跨频率耦合：连接架构、机制和功能

研究概述：

1.跨频率耦合(CFC)，即多频率神经振荡的关联，存在于不同的频带和神经系统中。

2.环路机制决定了CFC的特性：不同的环路vs.重叠环路中产生的振荡，以及连续的vs.间歇性快速振荡(FO)。

3.动态网络特性决定了CFC特征：相位-相位耦合发生在弱耦合下，不与低频相位-高频振幅耦合同时发生；当FO是间歇性或稀疏尖峰时，存在相位幅度耦合；幅度-幅度耦合需要不对称的慢振荡。

4.CFC机制涉及三种认知操作：多项目表征、远程交流和刺激解析。

5.建模表明，theta-gammaCFC是一种用于解析语音的皮质内机制。

本文发表在Trends in Neurosciences杂志。

术语：

幅度-幅度耦合(AAC)：慢振荡(SO)和快振荡(FO)的幅度之间的耦合。

跨频率耦合：不同频段的神经振荡之间的动态相互作用。

密集尖峰振荡：在神经群体中由同步产生的振荡，群体中的每个神经元在特定的阶段每个周期发出一个尖峰。

神经元间gamma(ING)振荡：由抑制-抑制耦合引起的gamma神经振荡(>30Hz)；抑制性爆发使网络沉默，直到突触抑制衰退。

m：n耦合：相位-相位耦合的形式，其中FO恰好完成m个周期，而SO完成n个周期(例如，2：1、3：1或3：2)。

相位-幅度耦合(PAC)：SO的相位与FO幅度之间的耦合，也称为“嵌套”。

相位-频率耦合(PFC)：SO的相位和FO的频率之间的耦合。

相位-相位耦合(PPC)：SO和FO相位之间的耦合。

锥体神经元间gamma(PING)振荡：由兴奋性-抑制性耦合引起的gamma神经振荡(>30Hz)；兴奋性神经元尖峰的爆发紧随其后的是抑制性尖峰的爆发，使网络静默，直到下一次兴奋性爆发。

稀疏尖峰振荡：在单个神经元随机尖峰的神经元群体中同步产生的振荡，振荡频率超过平均放电速率。

摘要

神经振荡在哺乳动物的大脑中随处可见，但事实证明，很难将这种振荡模式与特定的认知操作联系起来。值得注意的是，不同时间尺度的神经振荡之间的耦合最近受到了极大关注。我们回顾了各种形式的跨频率耦合的潜在机制。表明，不同类型的神经振荡器和跨频率相互作用在神经动力学中产生不同的特征。最后，我们将这些机制与几种可能的跨频耦合功能联系起来，包括：多个项目的神经表征、远距离区域的通信、神经过程的生物钟以及基于时间预测的神经加工调制。

跨频耦合的机理和功能特性

几乎在新皮质和旧皮质的任何神经元群体中都可以观察到脑振荡。虽然测量振荡并观察它们在各种感觉状态和认知操作中的调制相对容易，但在很大程度上仍不清楚它们在神经信息处理或更一般地说在认知中扮演的什么角色(如果有的话)。神经振荡的一个有趣特征是不同频率的节律表现出特定的耦合特性。跨频率耦合(CFC)研究得最好的例子是啮齿类动物海马体中的theta(4-8 Hz)和gamma(>30 Hz)之间的振荡活动。在不同的物种、大脑区域、实验条件和记录技术中报道的CFC已被证实与不同的认知过程有关，但CFC的功能意义仍然是一个谜，其神经元基质也不清楚。目前的假设是，CFC具有不同的功能，包括：多个项目的表征，远距离区域之间的交流，以及对具有复杂时间结构的感觉刺激的解析，可能源于特定的CFC模式。

为了阐明CFC的潜在作用，需要将机制和功能层面的描述结合起来。到目前为止，这两个研究方向在很大程度上是独立发展的。也就是说，CFC的功能模型通常不会致力于精确的潜在神经机制，并且CFC的动态模型通常不会生成关于CFC特征和相关功能的具体预测。本文的目的是：在CFC机制和功能之间建立更紧密的联系。首先，我们根据潜在架构对CFC现象进行新的分类：它们是由混合的还是由独立的神经元环路产生的？以及随后的交叉频率调制是弱还是强？然后，我们将每个体系架构与现有的计算模型相关联，并将各种CFC特征与特定的神经机制联系起来。最后，我们讨论了这种神经机制如何具体支持CFC常见的功能。我们提出的新框架使我们能够超越对各种CFC现象的描述，因为它为不同的CFC特征作为特定神经机制和认知功能的实验标记奠定了概念框架。

