生产过程中计算机软件的确认--简述医疗器械生产过程确认

医疗器械行业产品种类繁多，不仅各种类产品的生产工艺千差万别，同类产品的生产工艺也存在很大差别。这些产品的生产中都包含原材料控制、生产过程控制和质量控制环节，以上环节都对产品质量产生影响。在这些环节中，许多过程不能被百分百地核实、查证，如灭菌过程、注塑过程等，而在进一步加工半成品或将成品投入使用后，就可能暴露缺陷。为确保这些过程能持续生产出符合预定要求的产品，就需要开展过程确认工作。

本文主要从医疗器械生产过程确认的概念、法规要求，对确认过程的识别，过程确认的实施、再确认及过程确认中存在的问题等方面，对医疗器械生产过程确认作简单介绍。

过程确认的概念

“过程确认”是医疗器械行业中经常使用的一个术语。ISO13485：2016《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》中规定：“当生产和服务提供过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时，组织应对任何这样的过程实施确认。这包括仅在产品使用或服务已交付之后问题才显现的过程。”FDA 21 CFR820.75过程确认的要求包括两个方面：(a)当过程结果不能为其后的检验或试验充分验证时，过程应以高度的把握予以确认，并按已确定的程序批准。确认活动和结果，包括批准日期和批准人签字，以及(适当时)被确认的主要装置，应形成文件。(b)每个制造商应建立并保持监视程序，并控制确认过程的过程参数，以确保规定的要求继续得到满足。

原国家食品药品监管总局于2014年12月发布的《医疗器械生产质量管理规范》(以下简称《规范》)第八十二条明确了“确认”的定义：通过提供客观证据对特定的预期用途或者应用要求已得到满足的认定。这里的“客观证据”一般包含为过程的评审和批准所规定的准则、设备认可和人员资格的鉴定，特定方法和程序的使用、记录等。

过程确认一般分三个阶段实施。第一阶段为安装鉴定(IQ)：有客观证据支持，证明设备已按其技术规范提供并安装，并形成文件的过程。第二阶段为操作鉴定(OQ)：有客观证据支持，证明安装后的设备按预定的控制程序运行时，能够使产品符合所有预定的要求，并形成文件的过程。第三阶段为性能鉴定(PQ)：有客观证据支持，证明安装鉴定和运行鉴定后的设备在预期条件下运行，能持续生产出符合其所有预定要求的产品，并形成文件的过程。

过程确认的现行规定

对于过程确认的现行规定主要集中在《规范》中。

《规范》第四十九条规定，企业应当对生产的特殊过程进行确认，并保存记录，包括确认方案、确认方法、操作人员、结果评价、再确认等内容。生产过程中采用的计算机软件对产品质量有影响的，应当进行验证或者确认。《规范》对过程确认提出了总体要求，即“企业应当对生产的特殊过程进行确认”，此外，《规范》定义了“特殊过程”的概念，指通过检验和试验难以准确评定其质量的过程。例如，某个产品采用了环氧乙烷灭菌，则灭菌过程是一个特殊过程，因为对于经过环氧乙烷灭菌且包装完整的产品，不可能采用检测每个产品的方式来评价其无菌性，否则就破坏了产品包装的完整性，产品也不再是“无菌产品”。因此，需要对该环氧乙烷灭菌过程进行确认，以确保对于同品种、同规格的产品，在相同灭菌条件下进行灭菌，能达到规定的灭菌保障水平。

《规范》第五十七条对“检验仪器和设备的管理使用”提出要求，其中涵盖：“对用于检验的计算机软件，应当确认。”该条款提出了软件确认的要求。

此外，在《规范》的附录(无菌产品附录、植入性产品附录和体外诊断试剂附录)中，需进行过程确认的情形被进一步细化。

《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械》第2.3.2条规定：“洁净室(区)空气净化系统应当经过确认并保持连续运行，维持相应的洁净度级别，并在一定周期后进行再确认。”第2.6.9条规定：“应当建立无菌医疗器械灭菌过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。”

