本章综述了应用于研究多发性硬化症(MS)的功能磁共振成像(fMRI)的基本原理、主要采集和后处理技术。

首先，我们描述了血氧水平依赖性(BOLD)效应和用于处理fMRI数据的主要分析技术，包括在执行任务期间获得的数据和在静息状态下获得的数据。

随后，我们总结了不同的fMRI技术如何有助于研究MS（多发性硬化）病理生理学，通过证明功能重组是由于MS患者的结构损伤累积而发生的，并且至少在疾病的早期阶段限制了广泛结构异常的临床后果。我们还讨论了中枢神经系统自适应特性的失败或耗尽如何成为导致不可逆临床残疾和认知障碍累积的因素之一。

识别MS相关的适应性和适应不良重组是了解药物和康复治疗作用机制以及开发能够促进个体适应能力的新型治疗策略的一个有吸引力的目标。本文发表在Translational Methods for Multiple Sclerosis Research。

关键词：多发性硬化；功能MRI、任务态、静息状态、脑网络

1、简介

在过去的几十年里，磁共振成像(MRI)已被广泛应用于提高对多发性硬化症(MS)病理生理学的理解、监测疾病演变以及评估药物和康复治疗的效果[1-4]。结构MRI技术提供了MS患者发生的中枢神经系统(CNS)宏观和微观脑组织异常的准确映射，从而提高了我们对导致不可逆残疾和认知障碍累积的机制的认识[5–7]。尽管如此，结构MRI测量与临床发现之间的相关性程度仍然不理想[8,9]。这至少可以部分地解释为存在功能性大脑可塑性以及结构组织损伤逐渐累积后修复和恢复机制的可能的有效性改变。

大脑可塑性是人脑的一个显著特征，它可能具有不同的机理（包括增加钠通道的轴突表达、突触变化、增加现有通路或“潜在”连接，以及远距离位点的重组）[10]。

皮质重组被认为是在存在不可逆的白质(WM)和灰质(GM)损伤的情况下恢复或维持功能的潜在因素[11,12]。基于测量血氧水平依赖性(BOLD)信号变化的功能性MRI(fMRI)技术[13,14]能够提供神经元活动的间接测量，因此代表了测量大脑可塑性的强大工具。

在本章中，我们回顾了fMRI技术的基本原理及其在MS中的应用。首先，我们描述了BOLD效应并介绍了用于处理fMRI数据的主要分析技术，包括在执行任务期间获取的数据和在静息状态(RS)获取的数据。然后，我们总结了应用fMRI技术研究MS患者大脑可塑性和功能重组的观察和治疗研究的主要结果。

2、功能MRI技术的基本原理

fMRI是一种非侵入性技术，可以研究CNS功能并定义由损伤或疾病引起的激活模式和/或功能连接(FC)的改变。这可行的原因是神经元的活动需要能量，而能量是通过涉及葡萄糖和氧气消耗的化学反应产生的。神经元活动的局部增加导致脑血流量(CBF)和脑血容(CBV)增加。

然而，血流量的增加量大于耗氧量，因此确定了氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白之间的比率增加，从而增强了MRI信号[14]。这种现象被称为BOLD效应，是fMRI实验发现的基本原理之一。

为T2*衰减加权的采集序列对BOLD效应特别敏感[13]。显然，fMRI实验的采集必须快速，以考虑生理变化与刺激的时间相关性。因此，T2*加权回波平面成像(EPI)序列是获取fMRI数据最常用的方法，由于其对整个k空间的快速读出，它可以在几秒钟内实现完整的大脑覆盖。最近引入的同步具有多波段激发的多切片成像技术[15]允许进一步提升数据采集速度。

由于BOLD效应反映在神经元激活位点的MRI扫描信号增加中，fMRI数据的后处理应依赖于两组图像之间信号强度的比较，一组在静息态中获取，另一组在给定任务期间获取。然而，这种信号强度变化相对较小（约占总信号的2-3%）[16]。因此，fMRI实验需要恰当的设计、恰当的刺激和静息条件交替以及适当的重复次数，以获得足够的统计能力。

