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重复测量数据是指对同一个体在不同时间点的测量，这种数据在医学研究中较为常见，比较典型的数据形式如：

• 对一组人群分别在干预前后不同的时间点观察其结局情况。这种研究通常是为了比较不同时间点的差异情况，或者分析时间变化趋势。

• 或将一组人群分配至不同组别，对每组人群分别在干预前后不同的时间点观察其结局。这种研究通常要比较不同组的差异，有的再深入点，可能还要分析几个组的变化趋势是否有差异。

重复测量数据的个体观测值不完全独立，数据间存在趋同性，如果采用独立数据的统计推断方法(如t检验、方差分析)进行分析，往往会增大Ⅰ类错误发生的概率，容易使本来无统计学意义的结果变成了有统计学意义。事实上，这种情况在审稿中甚至在已发表的文章中都不算少见。

基于不同的研究目的和分析策略，重复测量数据可采用不同的分析方法，医学中常见的有重复测量方差分析、广义估计方程、多水平模型。

1、重复测量方差分析思路

重复测量方差分析，顾名思义，仍是属于方差分析的范畴，因此其思路也是基于方差分解。

重复测量方差分析与单变量方差分析思路的不同之处在于：单变量方差分析是对某一变量的方差进行分解，而重复测量数据存在多个时间点的测量结果，并不仅有1个变量，而有多个变量，从而形成多个变量的方差-协方差矩阵。

这里关键要弄清楚，1个变量，只有方差，而2个及以上变量，不仅有每个变量的方差，还有表示几个变量之间关系的协方差，所以多个变量就会形成一个方差-协方差矩阵。

因此，重复测量方差分析不是对1个变量的方差进行分解，而是对多个变量的方差-协方差矩阵进行分解。

为了给大家一个直观印象，下面就是一个协方差矩阵：

从左上到右下的对角线上的4个值，是4个变量的方差；其它值是行列对应的变量的协方差(反映了2个变量的相关大小)。

但不管是方差，还是方差-协方差矩阵，从分解结构来看，二者仍是一致的。单变量方差分析是将总的离均差平方和(SStotal)分解为模型解释的变异(SSmodel，重复测量数据的比较重，通常指组别因素)和误差变异(SSerror)。重复测量方差分析则是将总的交叉乘积平方和(SSCP)矩阵T(SSCPT)分解为模型SSCP矩阵H(SSCPH)和误差SSCP矩阵E(SSCPE)。

所以这里主要还是思路的理解：普通方差分析和重复测量方差分析的分解方式都一样，只不过一个是对方差分解，一个是对方差-协方差矩阵分解。

2、重复测量方差分析的用途

从实际应用来看，重复测量方差分析可用于以下目的：

• 比较组间有无差异，即两条随时间变化的曲线在高低上是否不同。

• 比较各时间点间有无差异，即不同时间点的值是否有不同。

• 比较组间的时间变化趋势有无差异，即随时间变化的多条曲线是否平行。注意与组间差异区分开。

3、重复测量方差分析的SAS软件实现

例1：某药物开展一项治疗急性脑梗死的研究，将20名急性脑梗死患者随机分为两组，每组10例，分别接受试验药和对照药，于治疗前(0周)、治疗后1、2、3、4周，分别以某症状评分指标Y作为治疗效果指标。欲实现以下目的：(1)两组的Y值差异是否具有统计学意义；(2)不同时间点的Y值差异是否有统计学意义；(3)两组的Y值变化趋势有无统计学差异。

重复测量方差分析的SAS程序如下：

data ex1;

input id group w0 w1 w2 w3 w4;

/*注意数据输入格式，以每个时间点观测结局作为1个变量，形成多变量结局*/

cards；

……(此处省略数据)

;

proc glm data=ex1;

class group;

model w0-w4=group/nouni;

repeated time 5(0 1 2 3 4) contrast(1)/printe summary;

/*time指定时间点个数，如果时间点间隔不等，要在括号中指定具体的时间点值，如1、2、4、7；如果时间点间隔相等(如本例)，也可不指定具体时间点。contrast(1)表示以第1次时间点为参照，其余时间点与参照时间点进行对比*/

manova h=group;

/*指定输出多变量的组间比较结果，如果不指定该语句，默认不输出组间比较结果*/

run;

为了结果解释方便，首先在表1中列出了对照组和试验组在5个时间点的均值和标准差，图1则直观展示了两组的变化趋势。

重复测量方差分析的结果，绝大多数统计软件都会给出4个统计量：Wilks′lambda、 Pillai′s trace、Hotelling‐Lawley trace 和 Roy′s largest root。