《医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械》第2.2.18条规定：“对植入性的非无菌医疗器械或使用前预期灭菌的医疗器械，如果通过确认的产品清洁、包装过程能将污染降低并保持稳定的控制水平，应当建立一个受控的环境来确保该确认的清洁和包装过程。”第2.6.9条规定：“应当建立植入性无菌医疗器械灭菌过程确认程序并形成文件。”第2.6.14条规定：“以非无菌状态提供的植入性医疗器械，应当在确认过的清洁条件或净化条件下进行末道清洗和包装。”第2.6.15条规定：“对于涉及到生物安全性的有关病毒和其他传染性病原体，企业应当采用有效的方法灭活、去除病毒和其他传染性病原体，并对其工艺过程的有效性进行确认。”

《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》第2.3.1条规定：“洁净室(区)空气净化系统应当经过确认并保持连续运行，维持相应的洁净度级别，并在一定周期后进行再确认。”

识别应进行确认的过程

不同医疗器械产品的生产工艺以及不同生产商对同类产品的生产工艺均千差万别，那么，如何识别在整个生产工艺中需进行确认的生产过程呢？

我们可以假设，在一个产品的生产过程中明确了十道工序，每道工序都规定了过程参数和预期输出，则生产企业应考虑这十道工序中规定的输出是否可通过后续的监控或测量的方法来验证。如果可以，则进一步考虑该验证是否充分且经济可行，如果答案是肯定的，则在生产过程中对该工序的输出进行验证。如果不能验证该工序的输出，或可以验证但验证的经济成本过高，则应对该工序进行确认。

应确认的过程包括灭菌过程、无菌灌装过程、无菌包装密封过程、冷冻干燥过程、热处理过程、注塑成型过程等。

过程确认的实施

GHTF(The Global Harmonization Task Force，全球协调工作组)过程确认指南中将实施过程确认的步骤描述为：成立确认小组、编制方案、安装鉴定(IQ)、操作鉴定(OQ)、性能鉴定(PQ)、确认报告。下文将按照该步骤介绍过程确认的实施过程。

成立过程确认小组　在任何确认过程中，人都是关键因素，为确保小组成员具有适当资质，培训及相关经验非常重要。如对于安装、调试设备的工程人员，应提供相关设备的技术培训；对于操作设备的使用人员，应培训相关设备的使用说明、产品工艺规程；对于质量检验人员，应培训微生物检测等方面的专业知识等。相应的培训应形成记录。另外，在确认过程中要关注小组成员的变动情况，使调整后的人员符合相应要求。确认小组成员的组成依工艺复杂程度和工艺进程而定，成员可包括：设计开发人员、生产部门人员、质量部门人员、原材料/部件供应部门人员、设备维护人员等。应以文件形式明确确认小组成员的分工和职责。

编制方案　方案的制定对于过程确认的有效性、有序性非常重要，方案越详细，过程确认中遇到的变更和挑战就越小。方案一般包括以下内容：已识别出需确认的过程、确认工作开展的步骤和时间段、确认的目标和可测量的准则、过程中涉及的操作人员和设备、需校准的设备和仪表的有效性、对需要确认过程的详细描述、产品/零配件/原材料的相关要求、应监控的过程参数、监控所使用的方法、用以评估产品的准则、数据收集和分析的统计方法、生产设备维护保养的注意事项、再确认准则。

对于过程复杂、时间跨度长的确认过程，如果在主方案中不能囊括所有的确认细节，可以考虑制定分方案，如分别制定IQ、OQ、PQ各阶段的方案，但要注意不同方案间的前后一致和衔接。

安装鉴定(IQ)　安装鉴定的主要目的是确认过程使用的设备是否正确安装，并制定设备的维护、保养和使用规程。

在IQ阶段主要考虑以下因素：设备设计特性(如使用材料、清洁方式等)、安装条件(如水、电、气的供应，地面承重能力，布线，周边设备的影响等)、环境(如洁净等级、温度、湿度、防振及防尘要求等)、需校准的仪器/仪表的有效性、安全防护措施、供应商随附资料(如设备技术图纸、安装手册、操作规程、维护保养规定、注意事项等) 、零部件清单等。设备供应商对设备进行测试并出具设备合格证，但仅靠设备供应商的确认结果是不够的。医疗器械生产企业要基于自身现有条件来评估该设备是否适用于生产特定医疗器械。通过安装鉴定，可获得设备使用的环境要求、操作人员要求、设备使用规程、维护保养规程、校准计划等信息。