跨频耦合的体系架构和机制

神经网络产生CFC的第一个要求是产生两个不同频率的神经振荡。三种基本架构允许神经元环路同步尖峰活动并产生周期性节律：(1)抑制性神经元之间的突触耦合，(2)抑制性和兴奋性神经元之间的突触耦合，以及(3)通过缝隙连接的电耦合。当突触耦合产生同步时，抑制的衰减时间是振荡频率的主要决定因素。中间神经元亚群较慢和较快的突触动力学，如在海马体和新皮层中发现的那样，可以引起不同频率的耦合神经振荡。我们在这里只关注两个神经振荡之间的CFC，我们将其称为快速和慢速振荡，分别缩写为FO和SO。

神经网络产生CFC的第二个要求在于产生单个振荡的神经环路之间的耦合。根据耦合的性质，可以区分不同的CFC类别。混合CFC网络(图1 A)是指产生单个振荡的环路共享一个共同的子群的架构，而独立的CFC网络是指产生两个振荡的单独群。这种情况进一步分为两个子类型：双向耦合(图1 B)，其中两个相互耦合的群体产生单独的振荡，以及单向耦合(图1C)来自产生一种节律的群体的单向连接主动调节另一种节律。到目前为止，单向耦合的理论模型只考虑了FO由SO驱动的情况，尽管FO驱动SO的反向机制也可能存在。最后，具有外部驱动的单向CFC(图1D)对应于SO不是内部产生的振荡，而是在感觉环路中调制FO的(伪)节律感觉信号的情况。

除了特定的神经结构外，交叉耦合强度等环路参数也决定了交叉耦合振荡的时间模式。表征CFC动力学的一个重要因素是在整个缓慢周期中是否存在FO。因此，我们区分了连续的CFC，其中快速振荡保持持续活跃(图1E)，以及间歇性的CFC，其中FO只出现在SO循环的有限间隔中(图1F，G)。两者都可以从相图中预测出来，相图显示了作为外部输入的函数发生快速振荡的条件(图1E-G)。在相图中，SO循环的每个阶段都与给定的坐标子集相关联，并且整个SO循环确定一个周期性轨迹。如果SO的外部调制足够弱以至于FO状态在整个SO周期内保持在振荡区域内(例如，对于弱耦合，框1)，则FO在整个SO循环中保持持续活动。相反，如果SO足够强足以驱动FO系统进入和离开相图的振荡区(FO通过振荡区和非振荡区之间边界处的分叉点)，则对于FO系统停留在振荡边界内的SO相，FO间歇性地发生。在这个方案中，FO可以与网络中没有峰值活动的静态时段(图1F)，在异步机制下，尖峰信号在神经元间不同步(图1G)，或者其他的动态状态交替。现有的间歇性CFC计算模型只关注静态的交替。

图1跨频神经耦合架构

(A-D)跨频耦合(CFC)架构：

(A)交织的振荡器。不同频带中的神经振荡是由部分重叠的神经群产生的。在所描绘的示例中，兴奋性神经元(由三角形表示)参与慢振荡(SO)和快速振荡(FO)的产生，而单独的抑制群体(由绿色和橙色圆圈表示)参与分别产生SO和FO。CFC是通过两种振荡共有的神经群体的动力学产生的。已提出混合CFC来解释海马体中出现的theta/gamma耦合振荡的原因。

