大脑白质微观结构的发育

自婴儿期，儿童期，到青少年期，我们的大脑经历着巨大变化。大脑发育过程主要体现为，髓鞘形成及突触发生在生命早期（前2~3年）迅速推进，大脑结构的重组及微调在成年早期仍平稳且持续进行。对于大脑结构发育的探讨始终是学界关注的焦点课题，早期研究主要采用解剖学方法分析大脑结构，形态，组织等宏观特性。MRI成像技术能够有效探测大脑微观结构并对其特性进行量化描述，极大推动了神经发育学研究领域的革新。微结构成像技术利用磁场变化，弛豫时间，髓鞘内水分子运动等物理学化学手段，为洞悉细胞的生物学结构，皮层纤维结构，神经元密度以及白质连接提供了方法学支撑。

本文聚焦日前备受瞩目的影像学研究，以期更好地理解大脑发育过程中白质微观结构的发展变化。本文主要介绍了健康个体从出生到成年早期大脑的发育轨迹，着重关注采用最新微结构成像技术的实证研究及纵向研究。影像学研究结果一致表明，生命前3年是白质微结构发育的快速增长期，主要表现为髓鞘形成，轴突髓鞘化等神经发育活动。白质结构发育在儿童后期及青少年期仍持续进行，青少年期的神经发育活动主要表现为轴突髓鞘化，但该观点还有待进一步论证。此外，一系列最新研究还讨论了白质发育过程的性别差异，以及认知，行为，环境等因素对大脑发育的影响，但有关其具体机制仍不甚明朗。作者指出，未来研究需要灵活运用最新影像技术，致力于大规模纵向研究，为阐明白质微结构发育机制（尤其是儿童期大脑发育）提供更多详实可靠的信息。本文发表在Neuroimage杂志。

背景简介

大脑生长

健康大脑在我们学习，游戏和成长过程中如何变化？整个儿童期，人类大脑结构从宏观到微观经历了翻天覆地的变化，这些变化是建立长效认知成就，维持精神健康的基础。虽说幼年期是大脑发育的高峰期，但大脑结构会与基因，环境等因素相互作用，不断进行重组和微调。神经发育活动会贯穿整个儿童期，青少年期，一直持续到成年早期。

纤维投射及纤维交叉等主要白质纤维束在第13~18孕周的胎儿期就已经显现。丘脑-皮层投射形成于其后的第24~32孕周。有纤维追踪研究结果表明，所有主要白质纤维束在胎儿期（第37~42孕周）已经基本建立。但胎儿期的白质纤维仍缺少髓鞘组织包裹，因此胎儿期白质发育被称为前髓鞘发育阶段，主要表现为少突胶质祖细胞的增殖。少突胶质细胞发育成熟后，最终形成包裹轴突的髓鞘组织。

轴突髓鞘化发育开始于妊娠中晚期（约20孕周左右），该髓鞘形成过程在大脑信息传递中扮演日益重要的角色。轴突的髓鞘化，能够大幅提高神经电脉冲的传导速度，加强脑区功能连接。髓鞘形成在生命的前5年迅速推进，并谨慎遵循由尾部到喙部，自后部向前部的发育蓝图。个体发育受神经活动的严格调控，与各认知技能的发展变化协同一致。绝大多数髓鞘形成发生于生命的前2年，但这一关键过程会持续到青少年期及成年期，并在生命的第2或第3个十年间达到顶峰，而神经回路系统的微调将贯穿生命始终。

白质微结构发育对环境因素具有高度敏感性，受后天学习活动的影响和调节。这种高度环境依存性的髓鞘形成，可能依赖对未髓鞘化皮质形成髓鞘包裹，或对已髓鞘化脑区进行髓鞘组织重构等神经发育机制展开。虽然其确切机制尚未明了，但人类研究和动物实验研究一致表明，白质结构的可塑性是大脑应对不断变化的环境刺激，进行发展学习的关键。

磁共振成像技术（MRI）

无创神经影像技术的快速发展，催生出一系列探索大脑发育模式的新型研究。MRI信号通过获取图像数据，指标参数等信息，进而分辨不同组织的微观结构特性。最原始方法主要测量纵向弛豫时间和横向弛豫时间（分别简称为T1和T2）。T1和T2会根据组织内水分子含量，脂质含量，分子成分，离子浓度，细胞结构，神经元密度等组织特性的不同而改变。另一种方法是利用T1像与T2像的比值，提高对髓鞘组织探测的敏感性。虽然T1和T2对探测组织微结构具有高度敏感性，但目前二者更常用于观测组织体积，皮层厚度，皮质区域等大脑宏观结构。