操作鉴定(OQ)　操作鉴定的主要目的是证明经安装鉴定的设备在预定的生产条件下，经过各种运行测试，不断调整过程参数，直至得到一组最优的过程参数。在该过程参数下生产的产品符合相关要求，生产过程可控。同时形成相关文件。

在OQ阶段主要考虑以下因素：原材料特性、过程控制的参数范围(如时间、温度、压力、速度等)、软件设置、工艺规程、过程变化控制、人员培训、过程的稳定性、可能的故障、最差控制条件、统计技术等。供应商给出的一些信息可对过程确认起积极作用，如对用于注塑成型的某种PP原材料，供应商提供的温度、压力值可作为注塑过程确认的重要参考，而对于烘干设备，供应商给出的烘干时间和温度值，对烘干过程确认也有重要指导意义。当然，最终的过程参数仍需生产企业经过过程确认而得出。操作鉴定应模拟真实生产条件进行。通过操作鉴定，可获得经确认的工艺规程/作业指导书、最优参数值(或范围)等信息。

性能鉴定(PQ)　性能鉴定的主要目的是，证明在经过操作鉴定的操作规程和参数控制下正常操作时，过程能持续生产出符合预设要求的产品。这里“持续”的含义是指过程的可重复性和稳定性。

在PQ阶段主要考虑以下因素：按操作鉴定确立的操作规程和参数执行、产品接受准则和测试方法、测试人员的能力和培训、对过程重复性和稳定性的考量。为证明过程的重复性和稳定性，在性能鉴定阶段一般需进行3批次连续操作，对连续生产的3批次样品按照检验规程测试，对测试数据进行统计分析，考察设备和过程的稳定性。通过性能鉴定，可获得产品符合性的检测报告、统计分析报表等信息。

确认报告　当确认活动结束时，确认小组应对确认过程是否满足方案要求开展回顾性审核，并形成最终报告。确认报告应包含对整个确认过程和结果的记录，并对确认过程和确认结果作出最终评价。确认报告应经确认小组评审通过，并获得管理层批准。

再确认

针对原材料、工艺、设备、环境、人员的变更，应评审这些变更的影响，确定再确认范围和程度。在日常管理中，企业应监控过程趋势，以确保该过程维持在既定参数范围内。当监视数据出现异常时，应调查原因，采取纠正措施并考虑进行再确认。因此，企业在日常管理中应重视对产品质量数据的收集，如产品批记录、不合格记录、返工记录、趋势分析图表、检验记录、顾客反馈信息、质量控制图表、内审和管理评审报告等。通过对收集的历史数据进行分析，判定过程是否在经过确认的受控状态下进行并保持稳定。再确认工作可能比首次确认工作简单。如，针对某个已经过过程确认的产品采购了一台同厂家、同型号的新设备时，只要重复IQ，由于大部分OQ已经建立，再重复一部分PQ即可；若原材料发生改变，则应考虑原材料的改变对设备、工艺及产品的影响，可能会涉及IQ、OQ、PQ的重新确认。

过程确认中存在的主要问题

在所开展的医疗器械生产企业飞行检查、产品注册核查、日常监督检查过程中，我们发现企业在特殊过程确认方面存在较多问题，归纳如下：

对关键工序、特殊过程的概念产生混淆，未能有效识别特殊过程；

未组成确认小组、未明确确认小组人员的职责和分工、未对参与确认的小组成员进行资格认定并开展必要培训；

未制定详细、周密的确认方案；

未详细记录确认过程的具体数据并采用有效的统计方法和工具；

未开展有效的过程确认评审。

(作者单位：浙江省药品监管局)

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