肠道菌群与健康的关系

肠道菌群是人体肠道的正常微生物，其构成主要为细菌、古细菌、真菌、病毒等。肠道细菌的总数达100万亿，是人体细胞总数的10倍，主要有硬壁菌、拟杆菌、放线菌和变形杆菌，其中严格厌氧菌的数量比兼性厌氧菌和需氧菌多2~3个数量级。它们能影响体重和消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，还能控制人体对癌症治疗药物的反应。

肠道菌群与人类共同进化，从我们出生开始，身体里就存在大量的共生微生物，陪伴我们生老病死，与我们们的健康生活息息相关。健康人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物称即是肠道菌群。在人类胃肠道内的细菌可构成一个巨大而复杂的生态系统，一个人结肠内就有400个以上的菌种。

有越来越多的证据显示，丰富的肠道菌群有助于我们处理食物中的营养物，增强免疫系统，还会做各种有益整体健康的零散工作。另一方面，微生物生态系统减弱所造成的后果则远不仅限于肠道，会影响身体的方方面面，甚至影响到心理健康。

肠道菌群与我们的健康到底有怎样的关系呢？

一、引发肥胖

上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室赵立平领导的一项研究显示，肥胖可能由细菌感染引发，而不是过度饮食、锻炼太少或者是遗传因素.【1】

赵立平团队的这项研究用了大量的结构多样化的膳食纤维去扰动糖尿病患者的肠道微生物生态系统，然后用菌株水平的“全微生物组关联分析”方法系统研究肠道菌群的动态变化，以及这种变化对2型糖尿病患者糖稳态的影响，并鉴定出了一组特定的短链脂肪酸产生菌，当这些短链脂肪酸产生菌维持一定的种群水平时，它们的代谢物能够创造一个积极的肠道环境（比如减低肠道pH，增加丁酸盐水平，以及强化竞争性抑制），从而压低病菌及有害菌生长，支持宿主的健康。赵教授的研究为肥胖介入治疗开辟了道路，可能开发出药物来进行治疗。

二、自身免疫

来自黑龙江的一项研究表明【2】，特定的肠道菌群可通过特定的分子模式诱导产生多种炎性细胞及炎性因子从而调节肠粘膜屏障的完整性，影响粘膜免疫功能，引起免疫性炎症。

研究显示肠道内多种正常菌群可通过特定的分子机制发挥对机体的保护作用。例如脆弱类杆菌是肠道内带着荚膜的革兰阴性短杆菌，可通过其菌体成分荚膜多糖A活化并诱导IL-10产生Tregs，发挥抗炎作用。再回顾以往研究成果并结合当前的研究进展，研究团队提出了可以深入研究的两个方面：

肠道黏膜免疫系统在肠道菌群与自身免疫性疾病之间发挥了重要的桥梁作用，可以以肠道黏膜免疫为特定的治疗靶点，阻断或校正病理性免疫应答过程，有可能为治疗自身免疫性疾病提供全新的治疗方案。

宿主基因组和机体免疫系统以及微生物基因组之间相互联系、作用，可以继续探索三者之间更深一步的关系。

三、血压调控

一项研究发现，通过对两个主要的短链脂肪酸（SCFAs）受体——嗅觉受体78 (Olfr78)和Gpr41起作用，肠道微生物群产生的短链脂肪酸（SCFAs）可能在调控血压方面起到作用。【3】

Jennifer L. Pluznick及其同事发现，Olfr78在肾脏中表达，并且会响应短链脂肪酸（SCFAs），特别是响应丙酸盐，而介导肾素分泌。当给小鼠提供丙酸盐的时候，它们的血压会出现幅度大而迅速的基于剂量依赖的下降，而敲除了Olfr78 的小鼠对这种效应特别敏感，这提示Olfr78的正常功能是提高血压并对抗短链脂肪酸（SCFAs）的低血压效应。相比之下，缺乏Gpr41基因的小鼠对丙酸盐没有低血压响应，而这个剂量导致了野生类型的小鼠的强烈低血压响应，这提示Gpr41参与到了对丙酸盐做出响应降低血压。通过给予抗生素而减少Olfr78被敲除小鼠的肠道微生物群生物质导致了它们的血压增加，这提示肠道微生物群制造的丙酸盐通过Olfr78受体调控血压。

四、治疗过敏

早期的微生物接触、刺激可影响机体的免疫系统发育。肠道菌群通过促进肠免疫系统发育、诱导T细胞分化等多种途径调节机体免疫功能，使之处于平衡状态，从而避免或减少免疫相关疾病的发生。过敏性疾病的发生与机体自身免疫系统发育不全、免疫调控机制不完善有关，而肠道菌群可影响机体免疫系统且过敏患儿体内菌群分布较健康儿童有差异，提示肠道菌群与儿童过敏性疾病的发生相关。有研究报道益生菌对过敏性疾病的防治有积极意义，为过敏性疾病的防治提供新的途径。【4】

五、对抗癌症

2018年1月5日，在《科学》杂志中三篇重磅研究同期发表。

一项研究来自两名法国教授的课题组。Guido Kroemer教授与Laurence Zitvogel教授的团队发现，肠道菌群对免疫疗法的效果起到了关键作用。通过对肺癌和肾癌患者的取样分析，研究人员们发现那些无法从免疫疗法中受益的患者，体内缺乏一种叫做Akkermansia muciniphila的细菌。【5】

一项研究的负责人是MD安德森癌症中心的J. A. Wargo教授，其团队研究人员分析了112名接受抗PD-1免疫疗法的患者的口腔与肠道菌群。他们发现，那些对免疫疗法“有反应”的患者，其菌群的组成和多样性均和“无反应”的患者有显著不同。对30名“有反应”以及13名“无反应”的患者粪便分析结果表明，前者体内Ruminococcaceae家族的细菌丰度更高。而功能性的分析则进一步发现，前者体内的合成代谢通路更为丰富，系统免疫力与抗肿瘤免疫力也更强。【6】

一项研究则来自芝加哥大学的Thomas F. Gajewski教授团队。在转移性黑色素瘤患者接受免疫疗法前，研究人员们检查了他们的粪便样品，并用16S核糖体RNA测序、宏基因组测序、以及定量PCR的技术，对特定菌类进行了分析。他们发现，那些“有反应”的患者体内，Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens、以及Enterococcus faecium都更为丰富。而接受了这些细菌的小鼠对肿瘤有着更好的控制，T细胞反应更强，免疫疗法的效果也更好。【7】

参考文献

【1】Liping Zhao, Feng Zhang, Xiaoying Ding,Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes，Science 09 Mar 2018，Vol. 359, Issue 6380, pp. 1151-1156.

【2】李苗，孙迪，付冰冰，孙晓鹏，肠道菌群与自身免疫性疾病研究进展，中国微生物杂志2015.10,27卷10期.

【3】Pluznick JL1, Protzko RJ, Gevorgyan H, Peterlin Z, Sipos A, Han J, Brunet I, Wan LX, Rey F, Wang T, Firestein SJ, Yanagisawa M, Gordon JI, Eichmann A, Peti-Peterdi J, Caplan MJ.，Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation.Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 12;110(11):4410-5.

【4】陈超，郑成中.肠道菌群对人体免疫及儿童过敏性疾病的作用.国际儿科学杂志2013.01.第40卷1期.

【5】Gopalakrishnan V , Spencer CN , Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients.Science 2018 01;359 (6371): 97-103.

【6】Vyara Matson1,Jessica Fessler，The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients，Science 05 Jan 2018.

【7】Bertrand Routy， Emmanuelle Le Chatelier，Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors，Science 05 Jan 2018.

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