目前，探测组织微结构的影像学研究，一般倾向于采用反应白质中水分子扩散属性的DTI指标，包括：分数各向异性（FA），平均扩散率（MD），径向扩散率（RD），轴向扩散率（AD）等。这类DTI指标，对探测纤维密度，纤维连贯性，纤维走向，髓鞘化程度，白质完整性等组织微结构特征具有高度敏感性。此外，还可采用纤维束追踪的方法，基于DTI数据对大脑白质纤维束进行3D结构重建。已有动物模型证实，DTI指标在描述结构简单连贯性较强的纤维组织（如，皮质脊椎束，胼胝体）方面具有高度敏感性。DTI具有扫描时间短，图像采集方便，及大量可免费使用且界面友好的分析软件等优点，使其成为组织微结构研究领域应用最为广泛的技术手段。

但DTI也有其局限性，其扩散张量模型无法有效测量纤维交叉区域的白质特性，而实际上大多数脑区均含有复杂的交叉纤维结构。为解决该问题，目前学界已提出一系列改进的图像采集策略以及更高阶模型，但这些最新手段方法在神经发育学研究领域仍未得到广泛应用。HARDI，DSI等新型技术，采用更高b值和更多的梯度方向进行图像采集。基于这些采集策略获得的数据，能够拟合更为复杂的计算模型，推测同一体素上的多条纤维走向，更精准地描述组织内部的微观结构。此外，计算模型的不断改进，提供了更具特异性的指标参数，用以对白质微结构进行更为细致的描述。如CHARMED，NODDI等高阶模型采用轴突密度（NDI），走向分布指数（ODI）等参数，提供了更为丰富的白质结构信息。

弥散峰度成像（DKI）则采用自由模型拟合方法，测量由水分子扩散受限所引起的高斯信号离差。DKI指标与DTI指标类似，包括平均峰度（MK），径向峰度（AK）以及轴向峰度（RK）。白质纤维束完整性（WMTI）作为DKI指标的延伸，可用于估测轴突内各向同性分数以及纤维分布。Fixel-based分析（FBA）作为新型手段能够测量体素内包含的纤维总量，弥补了DTI指标的诸多不足。以上更为高阶的图像采集策略及计算模型，通常需要更长的扫描时间（传统DTI的两到三倍。这意味着大多数儿童参与者无法忍受长时间扫描提供高质量数据。此外，这些最新方法仍缺少像DTI那样用户友好操作便利的数据分析工具。以上客观因素均限制了这些最新图像采集技术和计算模型在神经发育学领域（尤其是婴幼儿神经发育研究）的应用。

磁化转移成像（MT）技术通过撤离-施加脉冲，使大分子质子饱和改变自由水分子状态，再将两种信号相减进行成像。磁化转移率（MTR）即为，通过撤离-施加脉冲所获得参考信号的比率，对探测大分子含量（如，髓磷脂）具有高度敏感性。与MTR相比，定量磁化转移（qMT）技术需要更长的扫描时间，但能够更精确估测大分子携带的水分子含量，进而提供一系列髓鞘含量相关的间接信息。尸检研究表明，MTR和qMT指标均与髓鞘含量紧密相关。非均匀磁化转移(ihMT)是MT的延伸技术，其利用正负偏移信号间的差异性提高对脂质分子（如髓磷脂）的检测敏感性。ihMT可基于髓鞘脂质细胞膜的双极耦合形成大脑白质的对比度图像。

多分量弛豫测量技术对于探测髓鞘和皮层纤维结构具有更高的敏感性。该测量方法假设MRI信号是来自于不同弛豫时间下的水分子状态，分别具有T1，T2属性。采用有效的测量手段以及合适的计算模型，能够将MRI信号分解为相互独立的成分（如T1，T2）。有研究表明，脊髓和大脑组织中至少存在两种性质各异的水分子，分别表现出更快或更慢的弛豫时间。神经病理学和组织学研究证实，髓鞘组织中，细胞膜内外水分子的弛豫时间属性存在显著差异。最新神经发育研究指出，髓鞘水分数指标（MWF）可用于分析神经系统疾病（如多发性硬化症）对髓鞘结构或髓鞘完整性的改变，具有较高的临床实用价值。

将以上MRI指标结合使用能够更全面了解白质微结构特性，提供更丰富的个体信息。例如，qMT或MWF指标可以与扩散成像研究中的轴突密度相关指标结合，用以描述髓鞘厚度或g比率（与轴突传导效率密切相关）。少量神经影像学研究指出，白质结构连接与大脑功能效率存在显著关联，但其相互作用机制尚未被阐明。

图1展示了1名11岁健康女性的不同模态的白质微结构成像数据，其中包括T1加权像，基于DTI扫描的FA图像，RD图像，基于NODDI模型的MWF图像，NDI图像，整合了MWF和DTI数据的g比率图像，以及qihMT像与qMT像。以上指标均能够为探测白质微结构提供可靠信息，但不同指标具有各自的效应敏感性及组织特异性，分别源于不同的图像采集策略和数据分析方法。在实际应用中，研究者需要根据特定研究问题选择合适的采集方法及指标参数，并充分考虑扫描时长，扫描设备，被试群体等客观因素。

