http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325115

孤独症谱系障碍 (Autism Spectrum Disorder, ASD) 是一类以社交功能受损与重复、刻板行为（兴趣狭窄）为主要临床表现的神经系统发育障碍性疾病的总称，起病于生命早期。ASD于1943年被Leo Kanner首次在临床界定，是相对“年轻”的一种神经系统疾病。越来越多的证据表明遗传（如基因突变）与环境因素（如围产期妊娠糖尿病、感染等）为 ASD 的潜在诱因。有报道孤独症儿童通过粪菌移植重塑肠道菌群或益生菌干预的临床研究中获益，但存在争议与异质性【1】。

2021年12月20日，来自南京医科大学基础医学院，生殖医学国家重点实验室的刘星吟教授、湖南省妇幼保健院，国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室的王益超主任医生、刘景诗主任，山东大学齐鲁医院的曹爱华主任及杭州谷禾信息的金谷雷博士团队合作在Gut杂志上发表了题为Deviated and early unsustainable stunted development of gut microbiota in children with autism spectrum disorder的研究文章，首次揭示了ASD儿童偏离正轨的肠道菌群发育图谱，并界定“3岁内”和“6岁内”为ASD儿童出现异常菌群的两个关键窗口期。

作者首先通过16S rRNA基因测序对来自我国25个省份的773例ASD患儿与449例年龄匹配的健康个体的肠道菌群进行分析。与近期另一项发表在Gut上关于ASD儿童肠道菌群研究的结果类似【2】，在混杂各类个体因素后进行非约束排序中被动拟合解释变量分析（Envfit）发现，个体所居住的地域、年龄、临床诊断以及部分共患病对菌群产生较大影响。值得注意的是，在基于年龄解构Envfit结果后发现，是否患有ASD对肠道菌群的影响不随年龄的变化而改变，提示肠道菌群紊乱是ASD患儿的一个相对恒定的特征。

考虑到前期关于婴幼儿肠道菌群的纵向队列研究认为0-3岁为婴幼儿肠道菌群快速发育阶段【3】，且在临床实践中也发现不同年龄患儿的肠道菌群需要与对应年龄的健康儿童进行参比。作者基于年龄对样本进行亚分组，并从不同物种分类等级、细菌功能、细菌相互关系、细菌检出率等多个侧面分析孤独症儿童的肠道菌群。从而解析出ASD儿童肠道菌群存在多样性降低、部分基础功能性细菌定植异常、细菌间共变关系发生明显改变、特定细菌滋生以及细菌参与的氨基酸代谢、芳香族代谢、神经递质代谢发生明显紊乱。研究还发现细菌的相互关系变异程度在三岁之前显著高于三岁后，并与行为的严重程度呈正相关，暗示生命早期的菌群结构存在对神经系统发育有重要影响的“敏感期”或“关键窗口期”。

最后，研究者基于博弈论的shapley value构建了一个高度保守、高度可视化、高度可解释的随机森林诊断模型（AUC=85%），并筛选出组间偏好性最小、诊断贡献度最高的20个因子重构模型（AUC=86%），在三个独立的验证队列中均获得不错的诊断效率（AUC：67-82%）。通过基于年龄的模型效率解析发现，6岁以内ASD儿童的肠道菌群与健康儿童差异最大（AUC：93-97%）。

总的来说，该研究揭示了ASD儿童存在明显偏离正轨的肠道菌群发育特征；这些特征与ASD儿童核心症状严重程度、共患问题的严重程度显著正相关，该项工作为肠道菌群与孤独症发生发展间的密切关系又添力证，并为进一步揭示肠道菌群如何通过代谢途径参与孤独症病理机制提供了重要的研究线索。

南京医科大学生殖医学国家重点实验刘星吟教授、湖南省妇幼保健院国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室，王益超主任医生，刘景诗主任，以及谷禾信息金谷雷博士为该论文的共同通讯作者。湖南省妇幼保健院娄明星医生，山东大学齐鲁医院曹爱华医生，浙江树人大学金萃媛博士，南京医科大学20级博士生米凯为该论文的共同第一作者。南京医科大学生殖医学国家重点实验室胡志斌教授为本研究提供了重要的支持。

专家点评

赵方庆（中科院北京生命科学研究院研究员）

ASD是一类由遗传和环境因素共同作用所引发的神经发育疾病，主要临床表现为兴趣狭窄和社交障碍。近年来，越来越多的临床研究表明ASD患儿中存在肠道菌群异常。这些临床研究由于样本数量的限制，不能有效的解析不同发育阶段的ASD患儿和健康个体的肠道菌群的具体差异。此外，ASD患者通常在3岁前就有明显的临床表现，而这个时期也正是肠道菌群出现直至成熟的关键时期。在此期间，ASD患儿的肠道菌群有何种动态发育特征在很大程度上仍然是未知的。

南京医科大学刘星吟教授与湖南省妇幼保健院团队在Gut合作发表了ASD患儿肠道菌群发育特征的研究成果。他们基于大量的不同年龄和不同地域的临床样本，揭示了不同年龄阶段ASD患儿肠道菌群的发育特点，为我们理解疾病状态下肠道菌群的动态发育特征提供了一个崭新视角。此外，该研究根据ASD患儿肠道菌群的发育特点构建的基于肠道菌群的ASD诊断模型，在不同年龄和不同地域中均显示了很好的诊断效果，为ASD的预防、诊断和治疗提供了一种强有力的工具。该研究对于我们深入理解肠道菌群与自闭症的关系提供了数据基础，具有重要的研究意义。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2021/12/20/gutjnl-2021-325115

制版人：十一

参考文献

1. Vujkovic-Cvijin I, Sklar J, Jiang L, Natarajan L, Knight R, Belkaid Y. Host variables confound gut microbiota studies of human disease. Nature 2020; 587:448-54.

2. Wan Y, Zuo T, Xu Z, Zhang F, Zhan H, Chan D, et al. Underdevelopment of the gut microbiota and bacteria species as non-invasive markers of prediction in children with autism spectrum disorder. Gut 2021.

3. Stewart CJ, Ajami NJ, O'Brien JL, Hutchinson DS, Smith DP, Wong MC, et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature 2018; 562:583-8.

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