3、研究MS任务相关功能活动方法

3.1 任务fMRI的分析

3.1.1 一般线性模型

可以应用多种技术来分析在执行活动任务期间获取的fMRI数据集。其中，最流行和最稳健的方法是一般线性模型（GLM）[17]（图1a）。这是基于模型驱动的分析，该分析取决于关于预期在数据中发生的随时间的强度变化的先验假设。GLM是一种单变量方法，也就是说，它通过执行体素统计分析来分别表征每个体素中的活动。为了测量BOLD信号的强度，每个体素的fMRI数据被建模为解释变量和残差项的线性组合。解释变量可能与特定任务引起的信号有关，也可能是由噪声引起的，例如源自生理效应或扫描仪相关因素的噪声。然后，为每个解释变量创建统计参数图(SPM)[18]，反映该变量在数据中的重要性。SPM图被解释为根据高斯场[19]理论表现出的空间扩展统计过程。这使得能够使用适当的统计检验（例如，F检验或T检验）对区域特定响应进行统计表征。一些多重比较校正方法（例如，family-wise error [20]或false discovery rate [21]）通常应用于SPM图，以最大限度地降低获得假阳性fMRI激活的风险。

图 1 用于分析基于任务和静息状态功能MRI (fMRI)数据的主要后处理技术的示意图。

第一行：在一般线性模型（a）中，每个体素的fMRI 时间序列被建模为解释变量和残差项的线性组合。创建统计参数图，反映数据中每个解释变量的重要性。有效连接（b）研究了一个大脑区域中检测到的活动与模型中包含的其他大脑区域中检测到的活动之间的因果关系。还可以研究由外部因素（即调节连接）引起的内在连接的变化。

第二行：使用最广泛的分析静息态功能连接的方法是基于种子的相关性分析（c）和独立成分分析（d），它们能够检测大脑的主要大规模功能网络。图论分析（e）将大脑描述为节点（大脑区域）和边缘（功能连接）的集合。图论分析量化了局部和全局连接属性，例如程度、路径长度和模块化。还可以识别枢纽（即确保不同功能系统之间有效通信的高度连接区域）。

3.1.2 功能连接和有效连接

虽然GLM是一种后处理技术，旨在评估功能分离（即哪些专门的大脑区域对任务有反应），但fMRI实验也可用于研究功能整合，定义为特定大脑区域之间的相互作用。通过功能和有效连接分析研究功能集成。功能连接(FC)被定义为空间远程神经生理事件之间的时间相关性[22]。因此，FC是一种评估观察到的时间序列之间关联有多强的方法，但不研究它们之间的因果关系。有效连接（图1b）被定义为一个神经系统对另一个神经系统施加的影响[23、24]。已经提出了几种技术来进行有效连接分析。心理生理相互作用(PPI)探索一个区域与大脑其余部分之间的连接如何根据实验或心理背景发生变化[25]。其他方法，例如：动态因果模型(DCM)[26]、结构方程模型(SEM)[27]或贝叶斯网络分析[28]，研究一个大脑区域检测到的活动与模型中其他大脑区域检测到的活动之间的因果关系，并分析内部连接如何通过外部操作发生变化。

4、静息态功能磁共振成像

4.1 基本原则

在过去的二十年中，不仅在受试者执行特定任务时的fMRI扫描中，而且在静息状态下，即受试者仅躺在扫描仪中采集的 fMRI 数据中，都已经确定了BOLD效应引起的信号波动的存在。使RS-fMRI特别有吸引力的一个特点是它是一种无任务的方法，因此为可能难以执行任务指令和执行的患者提供了进行fMRI研究的机会。