图1. 针对1名11岁女性参与者的MTR扫描，其中包括T1加权像，各扩散指标图像（FA图像，RD图像，NDI图像），髓鞘水分数图像（MWF），髓鞘厚度图像（g-ratio）,定量非均匀磁化转移率图像（qihMT），同质磁场变化图像（qMT）；

另外，在婴幼儿大脑发育的影像学研究中，头动是不容忽视的影响因素。为控制婴幼儿在扫描程序中的肢体运动，提高采集图像质量，通常需要采用一些特殊处理手段。例如，加入肢体固定装置，睡眠期间扫描，虚拟扫描环境训练，观看视频等行为学处理方法。一般情况下，数据采集速度越快，获得婴幼儿图像数据质量越高。随着MRI扫描技术的日益发展，扫描时程较长的MRI也逐渐能够更轻松普遍地应用于儿童大脑发育研究当中。

目前，影像学研究倾向于关注儿童早期（0~4岁）或儿童后期到青少年期（4~25岁）的大脑发育，而涉及长年龄跨度的整体性研究则较为稀缺。与大龄儿童研究不同，婴幼儿研究通常需要一些特殊的实验装置（如，头部支架，真空袋）及扫描程序（如，安静快速，特殊的扫描参数）。这是导致儿童脑发育研究出现年龄分水岭的主要原因。该客观因素使我们难以将不同年龄阶段的数据进行整合比较。因此，描绘大脑发育的整体轨迹成为巨大难题。

本文中，系统回顾了从出生到成年早期（0~25岁）大脑白质结构发育的影像学研究。首先简要介绍了大脑宏观结构的发展过程，其后着重整理了白质微观结构发育的相关研究，重点关注一些基于多模态指标，新技术手段（非传统DTI成像技术）的前沿研究成果。此外，本文还简要讨论了性别，基因，环境等因素对白质微观结构发育的影响，最后指出了现有研究的不足，以及未来研究的努力方向。

健康大脑的发育过程

宏观结构发育

从宏观尺度上了解大脑结构的发育轨迹，能够为我们深入理解白质微观结构的发展变化提供必要的背景知识，因此，作者首先对大脑宏观结构发育的主要发现进行了简要概述。在生命的前几年，大脑在体积，形态等方面迅速发展，主要体现在全脑体积的大幅增长，其中包括白质与灰质的体积增加。到6岁时，全脑体积约达到成年人的90%，并在其后的儿童期和青少年期阶段仍保持稳步增长。最终，全脑体积将维持在一个相对稳定的水平，然而局部脑区体积会随着神经系统的可塑性及结构微调持续变化。白质体积从婴儿期，儿童期到青少年期一直持续增加，并在人生的第4个10年达到峰值。相比之下，灰质体积增加则主要集中于婴幼儿期，儿童期开始增长速率减缓，到青少年期皮层厚度则开始下降。图2的两组图像数据向我们展示了不同年龄阶段脑组织体积的发展轨迹。

图2. 儿童期，青少年期到成年初期的白质，灰质及全脑体积的发育轨迹；白质，灰质，全脑体积在儿童期（0~5岁）迅速增加（上排）；

成年初期（5~32岁）白质体积仍持续增加（下排），而灰质体积则呈现下降趋势，全脑体积维持稳定状态；

微观结构发育

为更深入地探索大脑宏观结构的发展变化，越来越多的研究开始关注大脑微观结构的发育过程。目前，大多数白质微结构研究主要采用DTI成像技术，对从出生到青年期的白质发育进行了讨论。也有少量研究采用MT，髓鞘水分子测量或高阶模型等前沿方法对白质微结构的发展变化进行了探讨。尽管许多DTI研究在儿童期白质发育方面已经获得许多重要发现，但整体来看，基于最新手段的非DTI研究仍然相对匮乏，且长时间跨度的纵向研究仍较为稀缺。此外，如后文所述，早期大脑发育研究已明确指出，儿童早期的白质发育主要表现为髓鞘形成，而儿童后期及青少年期白质发育的具体机制仍尚不清晰。因此，今后还需要更多结合最新微结构成像技术，大规模的纵向研究，对大脑微观结构发育过程进行更为深入的探索。

白质发育的时间进程

组织学研究指出髓鞘形成在生命第一年迅速进行，影像学研究结果也证实类似的神经发育模式。结合多模态指标的神经影像学研究一致表明，白质生长在婴幼儿期及儿童早期快速推进。基于DTI扫描的FA，MD指标，T2弛豫时间，MTR，DKI，g-ratio，WMTI，APT等不同模态的指标结果均为该发展模式提供了影像学数据支持。有研究结果显示，婴幼儿期，FA，MK以及MTR指标增长30~200%，T2，g-ratio，APT等指标下降20~100%。出生后1~2年间，是各微观结构指标变化最为快速的时期。