(B)双向耦合。分离的群体与SO和FO的产生有关(在所描述的示例中，两个振荡的兴奋性和抑制性神经元群体)，并且耦合由SO神经元和FO神经元之间的相互耦合介导。

(C)单向耦合。在SO和FO的产生中涉及不同的群体，并且通过一个群体投射到另一个群体(此处为SO到FO)而产生耦合。

(D)感觉夹带。神经振荡器的感觉夹带是单向耦合的特殊情况，其中神经振荡器通过感觉刺激中的缓慢调制(例如，视觉节律运动或幅度调制的声音)进行调制。

(E-G)FO的时间动力学：

(E)连续FO。(左)FO动态状态示意图。(右)Fontolan等人的CFC连续模型。(右上)SO调制信号。(右下)FO尖峰的光栅图。

(F)振荡/静息状态间歇性FO。(左)当SO调制在FO的振荡和静息区域之间形成轨迹时，就会发生这种类型的间歇性FO。(右)当来自SO的激发足够大时，FO在gamma振荡周期和SO信号较低时的静息状态之间交替。

(G)振荡/异步状态间歇FO。(左)当SO调制在FO的振荡和异步状态之间形成轨迹时，就会发生这种类型的间歇性FO。(右)我们修改了gamma网络的参数(恒定电流、突触电导和膜噪声)使得网络在SO周期内在强烈振荡周期和异步尖峰活动周期之间交替。

方框1.神经跨频率耦合的分析方法

动力系统理论为研究大脑皮层节律之间的不同形式的耦合提供了强有力的工具，使用普遍振荡现象的简化数学来描述相对简单的微分方程组的复杂神经系统。根据网络中存在的突触电导的大小来组织不同的耦合类别。当连接弱于驱动每个振荡器的内力时，SO和FO是弱耦合的。在这种情况下，FO的幅度调制可以忽略不计，人们可以用振荡的相位来完全描述动力学，从而产生PPC。相反，强耦合系统也可能导致PFC、PAC和AAC。

当突触的SO-FO相互作用足够快时(这种情况被称为“脉冲耦合”)，可以计算相位响应曲线(PRC)，即由微小的突触扰动引起的相位提前/延迟作为振荡器当前相位的函数(图IA-D)。然后可以从PRC（相位响应曲线）确定FO到SO的同步属性：完全非负(类型I)PRC产生弱的PPC但可靠的PFC(图2A)；相反，具有双相(即部分为正和部分为负的类型II)PRC的FO易于与任何SO同步，但产生更适度的PFC。PRC形状可以通过实验测量，并有助于确定FO系统的分叉，换句话说，它的动力学中的一组特定的关键变化。PRC形式既适用于非同步动力学，也适用于锁相动力学(m：n耦合)。参数空间的区域对应于不同的m：n锁定模式(图IE)。虽然PRC通常是在两个振荡器(神经元或群体)之间计算的，包括双向间歇性强耦合振荡，但它已被用于建模复杂的多个相互作用，如三神经元网络。类似的方法也用于具有慢突触的弱耦合振荡。

在具有弱耦合的随机网络中，可以将微扰动分析应用于平均场模型(例如，Wilson和Cowan的模型)以计算频率调制的第一近似值，在PFC 的情况下。研究连续强耦合的新微扰方法正在开发中。与PPC和PFC相比，PAC通常通过将总体活动减少到一组Wilson-Cowan方程（Wilson- Cowan模型是由著名学者 Wilson 和 Cowan 于 1972 年提出，它是用于描述神经网络不同特性神经元群体动力演化的方程。该模型由两个非线性微分方程组成，代表相互作用产生兴奋和抑制的两种神经元群体之间的关系)来分析；然而，这种简化的适用性尚未得到彻底评估。

图1。(A，B)I型和II型神经元的尖峰频率作为驱动电流大小的函数

(A)具有I型膜兴奋性的细胞一旦超过分叉点，就会以任意频率产生尖峰。

(B)当II型神经元通过分叉点时，从有限的频率开始放电。

(C)I型神经元振荡器的相位响应曲线：任何小的兴奋性输入都会在振荡器的尖峰周期内引起相位提前。

(D)II型神经元的相位响应曲线：兴奋性脉冲根据输入在脉冲周期内到达的特定相位提前或延迟下一个脉冲尖峰。

(E)当需要外部正弦输入(SO)时，来自海兔的单个神经元显示Arnold图(即，取决于输入频率和幅度的不同形式的m:n耦合)。实验结果与模型模拟完全一致。

(F，G)通过一组Wilson-Cowan方程建模的相位幅度耦合，以表示大鼠海马中特定中间神经元群体的活动。实验者记录了兴奋性和抑制性神经元对使用光遗传学工具诱导的正弦输入的反应。