在静息态时，这些信号波动似乎以低频率(<0.1Hz)[29]为主，并且它们已被证明在空间不同但功能相关的大脑区域中是同步的[30]。几项研究发现，在类似于特定神经解剖系统的多个大脑区域中，静止时存在高度时间相关性，例如运动、视觉、听觉、语言回路以及背侧和腹侧注意系统[30-32]。有人提出，这些RS网络(RSN)可能反映了大脑组织的内在属性，该属性有助于稳定大脑功能。特别值得关注的是默认模式网络(DMN)[33]的内在FC。DMN是一个涉及顶叶和额叶多个区域（内侧前额叶皮层、延髓前扣带回皮层、后扣带回皮层、楔前叶和外侧顶叶）。已发现DMN在静息态时活跃，并在受试者执行需要注意力、目标导向的任务时被抑制[33、34]。DMN的FC已被证明易受衰老和各种神经和精神疾病的影响[35,36]。

4.2 研究MS中RS FC的方法

有多种方法可以分析RS-fMRI数据，每种方法在可以从数据中提取的信息类型方面都有不同的含义[37]。与主动fMRI的情况一样，RS-fMRI分析方法可以大致分为两类：功能分离技术，它依赖于RS-fMRI的分析，侧重于特定大脑区域的局部功能，以及功能集成技术，它依赖于将大脑视为一个集成网络的FC分析[38]。需要注意的是，与BOLD相关的RS-fMRI波动发生在被多种噪声源污染的频率范围(<0.1Hz)中，包括微小的头运动、心脏和呼吸周期以及与扫描仪相关的漂移[39]。因此，在进行任何分析之前，重要的是通过执行运动参数回归[40]和/或体积清除[41]，WM和脑脊液信号回归，从心脏/呼吸痕迹[42]或基于独立成分分析(ICA)的去噪[43、44]，以及去趋势和带通滤波。

4.2.1 局部方法

功能分离分析常用的方法包括低频波动幅度(ALFF)[45]、分数ALFF和区域同质性(ReHo)[46]。这些方法反映了区域神经活动的不同方面。ALFF是通过从每个体素中提取RS-fMRI时间序列并使用快速傅立叶变换将其转换为频域来测量的。已知发生RS波动的范围内的频谱的平均平方根被视为RS区域活动幅度的度量[45]。ReHo假设给定体素的时间进程在时间上与其相邻体素的时间进程相似[46]。Kendall的一致性系数(KCC)用于以体素方式衡量时间序列与其最近体素之间的时间相似性，并将KCC的空间图作为区域RS活动的度量。

4.2.2 功能整合方法

由于大脑更适合作为一个集成网络而不是孤立的集群进行研究，因此对独立功能分离方法的使用逐渐减少，取而代之的是功能集成方法，该方法测量空间不同的大脑之间BOLD RS-fMRI时间序列的同步程度。为了评估功能集成特征，常用的计算方法包括FC密度分析、基于种子的FC分析、ICA和图论分析。

FC密度分析试图识别高度连接的功能中心，但它并不表明哪些区域是连接的[47]。基于种子的FC，也称为基于感兴趣区域(ROI)的FC[48]（图1c），从感兴趣区域提取平均RS-fMRI时间序列，并将其与任何其他体素的信号时间进程相关联大脑。这允许获得互相关图，显示种子区域与大脑其余部分之间的连接有多强。结果取决于种子的先验选择，这通常基于假设或先前的结果。

另一种流行的方法是ICA（图1d），其中观察到的fMRI时间序列被认为是未知的、空间独立的信号源的线性混合。每个来源都对具有未知时间分布的数据做出贡献[49]。ICA使用数学算法将来自整个大脑的RS-fMRI数据分解为空间和时间独立的组分[50,51]。通过研究多个同时体素到体素的相互作用，它代表了一种强大的技术，可以对大规模RSN及其在不同条件下的变化进行组级分析。

在图论分析中（图1e），大脑被描述为一个图，它由节点（即大脑区域）和边（即结构和功能连接）的集合组成[52,53]。在计算每对大脑节点之间的双变量RS FC后，可以使用几个指标来量化局部和全局连接属性，例如程度、聚类、效率和模块化[52]。图分析揭示了大脑组织的重要特征，例如高效的“小世界”架构（将高度隔离与高度全局效率相结合）和分布式枢纽，即确保在不同的功能系统之间高度连接的网络区域的高效通信[52,53]。