图3. 髓鞘水分数（MWF，上排），T1（中排），T2（下排）在儿童早期（3~60月龄）发生显著变化，髓鞘形成表现为中央区域早于外周脑区的发展趋势；

白质在生命初期发生如此巨大的量变，使整个神经系统在儿童早期发生翻天覆地的变化。此外，诸多MRI研究指出白质结构的微调在儿童后期直到青少年期仍在继续。大量DTI研究证实，FA增加与年龄呈正相关，MD，RD变化与年龄呈负相关，该相关性在整个青少年期均有所表现，在某些脑区可以持续至20岁左右。但也有研究表示，这种线性变化关系仅表现于十分有限的年龄阶段，而更长年龄跨度的白质发育呈非线性变化模式。已有纵向研究成功地构建出神经发育曲线，为我们清晰地描绘出了FA，MD等DTI指标参数的变化轨迹，FA及MD将在青少年后期或成年早期分别达到其最大峰值和最小峰值。如图5所示，皮质脊椎束，上/下纵束等纤维束在各年龄段持续发育成熟，在21~25岁左右达到峰值。FA在0~3岁增长约30~130%，5~25岁增长10%~25%，其增长速率逐渐下降转变为更缓慢持久的增长。

有DKI研究对儿童期到中年期白质发育过程的分析结果显示，MK在34~45岁期间达到顶峰，其峰值期略晚于FA。少量NODDI研究结果指出，青少年期的NDI指标变化与年龄呈显著相关，但并未发现ODI指标与年龄之间的相关性。还有研究结果指出，FA在20~30岁期间持续增长，到中年及成年后期逐渐下降，而NDI的增长则可持续至60岁左右，同时ODI从成年早期也开始增加。

图4. 数据分析来源于结合了多种白质微结构成像方法的影像学研究；

白质发育轨迹在幼儿期和儿童早期（生命的前2~3年）变化显著，在5岁左右进入平稳期；胼胝体压部比胼胝体膝部更早进入发育平稳期，证实了自后向前的白质发育模式；

图5. 3名健康被试不同时期的白质纤维束追踪结果：橙色代表上纵束（SLF），红色代表下纵束（ILF），绿色代表皮质脊椎束（CST）；

如右侧散点图所示，双侧皮质脊椎束的FA于21~23岁左右达到峰值，下纵束的FA于24岁左右进入峰值期，上纵束的FA在25岁左右达到峰值，上纵束的白质成熟晚于其他纤维束；

此外，T2弛豫时间在青少年期到成年早期持续下降，与婴幼儿期相比其下降速度逐渐趋于平缓。另外一项基于R1指标的毕生研究指出，R1的峰值年龄期与其他扩散指标类似。但需要注意的是，不同指标分别描述神经系统变化的不同侧面（即，神经发育和神经老化），因此各指标的变化轨迹存在显著差异。

最近一项针对92名参与者的g-ratio研究结果表明，从7到85岁， g-ratios在胼胝体区域的表现出极为稳定状态。然而，在运动功能相关的胼胝体区域，其g-ratio则随年龄增长而升高，在前额叶脑区的g-ratio则随年龄增长而下降。此外，结合婴幼儿群体的g-ratio研究结果，我们发现，g-ratio指标在白质发育早期变化迅速，在儿童后期趋于平稳，与髓鞘形成的发育轨迹一致。未来研究需着重关注儿童后期及青少年期g-ratio的具体变化过程，进一步阐释白质发育与年龄之间的相关性。

与以上指标相比，MT指标在青少年期并未表现出显著变化。一项以12~18岁青少年群体为对象的MT研究显示，在CST白质脑区，女性的MTR指标未表现出与年龄的相关性，而男性的MTR指标与年龄呈负相关。另一项结合MT和DTI的研究表明，7~14岁之间，DTI指标与年龄呈显著且普遍的相关性，而MTR指标则并未表现出与年龄的相关性。也有少数MT研究指出，很难精确判断MT指标何时达到稳态期。然而，随着青少年期白质发育速率减缓及MTR指标下降，可推测MTR指标可能于儿童期达到顶峰。以上各指标反应不同神经生物学过程，各指标间的结果差异可能揭示了具有不同发展速率不同变化轨迹的白质发育过程（如：髓鞘形成，轴突包裹），而并非只是自相矛盾的冗杂信息。针对这些结果差异，我们将会在后文中进行详细讨论。