4个统计量的值虽然各不相同，但它们所对应的F值在绝大多数情况下都是一致的，我大概做了十多年统计分析，尚未遇到过这4个统计量所对应的F值不同的特殊情形，估计各位也很难遇上。因此实际中通常任选其一即可。以Wilks′lambda统计量为例，例1的主要结果见表2。

表2结果显示，以0.05为检验水准，两组间差异有统计学意义(P=0.006)，5个时间点的差异有统计学意义(P= 0.002)，组别和时间的交互效应无统计学意义。交互项反映了两条曲线是否平行，尽管从图1来看，两条曲线似乎并不平行，但一定要注意，统计学中不能只看表面，还要看统计学的分析结果。趋势变化似乎有差异，然而这种差异并无统计学意义。 严格来说就是：尚不能拒绝两条曲线平行的假定。

上述SAS程序还同时给出了各个时间点的总体比较和分组比较结果：

总体比较是指，以某一时间点为参照(程序中通过contrast指定以第1个时间点为参照)，所有其他时间点与参照时间点的比较结果；

分组比较是指，以某一时间点的两组差值为参照，所有其他时间点的两组差值与参照时间点两组差值的比较结果。表3给出了以第 1个时间点为参照，其他时间点与参照点的总体比较和分组比较结果。

注意统计软件中不会说的这么直白，名字也不叫“总体比较”和“分组比较”，但它们反映的意思基本如此。

表3结果提示，从所有观测值来看(不分组)，治疗后第 3、4 周与治疗前相比差异均有统计学意义(P值均<0.05)。从分组结果来看，治疗后第 4 周两组差值与治疗前两组差值的差异具有统计学意义(P=0.019)，结合表1可以看出，治疗前两组差值为4.2，治疗后第4周两组差值为12.4，两者差 异有统计学意义。

建议结合结果仔细理解一下结果的解释。

另外，不同软件给出的结果展示形式不同，SAS和SPSS就不一样，结果虽然一样，但是展示方式不一样。大家要能分清结果的含义。重复测量方差分析的结果比较多，需要仔细研读，然后根据结果结合自己的专业，做出合理的解释。

另外还要注意一个问题，对于时间点间隔不等的情形，SAS分析没有问题，在程序中指定具体时间点即可。但SPSS尚做不到，只能做时间点间隔相等。如果要做，必须在SPSS中编程实现。(不过我没用过最新版的SPSS，不知道最新版的是否可实现，因为本人平时不大用SPSS。如果有说的不对的地方，请读者指正。谢谢)

4、重复测量方差分析的局限性

(1)重复测量方差分析要求数据必须是均衡(balance)的，即每一时间点测量值的数量必须相等。这一点在实际中很难满足，例如，每组 20人，分别在治疗前、治疗后 1、3、 6个月进行重复测量，很难保证每个人都能完成结果的观测；而且，即使都能完成，也难以保证这些人都恰好在 1、3、 6个月的固定时间点完成观测。对于某一被观测者，哪怕只有一个时间点的数据缺失或不符合时间方案，软件分析中 该观测者的整条记录都会被删除。

(2)重复测量方差分析要求方差‐协方差矩阵满足多元正态性和多元方差齐性。这两个条件，尤其是多元方差齐性，在实际中很容易被忽略，然而临床研究中却经常存在这种问题。例如，对高血压和非高血压两组人群在多个时间点进行重复测量，通常情况下，正常人群的收缩压往往变化不大，而血压高的人群，其收缩压往往变动更大，这就容易导致两组人群的方差‐协方差矩阵方差不等。

(3)重复测量方差分析对时间变化趋势的分析不够充分。重复测量数据中，时间并不是以一个自变量的形式纳入模型分析，而是本身就作为模型的一部分。因此组别与时间的交互效应，难以深入分析，其变化趋势尽管可以通过正交多项式进行简单探索，但形式有限，不够灵活。例如，假定有试验组和对照组各4个时间点观测值，如果想要了解两组的每一时间点相对初始时间点的变化情况，重复测量方差分析就难以实现。

总的来说，重复测量方差分析作为最简单的处理重复测量数据的方法，相对临床大夫来说还是比较友好的，实现的技术门槛不高，结果解释的话，只要大家仔细看结果，也不是很难。如果想做相对深入的结果，也可以实现，比如趋势变化等等。当然，局限性也有，上述三条很关键，尤其正态性和方差齐性，可能很多人并没有关注，然而有时确实容易导致出现问题。

本文的内容已发表在《中华预防医学杂志》2020年07期，原文名称为《重复测量数据的常用统计分析方法》，大家可以去查看原文。

http://www.pubhealth.org.cn/cn/wxshow6571.html

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