4.2.3 动态RS FC

前面段落中描述的RS FC评估经典方法的主要假设之一是连接在整个检查中是静态的，也就是说，它可以通过计算全长RS-fMRI时间序列之间的平均相关性来评估[30]。然而，正如神经生理学技术所广泛证明的那样，大脑FC在非常快的时间尺度上是高度可变的。在任何清醒状态下，人类大脑的功能都会在认知、感觉、运动、注意力和情绪任务的不同组合之间反复变化[54]。RS-fMRI会话中发生的FC时间波动的研究被定义为动态FC(dFC)[55,56]。已经应用了几种分析策略来量化随时间变化的RS FC。一些方法旨在捕捉成对大脑区域之间区域间关联的变化[57、58]，而其他方法则试图在多变量水平上检测时间同步的变化模式[59]。最流行的dFC分析方法之一是基于所谓的滑动窗口[57、58]的使用，属于第一类，因为它依赖于一系列小的成对相关系数的计算fMRI时间序列的移动片段。尽管方法有很大的可变性，但dFC分析通常需要执行以下步骤：（1）在大脑中选择一组ROI；(2)评估所选ROI之间的时变相关性；(3)提取总结连接动态程度的特征，例如，滑动窗口相关时间序列的标准偏差（或方差）[58]，或循环FC状态中的持续时间/转换次数[57]。

5、了解MS病理生理学的功能MRI

5.1 任务fMRI

fMRI功能性大脑异常一直在使用不同范式的MS患者中得到证明。fMRI变化已在急性症状性病变形成后检测到（例如，沿着运动通路），但也独立于急性复发和临床稳定的患者。这种fMRI变化发生在病程的早期，已经出现在临床孤立综合征(CIS)提示MS的患者和儿童MS患者中，并且在病程中往往会发生变化。

通过评估因出现症状性病变而导致的急性复发后的功能性大脑重组，几项研究证明了运动系统募集的动态变化，具体取决于调查时间和临床恢复程度[60-62]。例如，通过评估由于沿运动通路形成假瘤病变而导致急性运动复发的MS患者，一项纵向研究表明，在复发开始时，位于对侧（健康)半脑存在于受损上肢的运动中[61]。1年后，临床恢复良好的患者的运动网络与先前受影响的半脑相关，而临床恢复较差的患者继续表现出对侧半脑运动区。对侧平行现有通路的增加可能是一种保护性现象，有助于在急性损伤后早期替换受影响半脑的功能活动，而随着时间的推移，受影响半脑运动区域功能的恢复可归类为一种适应性机制，促进临床恢复。相反，随着时间的推移，对侧激活的持续存在可能代表一种不良的适应机制，导致临床恢复不良。

关于具有主要疾病临床表型的MS患者的fMRI活动异常，评估主动运动任务的研究支持这种情况下大脑可塑性的“自然历史”的概念，功能重组随病程变化[63,64](图2a)。在CIS(临床孤立综合征)[65–67]和具有轻度临床残疾的患者[63]中，包括儿科[68]或良性MS[69]，临床功能的保留通常与“通常”专注的区域募集增加有关执行特定任务并保持与皮质激活模式相关的集中和严格侧向运动。初始残疾水平的积累随后与这些区域的双侧激活有关。

在进行性MS患者中，一些发现支持功能异常的适应不良作用[70-72]。适应性大脑特性的逐渐耗尽或效率低下决定了功能网络能力的降低，这可能是导致临床恶化的因素之一[63,64]。与此一致，在继发性进行性(SP)MS患者中，感觉运动网络“经典”区域的激活减少与通常在正常人中招募的其他区域的广泛增加相结合，以执行新的/复杂的任务以及许多区域的异常激活，位于额叶、顶叶和颞叶内[63,64]。