白质发育的脑区差异

不同模态的影像学研究均表明，白质发育存在极大的脑区差异。早期尸检研究结果指出，白质的髓鞘化过程以自后向前，自下而上，由中央到外周的方式进行。近期的婴幼儿影像学研究结果也表现出相同发育模式。研究显示，中央部位脑区的髓鞘形成（如，CST）要早于大多数外周脑区。最新影像学研究直接验证了该梯度变化过程，指出健康儿童，青少年的FA指标遵循自后向前，自下而上的变化模式。有趣的是，有研究显示，白质脑区的扩散指标还呈现由右向左的发展轨迹。有证据表明，胼胝体的后部区域比其前部区域更早进入峰值期，间接支持了自后向前的髓鞘形成过程。DTI，NODDI，T2弛豫时间，g-ratio，MWF，DKI等其他模态的微观指标结果也表现出相同的发育模式。

有DTI及MWF研究针对白质发育的峰值期及平稳期进行了探讨，并指出感觉区，运动区的白质发育相对较早，而额叶颞叶脑区间白质连接则相对较晚。长时间跨度的纵向DTI研究结果一致表明，额-颞脑区白质连接直到20岁以后才会趋于成熟。针对多条白质纤维束发育过程的NODDI研究结果也指出同样的脑区差异，即额叶-颞叶脑区的白质发育较晚。另一项探测T1和T2指标的研究，将婴儿期内各白质纤维束的成熟水平进行直接比较后发现，出生后的前几个月，上纵束及弓状束的成熟度最低，而穹窿，视神经投射，脊髓-丘脑投射的成熟度最高。此外，同样的时间进程及发育模式在皮层厚度，脑组织体积等方面也有所体现。

另外值得注意的是，各指标参数的脑区差异在整个发育阶段均有所体现，且随发育速率的改变逐渐增大。即使大脑发育进入成熟期，各脑区之间的指标差异仍然存在。如图5所示，皮质脊椎束的FA值约为0.53~0.54，而下纵束及上纵束的FA值则分别为0.47和0.5。成年人的胼胝体和皮质脊椎束的FA，NDI，MK等指标值，显著高于其他白质脑区。此外，胼胝体内部的脑区之间也存在差异，其压部区域指标值高于膝部及体部区域。以上差异主要由脑区之间的轴突直径，轴突髓鞘化程度，髓鞘形成等组织特性的不同所造成。因此，在探讨白质发育的过程中，相对的比值变化要比绝对的数值差异更适合解释脑区间差异。作者推荐使用，包含相对比率和绝对数值的散点图，向读者提供更为全面的白质结构信息。

结果差异的来源

白质微结构发育包括髓鞘形成，轴突密度，轴突连通性的改变等多种神经生物学过程。而不同神经生物学过程会导致各影像学指标的改变。此外，纤维束体积，离子含量，水分子含量等因素也会引起各指标的变化。

组织学研究显示，髓鞘形成在婴幼儿期发展最为迅速，具有高度髓鞘探测敏感性的微结构指标证实了这一结论。FA在婴儿期迅速增加，而MWF，g-ratio，DKI，MTR，WMTI等指标，在出生后前3年并未表现出显著变化。该结果表明，轴突连通性在儿童时期始终处于稳定状态，并不是儿童期白质发育的主要内容。一项结合DTI及DKI的研究发现，在出生后前5年中MK的增长速度高于FA，这可能反映了白质微结构中各向同性的改变，主要与细胞外基质环境改变或髓磷脂重组密切相关。此外，婴幼儿期扩散系数的迅速下降可能与水分子含量降低有关。

相对而言，儿童后期及青少年期的白质微结构变化仍不甚清晰，目前仍缺少用于探究儿童后期，青少年期的白质发育过程的具有髓鞘特异性的技术手段。与FA和MD相比，AD和RD在描述轴突完整性，髓鞘和纤维密度方面具有更高敏感性。许多DTI研究指出，随着年龄增长，FA逐渐升高，MD逐渐下降，同时还伴有RD的下降。该结果表明，髓鞘形成能够提高纤维密度和轴突连通性。多数DTI研究结果显示，白质发育过程中，AD的变化很小甚至没有变化。仅少数研究称，AD随年龄增长而升高，并指出其主要与轴突曲率下降有关。此外，3项NODDI研究结果发现，在儿童期及青少年期，NDI与年龄增长密切相关，但并未发现ODI与年龄的相关性。综合以上研究结果可推断，轴突连通性并非是青少年期白质发育的主导因素。

白质体积的增加可能是导致以上指标变化的另一要素，尤其是位于纤维束边界区域的白质体积。白质体积在儿童期及青少年期快速增长，其发展轨迹区别于微结构指标变化，因此有研究认为微结构指标的变化不受白质体积的约束。