(F)在没有外部噪声的情况下，在E和I群体活动中可见的兴奋-抑制海马网络和自发FO的示意图。

(G)FO模型的相图，显示系统的稳定极限循环(蓝色)、零跃层(即兴奋性或抑制性活性恒定的点；黑色：虚线，兴奋性；实线，抑制性)，和等时线(一组初始点，动力学将从这些初始点演变为具有相同相位的振荡；红色)。给定一组特定的初始条件，可以从相图中推断出FO的相位和幅度调制。

CFC特征

在实验上，CFC的证据来自对群体神经测量[局部场电位(LFP)、脑电(EEG)或脑磁图(MEG)信号]的频谱分析。每一次振荡都有三个特征：频率、幅度和相位。从理论上讲，两个节律可以通过任何一对这样的特征耦合在一起，但是当这两个特征在相似的时间尺度上演变时耦合更容易出现。因此，四个主要的CFC特征是：相频耦合(PFC)、相位耦合(PPC)、相位幅度耦合(PAC)和幅度幅度耦合(AAC)。最近，新的统计方法的发展使得能够在记录的数据中区分不同的耦合模式。

从本质上讲，实验者面临的挑战是从大脑记录中测量的CFC神经信号来推断潜在的网络结构。CFC网络的计算模型为如何解决这一重大的逆向工程问题提供了线索(框2)。一个关键的问题是尖峰活动和群体神经活动的测量之间的复杂关系，尖峰活动是大多数网络建模研究的焦点，而群体神经活动的衡量标准是LFP或EEG信号，而大多数CFC的经验证据都基于这些指标。因为LFP振荡的频率反映了其群体的平均尖峰频率，所以观察到的振荡在多个单元中比在单个尖峰活动中更明显。此外，LFP振荡中的功率反映了神经尖峰在全局振荡中的参与程度，因此对每个周期中尖峰的神经元比例和这种尖峰的相位分散(即同步程度)都很敏感。最后，因为LFP被认为是突触活动的指标，所以在LFP振荡的相位和尖峰时间之间通常有一个恒定的偏移量。有趣的是，这种观察到的关系应该使我们能够预测不同CFC网络的特定LFP特征。

方框2.从神经信号数据推断CFC结构

混合与独立耦合

在混合模型中，神经连接切除保留了两种节律中的一种。例如，横向的海马切片只显示gamma活动，而纵向的切片则显示theta的活动。沿着一个或另一个方向的切除切断了锥体-FS或金字塔-O-LM连接，扰乱了两种节律中的任何一种，这与锥体群参与两种振荡的产生的混合网络一致。相比之下，在独立的CFC网络中，当切除两个亚群时，两个独立的节律被保留，就像在新皮质的深层和浅层分别产生的耦合的gamma和β2节律的情况一样。在非干预性实验中，远端部位之间(跨区域或皮质层)的CFC是独立耦合的强烈指示，特别是如果它比局部的CFC更强。

单向与双向耦合

在SO周期内，不同的神经亚群依次激发的阶段反映了潜在的峰电位因果链，因此可以使用基于神经峰电位因果模型的方法来检索。对放电活动的药理阻断可以揭示尖峰的因果模型，正如前人研究中所用的那样，揭示了体外皮层切片中节律串联的机制。当记录的是LFP或EEG等群体信号而不是尖峰活动时，因果关系更难评估。最近对语音感知过程中皮质内信号中的CFC的分析结合了CFC的非因果测量和频率内耦合的因果测量，揭示了两个不同区域中两个不同频段之间的因果关系。最近，Jiang和他的同事开发了一种独创的技术来测量不同频段之间的因果关系，并表明，令人惊讶的是，gamma振荡的功率在静息状态下驱动较慢的alpha振荡(表I)。

表I.网络架构和CFC特征之间的系统关系摘要

相位-相位耦合(PPC)

我们对两个振荡如何以及何时进行同相耦合的大部分理解来自于分析耦合固有振荡器的动力学如何演变为稳定的锁相解(方框1)。PPC是一种特殊形式的CFC，即使在耦合非常弱的情况下也会发生。这是一种微妙的影响，因为两个耦合变量(SO相位和FO相位)都沿着不同的时间尺度演化，而由于非均质性或噪声引起的任何扰动都容易破坏耦合。m：n耦合中的m和n因子越大(方框1)，可以发生锁定的耦合参数空间区域越小。