在异常激活的测量和疾病负担的定量MR指标之间发现的相关性表明，功能重组可能起到适应性作用，以限制与疾病相关的结构损伤的临床后果[71,73]；然而，在达到给定阈值后，功能修改无法进一步补偿结构损伤累积，从而支持了平台效应。

还评估了脑功能磁共振成像的改变，以解释认知障碍的存在和严重程度[27,74–89]。已经使用主动fMRI任务对MS患者的几个认知领域进行了研究，包括工作记忆、注意力、情景记忆、计划和情绪处理[6]。

图 2 多发性硬化症 (MS) 中基于任务和静息状态 (RS) 功能 MRI (fMRI) 结果示意图。

在疾病开始时，在患有临床孤立综合征 (CIS) 和早期复发缓解型 MS 的患者中，运动和认知功能的保留与 (a)涉及特定任务下特定区域的活动增加和（b）功能连接（FC）增加有关。在晚期 RRMS 和进行性MS（即原发性进行性 MS [PPMS] 和继发性进行性 MS [SPMS]）中，特征是严重结构损伤的累积，适应性大脑特性会逐渐耗尽或效率低下, (a) 减少通常涉及特定功能的区域的激活，结合更广泛地激活健康人通常在执行新颖/复杂任务时才会激活的其他区域，以及增加的不均一性和异常激活。此外，(b) 可以观察到与临床功能障碍（因此适应不良）相关的异常 FC

在CIS[76、77、90][74]、RRMS[81、84、91]和良性MS[88]患者中，与认知相关的大脑激活的典型特征是关键大脑区域的募集增加和在执行不同的认知任务时，特别是在复杂性增加的情况下，位于额颞顶叶和小脑双侧的几个区域。

两项研究解决了认知网络招募的纵向修改与认知表现的相关性。在第一项研究中，前额叶皮质在1年内较高的激活有助于早期RRMS中节奏听觉连续加法测试(PASAT)性能的稳定性[92]，而在另一项研究中，RRMS中认知性能的恶化与修正相关在go/no-go范式中募集顶叶区域[93]。这些发现，结合报告的异常fMRI激活与脑结构损伤测量之间的关联，表明此类功能机制可能有助于减轻MS相关组织损伤对认知的负面影响[6]。

然而，皮质的增加不能无限期地持续下去。在患有进行性疾病和认知障碍的患者中，在简单的认知任务中已经证明了额顶叶和扣带回皮质等几个关键大脑区域的激活减少。这种异常往往随着任务复杂性的增加而增加，这表明存在减少的功能储备以保持认知功能以及适应性机制的丧失或耗尽[6,80,86,91,94]。

5.2 静息态功能磁共振成像

5.2.1 静息态FC

RS FC异常已在具有主要临床表型的MS患者中得到一致证明，这些患者已经来自疾病发作。

CIS[95]、RRMS[96、97]和儿科MS患者[98]的特征是与健康对照(HC)相比，感觉运动网络中的RS FC更高（图2b）。相反，在患有进行性MS和更严重残疾的患者中，已显示感觉运动网络RS FC减少，这表明当功能重组达到稳定状态时，结构损伤的进一步累积会导致功能可塑性耗尽，从而导致残疾进展[96,99–102]。

对深层GMRS FC的分析表明，MS患者通常具有增加的深层GMRS FC[103–107]。最近的一项研究显示了这种RS FC异常的时间演变[104]：晚期RRMS和SPMS患者显示深层GM与其他深层GM结构和皮质的连接增加，而SPMS中皮质内连接减少。

深部GM和皮质RS FC异常与临床残疾和认知功能障碍相关，这表明深部GM RS FC和皮质网络损伤的增加可以解释进行性MS形式的严重和进行性临床恶化特征[104]。

值得注意的是，还描述了丘脑和几个大脑区域之间的RS FC减少[107、108]，这可能是由于主要丘脑子区域的结构连接模式不同，这可能导致相反的RS FC异常[109]。