具有高度髓鞘探测敏感性的MTR研究表明，虽然FA在儿童后期和青少年期仍持续增长，但MTR指标未表现出显著增加。有研究显示，男性青少年群体的MTR指标甚至呈现轻微下降趋势。基于以上研究结果可推断，髓鞘形成并非青少年期白质发育的主要过程。然而，组织学研究结果则表示，髓鞘形成会一直持续至成年期，并不断地进行微调和重组。该课题仍有待大样本，长时程的纵向研究去进一步证实。

总而言之，髓鞘形成是早期大脑发育的重要内容，同时伴随着轴突髓鞘化及水分子含量下降等过程。当前研究已证实，轴突连通性在白质发育过程中始终处于稳定状态，不会对任何微结构指标的改变产生影响。儿童后期及青少年期的白质发育则由轴突密度的改变所主导，主要包括轴突髓鞘化等过程。组织学研究认为，髓鞘形成在白质发育后期仍承担重要角色，该观点仍缺乏影像学数据结果的支持。未来仍需要更多采用最新微结构成像技术，高阶分析模型的影像学研究，进一步揭示儿童后期及青少年期的白质发育机制。

指标参数的敏感性

目前，婴幼儿期白质发育研究均采用高度髓鞘敏感性的测量手段，并已得出结果较为一致的重要结论。然而，儿童后期，青少年期白质发育的相关研究，则大多采用关注不同神经生物学过程的测量技术。例如，DTI指标在描述轴突髓鞘化及轴突连通性方面较为敏感，而MTR则在探测其他大分子结构方面具有独特的敏感性。

少数多模态研究，直接比较了白质微结构发育过程中各指标参数的敏感性。某项研究结合DTI及MTR技术，对儿童后期及青少年期各指标变化进行评估发现，在探测白质微结构变化方面，FA最具敏感性（大多数脑区的FA均与年龄显著相关），MD，RD紧随其后。仅少数区域表现出AD与年龄的相关性，而未发现任何脑区的MTR指标与年龄增长显著相关。最近两项研究表明，基于NODDI的NDI指标在探测儿童后期，青少年期白质微结构发育方面，具有比FA更高的敏感性。另一项研究指出，MK对于观测儿童早期的白质微结构变化更为敏感。最后，与MWF，qihMT等指标相比，RD在儿童后期表现出更高水平的年龄相关性，表明其对于探测儿童后期的白质发育方面更具敏感性。

综上所述，扩散指标参数在描述白质成熟度方面更具敏感性，而NDI，MK等高阶指标参数则更适用于观测白质结构的重组及微调等特性。此外，DTI并非探测白质微结构的独特技术，MWF，g-ratio，ODI等测量方法在推断白质结构发育特性的某些方面具有更强的针对性，因此某些特定研究问题采用此类最新技术手段似乎更为合理。今后的研究中，结合更有针对性的成像技术及更高阶的分析模型，将成为深入理解白质发育具体过程的关键。

大脑白质发育的个体差异

性别差异

目前，关于大脑发育是否存在性别差异仍存在较大争议。有些研究报告称有显著性别差异，而有些研究则并未发现。另外有研究指出，根据样本量及脑区不同，FA，MD及NDI等指标表现出不尽一致的性别差异。更为有趣的是，许多关于大脑发育过程中性别差异的研究，并未明确说明其测量方法。一些DTI研究结果显示，女孩大脑中微观结构指标的变化要早于男孩，表明女性的白质发育更早。进入青少年期，男性大脑中各项微观指标仍持续变化，而女性大脑中各指标变化则相对较小。一项针对婴幼儿及学龄前儿童的MWF研究结果也表明，女孩的白质发育要早于男孩。此外，男孩的MTR指标在整个青少年期持续下降，而女孩的MTR则无显著变化。还有研究显示，在白质体积发育方面，男孩也表现出更长期的发展过程。而有些DTI研究则报告称，儿童期及青少年期的白质发育并不存在显著的男女差异。综合来看，白质发育确实存在细微的性别差异，主要表现为女性的白质发育更早，而男性的发育时程更长。

此外，还有少数研究指出，青春期可能会影响大脑发育。两项DTI研究结果表明，青春期对白质发育的影响并非仅限于年龄因素，也有MT研究显示，睾固酮对青少年期MTR指标的改变影响巨大。另一项DTI研究指出，在考虑年龄，性别等因素后发现，仅右侧脑岛会受到青春期效应的影响。一项fixel-based扩散研究将青春前期和青春期儿童的白质微结构进行比较发现，两组被试胼胝体压部的纤维密度存在显著差异，该结果表明，青春期可能与轴突直径的增加有关。此外，还有研究结果显示，仅男性青少年（12~18岁）的CST的MTR指标呈现显著变化，该现象可能受到睾酮素水平与青春期状态的影响。男性的全脑MTR指标变化与雄性激素受体基因型密切相关。