最近的一项分析研究表明，在连续和间歇性FO/静息状态下，锥体神经元间gamma(PING)节律如何锁定在缓慢的正弦输入上。尽管PPC在连续情况下总是弱的(图2A)，但在每个SO周期的间歇状态中，每当系统越过分叉点进入静息状态时，强FO同步就会发生(图2B)。在大鼠海马区耦合振荡的混合模型中，也发现了gammaFO对thetaSO的类似的强锁相。在这种情况下，m：n同步由抑制脉冲在每个SO周期中短时间关闭网络活动来实现，这需要SO抑制比FO神经元的膜电位时间常数持续更长的时间。然而，间歇性FO并不能保证强大的PPC：例如，当FO间歇切换到异步状态时，就不会出现PPC(图2C)。

图2 相频耦合(PFC)和相位耦合(PPC)

(A)连续快速振荡(FO)。对应于图1 E的连续FO模型中的PPC 。

(B)间歇性振荡/静息FO。(上)图1F的间歇振荡/静息FO模型中的PPC。(下)同一模型的PFC。

(C)间歇性振荡/异步FO显示没有PPC的PFC。(上)图1G的间歇振荡/异步FO模型中的PPC。(下)同一模型的PFC。

(D)II型FO显示没有PFC的PPC。(左上)接收有节律的SO兴奋性神经元网络的光栅图。(左下)FO神经元的相位响应曲线(PRC)。(右上)网络中的强PPC。(右下)同一网络中没有PFC。

相位频率耦合(PFC)

PFC是CFC模型的一种通用形式，其中SO调节FO的兴奋性，进而引起FO的调频。在连续的CFC设置中，这种调制被一个最小和最大的FO频率所限制，通常对应于SO的低谷和峰值(图2A)。在间歇CFC中，在振荡状态期间FO频率被调制，而在此期间之外，FO不存在(图2B、C)。在连续和间歇CFC设置下，在一个无噪声密集尖峰PINGFO网络中分析了这种频率调制。对SO调制的最小PING模型的模拟也表明，当SO输入到锥体细胞或与直觉相反的抑制细胞最大时，FO加速。尽管PFC是CFC的普遍特征，但在实验中很少报道，可能是因为在脑电图和脑磁图中很难识别瞬时频率峰值。然而，可以在颅内记录中研究PFC，即使在更高的频率下也会出现清晰的峰值。有趣的是，PFC和PPC往往不会同时出现(方框1,2)。例如，前者在间歇性FO/异步网络中没有后者出现(图2C)，而相反的模式如图2D所示。这两个示例显示了不同的耦合架构如何产生完全不同的CFC。

相位幅值耦合(PAC)

PAC或嵌套指的是由SO相位调制FO功率的CFC情况。PAC已被报道在许多不同的频率范围内，并使用各种记录和计算技术。在间歇性的CFC中，PAC是由于只在部分SO循环中存在FO，因此FO功率就显示了全有或全无的变化。PAC在连续CFC中更为微妙，需要SO调节FO神经元尖峰的比例或相位分散。FO内单个神经元的尖峰模式可以跨越整个频谱，从每个周期的一个尖峰到随机的、极其稀疏的、跳过多个周期的尖峰。将这两种限制情况作为概念框架以理解CFC的机制和其功能的影响是有益的。在密集的尖峰振荡中，每个神经元在每个周期的特定阶段尖峰一次，慢节律没有机会来调节尖峰的比例或相位弥散。因此，当密集尖峰的PINGFO被SO调制时(图3A)，以及在简化的无噪声PING网络中，PAC都不存在。相比之下，在稀疏脉冲尖峰PING情况下，当神经元的脉冲尖峰是不规则的且频率比振荡频率低得多时，每个周期放电的神经元数量及其对FO振荡的锁相依赖于输入参数。因此，一个SO调制产生强的振幅调制，即PAC (图3B )。稀疏尖峰gamma振荡在感觉区域很突出，并对感觉输入做出反应。因此，反映刺激的信息内容的gamma功率由感觉刺激的缓慢波动调制。