对小脑网络的分析发现，较高的小脑RS FC与较短的疾病持续时间、较低的T2病变负荷和更好的运动表现相关，表明一种有助于保持临床功能的适应性机制，而减少的小脑RS FC与更长的时间相关病持续时间、更高的T2病变负荷和认知障碍，表明适应不良的机制[110、111]。

还证明了涉及特定认知过程的网络RS FC的修改，尤其是在DMN中。在CIS[95]和RRMS患者[112]中发现了DMN中增加的RS FC。相反，减少的DMN RS FC被发现在SPMS[113]中更严重，导致临床残疾和认知障碍，在RRMS[100,114]和进行性MS患者[115]中，并且与严重程度相关结构损坏[100,115]。虽然有认知障碍的成年患者在DMN的前节点（额叶区域）中RS FC减少，但有认知障碍的儿科MS患者损伤显示DMN后部区域的RS FC减少[98]，表明儿童期MS发作可能会损害网络成熟轨迹。

由于大脑功能需要功能相关网络之间的高度整合，因此还在MS患者中探索了主要RS网络之间的功能相互作用。已经在成人和儿童MS患者中证明了大规模神经网络内部和之间的RS FC异常。此类RS异常与WM病变的范围以及残疾和认知障碍的严重程度有关[98,100,116]。然而，与成人发病患者相比，儿科发病的MS患者在DMN和次级视觉网络之间的远程RS FC减少，结构损伤更严重，这表明童年时期发病的MS可能会损害网络成熟过程。[117]。

5.2.2图论分析

图论分析是一种很好的检测功能变化的方法，其特点是全局和局部网络测量变化。

只有少数研究应用图论分析来研究MS患者的RS网络功能改变[118–122]。迄今为止，评估MS早期阶段的研究提供了相互矛盾的结果[118、121、122]。CIS患者的全脑网络效率降低，但不如在RRMS患者中观察到的那样明显[121,122]。相反，在区域分析中，在CIS患者中检测到的节点效率和RS FC的变化与在MS患者中发现的相似，支持CIS中已经存在区域网络退化的假设[121,122]。

通过结合CIS和MS患者的结构和功能网络分析，另一项研究表明CIS患者只有结构网络异常，而在MS患者中结构和功能网络都发生了改变，表明结构网络损伤可能先于功能网络[118]。

一项包括大量复发性MS患者和HC的研究[120]发现，与HC相比，MS患者的全局网络特性异常，有助于区分认知受损的MS患者和HC，而他们不允许主要MS临床表型有待鉴别。大脑中枢（即在网络组织中处于中心位置的高度连接区域）的区域分析表明，与HC相比，MS患者在左半脑的额上回、楔前叶和前扣带中失去了中枢；基底节中枢的不同偏侧化（HC患者主要位于左半脑，MS患者主要位于右半脑）；以及在左颞极和HC中未见的枢纽的形成小脑小叶IV和V。这种区域网络特性的修改有助于解释认知障碍和MS表型变异性。网络功能异常对MS患者认知缺陷的作用已被其他研究证实[119,123,124]。在早期MS患者中，不同功能模块之间的功能整合减少有助于解释双重任务中表现较差的原因[123]。另一项研究表明，网络效率下降仅与男性MS患者的视觉空间记忆下降相关，这表明认知障碍的病理基础存在性别差异[119]。最近的一项研究表明，在有认知障碍的MS患者中，DMN的中心地位增加，假设这种向DMN转移的平衡可能代表认知障碍潜在的整体DMN功能障碍[124]。

5.2.3 动态FC

尽管已经应用了异质性dFC方法并且dFC结果的区域模式在不同研究中差异很大，但与HC相比，MS患者一直发现dFC异常[125-130]。

CIS患者在临床发作涉及的功能网络中表现出dFC减少，表明dFC功能障碍与疾病发作时的临床症状之间存在对应关系[130]。在疾病发作后的前2年内，CIS患者的dFC逐渐增加，并且与WM病变体积的较小改变有关[130]。