有关青春期，性别等因素对白质发育的潜在影响还未存在较大争议，今后还需要更多大样本，长时程的纵向研究进行更为深入的探索。

基因影响

基因对大脑发育的影响一直是神经发育学领域的重要课题。目前，已有一些跨学科的纵向研究，从宏观角度探讨了基因对全脑，白质，灰质体积发育的影响机制。针对白质微结构特性的研究结果表明，遗传基因多态性会导致儿童后期白质结构，白质完整性的改变，并大大增加青春后期精神分裂症的发病风险。

基因强烈影响婴幼儿期，儿童后期，青少年期，成年早期的白质发育过程。一项针对双胞胎的纵向研究显示，儿童期白质微结构的发育速率并未受到基因的影响，表明基因对白质发育的调节作用相对稳定。还有研究报告称，与成年期相比，婴幼儿期和儿童期的白质发育受基因影响更大，表明基因对白质发育的调节作用随年龄的增长而减弱。一些遗传影像学研究表明，特定基因标记物对神经系统发育的调节作用仅限于特定的年龄窗口期。如，DM20主要介导前髓鞘阶段的神经系统发育，PLP1基因与出生后髓鞘形成密切相关。被称为阿尔茨海默症主要风险基因的ApoE4等位基因，与早期大脑发育的髓鞘化过程密切相关。

环境影响

随着大脑的不断成熟，基因介导作用逐渐减弱，环境对白质发育的影响则不断增强并将贯穿生命始终。怀孕期母体酒精暴露，会加速儿童期及青少年期MD指标的下降。母体的孕期焦虑与婴儿期右侧前额叶的FA指标下降紧密相关，产前抑郁与右侧前额叶脑区FA指标增加相关，以上环境因素均会影响儿童早期的白质发育轨迹。出生后，母乳喂养与婴儿期MWF指标的快速增长密切相关，此外，早产儿补充DHA可以加强FA的增长。此外，遭遇童年困境儿童的白质结构发育，表现出更低水平的FA及更高水平的MD，该结果表明白质发育轨迹受到成长环境的影响。青少年期的学业成就与白质微观结构的发育成熟度（FA增加）显著相关。总体来看，积极的环境因素如母乳喂养，营养补充会促进白质结构的发育，而消极的环境因素如孕期焦虑，童年困境会阻碍白质结构发育。然而，有关环境对白质发育的影响机制仍存在很多未解之谜，有待未来研究进一步探索。

与认知及行为的作用关系

大量研究表明儿童期大脑结构及形态的发展与认知功能，行为表现存在显著且普遍的关联。更好的白质完整性（即，更高的FA，MWF，MT或更低的MD）通常与更高水平的认知能力，更少的行为问题紧密相关。一些纵向研究指出，实际上白质发育与认知，行为之间的相互作用机制十分复杂。例如，有研究显示，阅读能力较高的儿童，其白质脑区的FA持续增加，而阅读能力较差儿童的FA则持续下降，因此，高阅读能力儿童在其童年后期的FA相对较低，而青少年早期的FA则显著升高。另一项研究显示，胎儿期酒精暴露儿童（FASD）的语言技能习得与MD下降幅度显著相关，习得效果越好MD下降幅度越大。针对多动症患者（ADHD）白质发育的研究结果显示，与ADHD成人相比，ADHD儿童和正常控制组之间的白质微结构差异更小，这说明ADHD患者的白质发育更缓慢。MWF与婴幼儿及学龄前儿童的运动，视觉，语言等认知能力密切相关，且髓鞘形成与此后所有认知成就紧密相连。

近年来，越来越多的研究开始关注白质发育与认知功能，行为，基因，环境之间的相互作用关系，但目前仍存在很多尚未解决的问题。今后，需要综合多个年龄阶段的纵向研究，对大脑发育的整体过程进行更为系统地描述。此外，为数不多的非DTI研究表明，白质结构发育在不同时期可能由不同神经生物学机制所主导，表现为特异性的发展过程。最后，白质发育受到认知功能，行为，基因，环境等多种因素的共同影响，由于存在巨大的个体差异，很难控制所有潜在复杂因素。

总结

当前研究已经清晰表明，婴幼儿期和儿童早期是白质发育的高速增长期，主要表现为髓鞘形成的迅速增加。儿童晚期开始，白质结构的发育速度逐渐下降，并以缓慢的发展速率持续至成年期。目前，有关儿童后期及青少年期白质发育的具体机制仍尚未明了，有研究推测儿童期之后的白质发育主要表现为轴突髓鞘化程度的提高。白质发育具有显著的脑区差异，主要表现为中央区域早于外周区域，胼胝体后部区域早于其前部区域。此外，感觉区和运动区的白质成熟更早，负责情绪认知功能的额叶颞叶脑区的发育时程更长，直到成年早期仍在继续。