FO功率对SO相位的精确依赖性反映了潜在的耦合机制。一般来说，人们预计FO功率在SO峰值或谷值时最大，这取决于SO的兴奋/抑制性质。因此，人类的EcoG记录表明，区域间PAC主要发生在FO功率在SO峰值或谷值附近最大时。然而，传输和突触延迟以及神经适应可能会引入显著的相移(图3 C)。这可能解释了为什么对于某些电极对，FO功率峰值相对于SO极值有一些偏移。

当SO调制导致FO在两种不同的振荡模式之间切换时，就会出现一个有趣的结构，例如，在较慢的PING振荡和较快的神经元间gamma(ING)之间切换(图3D)。在这种情况下，两个FO振荡的功率与SO反相耦合。因此，在海马体和运动皮层中都观察到在theta周期的不同阶段达到低和高gamma功率峰值。上面提到的交替PING/ING场景似乎是这些环路中可能的振荡产生机制。

幅值幅值耦合(AAC)

虽然有大量文献研究了远端相同频带内神经振荡的振幅耦合，但频率内和频率交叉的AAC可能依赖于不同的神经机制。频率内AAC仅仅是线性耦合的标记，因此对于潜在的机制来说不是很具体。相比之下，当SO功率调制平均FO功率时，出现了跨频AAC。对于正不对称SO，即当总SO水平随功率增加且SO正向调节FO幅值时，较高的SO幅值导致整体FO幅值较高，且存在正的AAC(图3E)。这是在由theta感觉信号调制的稀疏尖峰感觉gamma模型中观察到的。AAC也可以由负的非对称SO产生，导致SO与FO振幅呈负相关(图3F)。人类的视觉alpha振荡是不对称的，被认为是功能性抑制。因此，alpha值的增加通常伴随着枕骨区域的alpha值的减少。此外，alpha相位调制gamma振幅(AAC伴随着PAC)，更强的alpha功率增加PAC。

图3 相位-幅度耦合(PAC)和幅度-幅度耦合(AAC)

(A)密集尖峰连续快速振荡(FO)。对应于图1E的密集尖峰连续FO模型

(B)稀疏尖峰连续FO。PAC存在于与A相同的模型中，只是增加了噪声水平，产生稀疏尖峰FO振荡。(左)光栅图显示每个周期的FO尖峰数量随SO相位而变化。(右)作为SO相位函数的FO幅度，在PFC顶部显示具有接近SO峰值的最大FO幅度的强PAC。

(C)具有适应的稀疏尖峰连续FO。

(D)双ING/PING交替。(最左和中左)FO网络在SO周期内交替在锥体间神经元产生的振荡(PING机制)和另一个更快的神经元间产生的振荡(ING)周期(这是通过应用抑制性而不是兴奋性群体的SO调制获得的)。(中右)作为SO相位函数的FO幅度。PAC出现在两个不同的FO频率上，这两个频率的最大FO功率反相。这种具有不同频率的模式(指向不同的振荡产生机制)不应与单个FO频带内的频率调制的情况相混淆，如(A)所示)。(最右侧图)大鼠海马区记录的数据显示，在一个theta周期内，慢gamma和快gamma之间存在类似的交替。

(E)正不对称SO的正AAC。(左图)具有稀疏尖峰FO振荡的跨频率耦合(CFC)网络用SO正弦波模拟，其幅度以1Hz速率调制，由此SO幅度的增加伴随着SO水平的普遍增加(绿色曲线，左图)。这导致在PAC强度增加的基础上，FO振幅普遍增加。

(中图)作为SO相位函数的FO幅度，分别用于高SO幅度周期(红色曲线)和低SO幅度周期(黑色曲线)。PAC与非调制SO正弦波一样存在(图3B)，但这里PAC调制随着SO幅度的增加而增加。

(右图)FO幅度作为SO幅度的函数，显示出较强的正AAC。

(F)负不对称SO的负AAC。与(E)中的模型相同，但这里SO幅度的增加伴随着SO水平的普遍下降。这反过来导致在PAC强度增加的基础上FO振幅普遍降低，因此SO和FO振幅之间存在负相关。