在RRMS中，已显示出dFC增加和减少的复杂模式[126、128、129]。在颞顶区域[126、128]、皮层下和视觉/认知网络[129]以及显着网络和上行伤害感受通路之间发现了更强的dFC[126]。还检测到广泛存在[125]或涉及特定区域（例如皮层下、感觉运动网络和杏仁核[128、129]）的dFC减少。另一项研究表明，与HC[127]相比，涉及运动、执行控制、空间协调和记忆系统的区域的连接性混乱有所增加。

在MS患者中，更高的残疾与双侧辅助运动区和右侧中央前盖[127]中更混乱的连接以及更僵硬（流动性更小）的整体连接[125]相关。dFC减少和整体活力降低也与更严重的组织损伤相关，包括WM损伤负荷[131]、微结构组织损伤[127]和脑萎缩[129]。

尽管旨在调查进行性MS表型中的dFC的研究仍然缺失，但所有这些结果表明，在疾病的最早阶段，dFC振荡逐渐增加的发生可能代表疾病相关损伤的代偿机制。后来，全球更加“静态”观察到FC配置，与大脑区域之间失去协调性和灵活性有关[125、127–129]，这可以通过特定区域之间局部增加的波动来补偿[125、132、133]。

当应用于研究认知时，较差的表现与皮质下和DMN区域之间的dFC减少以及全局活力降低有关[129]。通过评估特定的认知相关系统（即海马网络、DMN和注意力网络），dFC的变化有助于解释MS患者在视觉空间记忆[125,132,133]、信息处理速度[125,132、133]和注意任务[131]。特别是，更好的认知分数与更高的网络活力相关[125,132]，而较低的海马dFC有助于解释主要的记忆表现[133]。

6、监测药物和康复治疗的功能性MRI

6.1 药物治疗

目前，fMRI在研究不同药物治疗的影响方面的应用在MS中受到限制，主要集中在对症治疗而不是疾病改善药物上。

通过调查右手运动任务的执行，一项研究表明，作为感觉运动网络一部分的额丘脑区域的异常激活可能有助于解释RRMS患者因干扰素β1a给药引起的疲劳[134]。最近的一项研究表明，干扰素β1a促进的积极作用可能与视觉运动任务期间大脑活动的正常化有关，可能通过减少MS相关的炎症活动和创造更有利的环境[135]。

尽管大麻可能对痉挛产生积极影响，但它也会对认知功能产生不利影响。根据最近的研究，大麻的使用与RS FC或结构MRI改变无关，但它决定了在N-Back任务期间fMRI的更扩散激活并增加了错误数量[136-138]。

胆碱酯酶抑制剂已被提议用于限制MS患者的认知功能障碍。使用认知活动任务（即Stroop、N-back或节奏视觉序列添加测试的修改版本），几项研究表明卡巴拉汀可以调节参与认知功能的额顶叶区域的后期功能募集[79,139,140]，尽管没有检测到认知能力的伴随改善。

通过对右侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)应用高频(5Hz)刺激，另一项研究表明，重复经颅磁刺激(rTMS)可以促进与额叶激活正常化和右侧DLPFC与右侧尾状核和双侧扣带回之间的FC增加相关的工作记忆性能的改善[141]。

钾通道阻滞剂，如3,4-二氨基吡啶和4-氨基吡啶，已被建议用于改善MS患者的疲劳和运动功能。基于此，一项fMRI研究表明，在MS患者的简单运动任务中，3,4-二氨基吡啶通过增加外侧感觉运动皮层和辅助运动区的激活来调节感觉运动网络的增加[142]。

最近一项评估紧急情况下fMRI激活的研究表明，用于改善神经源性膀胱过度活动症的药物（OnabotulinumtoxinA）不仅可以通过对逼尿肌的直接作用，还可以通过调节大脑活动来促进有益效果涉及尿急感觉和过程的区域[143]。