DTI是目前大脑微结构发育研究中应用最为广泛，功能极为强大的技术手段，但也存在一定的局限性。DKI，MWF，WMTI，g-ratio等最新技术在揭示婴幼儿大脑发育方面具有更好的解释效力，但这些最新技术手段在儿童后期，青少年期的研究中仍未得到广泛应用。这些更先进的图像采集技术采用更高阶的指标参数（如MK，qMT，qihMT，MWF），能够为探索白质微结构发育提高更为丰富且细致的信息。

目前，尽管已出现少量探讨白质微结构发育的纵向研究，但其中采用最新微结构成像技术的影像学研究寥寥无几。近年来，ABCD（Adolescent Brain Cognitive Development），ECHO（Environmental influences on Child Health Outcomes）等大型研究项目，针对儿童群体进行了大规模长时程的大样本数据采集，并建立结合神经影像，认知行为，遗传基因，环境等要素的多模态化数据库，以上工作或许能够弥补该领域的空白。基于最新技术手段对同质性群体进行小样本影像学研究，仍是我们理解大脑微观结构发育机制的主流，而大数据研究作为辅助可用于回答更具体问题。

今后10年中，我们对基因，认知，环境等因素如何影响白质发育等问题的理解将会更趋深刻。深入了解大脑微观结构的发育过程能够让我们更好地认识神经发育障碍，从而采取更为高效的干预策略。

如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持，感谢！

大脑白质微观结构的发育相关推荐

Science: 四万张大脑图像首次揭示人脑白质的基因基础
来源:青牛帮脑白质,是大脑内部神经纤维聚集的地方,由于其区域比细胞体聚集的大脑表层颜色浅,故名脑白质.人到了大约二十岁时,白质才会在不同脑区逐渐发育完全,而其生长的时机与成熟程度,会影响到学习,智力 ...
不仅仅是更小的成人大脑——通过新生儿大脑成像了解后期的神经发育情况
最近,神经影像学研究的一个重点在于研究产前.新生儿和儿童早期的大脑发育.发育早期脑损伤和早产情况与儿童神经发育障碍的风险增加有关,这表明早期发育对后期发展有重要作用.虽然使用的方法和样本不同,但大部分 ...
科学研究：青少年熬夜更易产生反社会行为，还会延缓大脑发育
羿阁发自凹非寺量子位 | 公众号 QbitAI 青少年熬夜的危害到底有多大? 这回不是危言耸听!科学家对200多名青少年进行了持续7年的追踪,最终得出结论: 青春期早期经常熬夜的孩子,几年后更有 ...
妊娠对静息状态大脑活动、白质微结构、神经代谢物浓度和灰质结构的影响
虽然动物研究已经证明了一种独特的与生殖相关的神经可塑性,但人们对怀孕对人类大脑的影响知之甚少.本文通过一项全面的孕前队列研究来调查怀孕是否与静息状态下的大脑活动.白质微结构.神经代谢物浓度和灰质结构的 ...
杭州市城市大脑发育年龄已达15.9岁
来源:城市大脑研究院导语该论文由科学院研究团队刘颖.刘锋于2022年7月发表在<科技导报>第14期,是对城市大脑发展成熟度的探索研究,为构建城市大脑发展成熟度评估规范提供参考.根据城市 ...
抓紧这3个时机,孕育聪明宝宝,胎儿大脑发育的高峰期是啥时候？
人们总是贪婪的,即使怀孕也不例外,一开始只是想,只要婴儿健康,慢慢地希望婴儿最好大眼睛,小嘴,高鼻梁,外表水平更携带,最后希望婴儿出生后聪明. 当然,如果有选择,我相信没有孕妇能拒绝,毕竟,谁不希望他 ...
自闭症的白质微观结构研究
目前,神经影像学研究已表明ASD的大脑结构及功能方面存在诸多异常,近而衍生出一系列ASD皮质脑区连接异常的理论.这些理论共同认为,脑区连接异常是导致ASD的社会认知障碍等核心特征的神经基础.该观点将A ...
复杂大脑网络的结构和功能
越来越多的理论和实证研究从网络角度探讨了人脑的功能.通过开发新的成像采集方法,开发图论和动力系统的新工具,使大脑网络的分析变得可行.本文调查了其中一些方法学进展,并总结了最近关于结构和功能脑网络的发现 ...
基于深度学习的大脑性别差异分析
点击上方蓝字关注我们基于深度学习的大脑性别差异分析温景熙, 于胡飞, 辛江, 唐艳中南大学计算机学院,湖南长沙 410083 摘要:深度学习被广泛应用于大脑的相关研究中.通过构建深度学习模型对 ...

大脑白质微观结构的发育

大脑白质微观结构的发育相关推荐

最新文章

热门文章