CFC的功能

CFC现象在动力系统中无处不在，同时也对这些现象与大脑功能的相关性提出了挑战。如上所述，在大多数情况下，至少有一种形式的CFC信号必然来自固有共享环路，或来自产生不同频率振荡的神经系统之间的连接。鉴于这种不确定性，耦合神经振荡如何促进认知操作的问题一直是深入探索和推测的对象。回顾可能的CFC机制及其相关的动力学特征，大大提高了将CFC作为经验现象与特定的神经计算联系起来的可能性，并为大脑功能提供了一个合理的桥梁，下面将CFC分为三个概念系列：

1.多项目或序列编码

许多神经系统需要同时保持不同项目的活动表征的同时避免干扰：这些可以是视野中的对象、工作记忆中的项目或复杂运动中的运动命令序列。神经振荡通过在不同的振荡阶段对与每个项目相关的峰值进行时间聚类，为多项目表示提供了一种潜在的有效工具。CFC提供了这种相位聚类方案的改进版本：SO振荡定义了相位编码时间编码，而FO振荡产生有节律的尖峰活动，将每个表示的项目与一个FO周期相关联(图4A)。SO周期内的离散项目特定FO突发优化了编码信息，同时最大限度地减少了编码项目之间的干扰。这个想法可以追溯到Lisman及其同事提出的模型，其中项目表征被嵌套在耦合的海马theta-gamma节律中。类似地，顶叶-枕叶网络上的alpha-gamma CFC来支持视觉工作记忆中的多项表征。CFC还提供了一种在时间压缩的时间窗口内对元素的时序序列进行排序的方法，这似乎对学习连续元素之间的特定关联(通过神经可塑性)有潜在的帮助。这种编码原理被假设为支持啮齿动物海马体中的空间导航的基础：在一个theta周期内，从先前到随后访问的位置的完整位置序列以每个gamma周期一个位置的速率表示。同样，alpha-gamma CFC组合被提议用于介导视野位置序列的皮层表征。 alpha循环中，神经表征的激活顺序取决于刺激的显著性：编码最显著刺激的神经元首先激活并优先处理信息，而不太显著的刺激稍后处理，甚至可能根本不处理不相关的刺激。

哪些神经架构和CFC特征可能支持多项目表示？基于CFC的多项目表征的特点是SO周期内的一个不活跃的时期(具体而言，在新序列的开始和前一个序列的结束之间)，在此期间没有项目被表征并且FO消失。因此，它对应于间歇性FOCFC，可能会诱发PAC和PPC。在啮齿动物和人类的研究中报告了海马theta-gamma PAC 。PAC在学习项目-上下文关联和m:n期间增加在迷宫探索过程中，除了PAC效应之外，还存在介于theta和低/中gamma频率之间的PPC 。Theta-gamma PPC在视觉工作记忆期间在人类脑电图中观察到，除了PAC 之外，在保留视觉信息期间还具有负载依赖性PPC效应。耦合theta-gamma生成的环路模型再现了这种动态，使用混合的theta-gamma网络模块产生间歇性gamma/静态CFC，从而产生PAC和PPC 。在这些模型的框架中，可以同时表示的最大项目数由一个SO内的活动FO周期数决定。这些模型考虑了建议的最大项目数可以存储在人类短期记忆中，因为在一个theta周期内最多可以容纳七个gamma周期。有趣的是，正如在高负载工作记忆任务中观察到的那样，可以通过修改SO频率来急剧调节存储容量。

AAC提供了一种替代机制：SO的幅度将调节FO周期的数量，从而调节代表项目的数量。该方案可以将视野容量的调制解释为注意力的函数：当注意力低时，相关视野中的视觉alpha波段功率增加，并且通过其对尖峰gamma活动(负AAC)的抑制作用，限制参加项目的数量到最显著的项目。反过来，视觉注意力的自上而下控制可能涉及整个振荡层次。枕部alpha通过负AAC由额叶theta调节：这可以解释为什么在行为错误后额叶活动的增加会转化为枕部alpha的减少，从而增强注意力。在执行跨模式任务的注意力缺陷多动障碍(ADHD)的儿童中不存在这种通过AAC对视觉处理进行自上而下的调节，并且可以解释他们在任务中的认知障碍。对于空间导航，正AAC发挥类似的作用：在基于试错探索的成功空间导航过程中，theta-gammaAAC会增加。