6.2 康复疗程

运动康复一直被证明可以促进对MS患者健康的有益影响，这可能是通过能够恢复功能失调的大脑网络的功能和能力的神经可塑性机制[10,144]。

几项研究表明，尽管存在严重的结构性损伤，但功能性大脑可塑性仍然存在于MS患者中，并且可以通过任务依赖和目标选择的运动康复程序来增强。

通过在活动任务或静息态期间应用fMRI，在运动康复后一直发现招募、FC或dFC的修改[4、144、145]。这些功能变化主要表征涉及感觉运动功能的大脑区域和网络（即初级运动和体感皮层、辅助运动区、前运动皮层、丘脑和小脑）[4,144]。

通过对患有上肢运动障碍的MS患者应用动作观察疗法(AOT)，最近的研究表明，与传统的康复方法相比，AOT可以促进多种功能变化，这些变化与功能运动量表的临床改善相关[145,146]。AOT在右手的操作任务中诱导双侧额下回和左侧脑岛的更大激活，它促进左小脑和运动网络的右额下回中更高的RS FC，右小脑中更高的RS FC和镜像神经元系统的距状沟[146]以及感觉运动和认知网络中更大的dFC增加[145]。

最近的一项研究表明，跑步机步行锻炼促进了与信息处理速度提高相关的丘脑皮质RS FC的增加，从而证实了运动训练不仅可以改善MS患者的运动障碍，还可以改善认知功能障碍的假设[147]。

任务相关和RS-fMRI研究一致表明，认知康复会导致康复功能（即注意力、记忆和执行功能）的改善，并且这些改善在某种程度上是由大脑可塑性介导的，通过改变募集和/或FC出现在功能相关的大脑区域和网络中，例如前扣带皮层和后扣带皮层、楔前叶、DLPFC、丘脑和小脑。

两项调查注意力功能康复的研究表明，在PASAT fMRI任务期间，小脑和顶叶上小叶的激活增加[148,149]。

已证明MS患者的记忆康复在记忆和学习任务期间主要促进额叶和颞区的激活变化[150]，而且还会诱导海马记忆网络和DMN中的RS FC增加[151]。同样，工作记忆训练促进了儿科MS患者工作记忆和警觉性的提高，这与工作记忆网络激活的增加和网络间连接的增强有关[152]。

在注意力和执行功能的计算机辅助认知康复三个月后，使用任务相关和RS-fMRI研究功能性大脑变化，一项关键研究表明这些功能的显着改善与大脑网络募集的增强有关/涉及认知功能的区域（即双侧DLPFC、后扣带皮层和/或楔前叶）、DMN、突显网络和执行功能网络的增加或至少稳定的RS FC以及增加的前扣带皮层的FC与额顶叶区域[153,154]。有趣的是，认知康复对认知测试的积极影响在认知康复终止后6个月仍然存在[155]，并且在研究的康复阶段评估的RS-fMRI测量是6个月时这些积极影响的唯一预测因子，表明认知康复可能通过优化认知网络来发挥作用，从而导致普遍的功能改善[155]。

最近的一项研究表明，基于视频游戏的认知康复计划可能会促进具有认知相关脑区的丘脑RS FC发生变化，这可能代表认知改善的功能机理[156]。

7、结论

不同的fMRI技术在研究MS患者中的应用一直证明fMRI如何能够为MS患者皮质重组的病理生理机制提供重要的见解。因此，fMRI有望提高我们对急性复发和病变形成后发生的过程以及与不可逆残疾和认知障碍累积相关的机理的理解。fMRI研究表明，随着结构损伤的累积，神经可塑性可能发生在MS中。现有数据支持大脑适应性反应可能在补偿不可逆组织损伤（例如脱髓鞘和神经轴突损失）方面发挥重要作用。然而，在一定程度的结构损伤积累之后，更快的残疾进展速度可能是适应能力逐渐失败和适应不良功能变化发生的结果。

最后，fMRI可能会为研究药物治疗和康复治疗有益效果的潜在机制提供相关贡献。