2.长距离通信中快速振荡的同步

神经振荡的最突出的作用之一是介导区域之间的选择性神经通信，同相区域比异相区域的通信更有效。gamma节律主要与这种所谓的“通过一致性沟通”机制有关，特别是对于自下而上的过程。然而，快速振荡仅在局部范围内同步。相比之下，较慢的节律(<10Hz)可能在远距离区域之间同步。将gamma振荡的相位耦合到较慢的节律可能是一种通过远距离同步局部gamma节律来选择性地增强远距离区域之间通信的方法。通过这种方式，与SO/FOPPC相关的远程SO之间的一致性可以为远程FO带来同步(图4 B)。因此，对啮齿动物的观察表明，海马CA1和内侧内嗅皮层之间的gamma同步速度快，CA1和CA3之间的gamma同步速度慢，三个部位之间的theta同步，以及低和高gamma与theta的强耦合。海马theta-gamma振荡的计算模型演示了theta如何在横向CA3模块中同步gamma机制。类似的机制可能在视觉皮层起作用，在选择性注意任务期间，theta相位调节V1/V4 gamma同步。这些观察结果与一种gamma由theta振荡重置的PPC形式一致。然而，良好的FO同步需要在FO时间尺度上进行精确的SO对齐。例如，在海马体模型中，当theta传导延迟低于8-9ms时，gamma会跨模块同步，换句话说，只是40Hz gamma周期的一小部分。

通过CFC假设进行交流的一种其他见解认为在相似的SO相中gamma共同活跃的区域之间的交流增加；此方案需要PAC而不是PPC。在这种情况下，FO幅度对SO锁定的多样性可以灵活地塑造大脑中的功能连接。这种机制的证据来自内侧颞叶皮层：发生在不同gamma子带和theta周期不同部分的振荡可以确保CA1和CA3之间或CA1和内侧内嗅皮层之间的选择性通信。CFC的这种作用得到了最近的体外实验的支持。在层间theta相干性与theta-gammaPAC共存的人类新皮质切片中的测量，发现这两个测量互相相关。这一假设的功能验证来自一项操纵猴子视觉空间注意力的任务，同时从腹侧流的两个相互连接的区域V4和TEO记录活动。当猴子注意给定的视觉刺激时，V4位点和TEO位点(其接受域包含刺激的位置)之间的theta相干性增加以及每个位点内的theta-gammaPAC都有所增加。每当接受区域内的刺激是当前注意力的焦点时，这种不同效果的组合可以选择性地增强跨站点的交流。

3.连续刺激的时间解析

许多生物刺激具有内在的准节律性时间结构，或者以节律性方式处理。用音节轮廓标记语言，根据呼吸节律嗅闻气味，以扫视的速度探索视觉场景，等等。虽然感觉区域的缓慢振荡反映了感觉信号或感觉采样的节律，但快速gamma振荡以自下而上的方式支持细粒度的感觉处理。 gamma节律不需要在感觉结构中有任何对应物，而是感觉皮层本身的操作节律。因此，在这种情况下，FO代表内容，SO代表上下文。

SO对FO的控制以两种可能的方式利用感知过程中的感觉时间调制(图4 C )。首先，当感觉信号中存在节律时，皮层感知系统可能会利用输入的时间结构来执行有意义的序列的离散处理。慢振荡(2-12 Hz)构成了进行与节律性调制相关的时间预测的完美工具。有充分的证据表明，感觉区域的缓慢振荡锁定了感觉输入调制，并且可以构成一个生物钟，用于将感觉刺激分块(例如，分成音节)和解码FO活动。相应地，听觉皮层中的神经元在慢LFP振荡见时出现尖峰相位有助于揭示自然主义声音的特性。在最近的一项建模工作中，表明听觉皮层中的theta尖峰脉冲可以可靠地发出连续语音中音节之间的界限的信号，从而将语音解析为相关的刺激块；音节的身份可以从FO(gamma)神经元相对于SO(theta)尖峰爆发的尖峰时间解码。

其次，SO可以直接调节FO以在最相关的感官信息发生的SO相位部署更多的处理资源(FO功率)(例如，嗅觉发作中气味的开始)，并过滤掉与相位不相关刺激。在我们的音节解码模型中，产生慢速和快速振荡的环路之间的直接连接，本质上是将gamma功率耦合到theta相位，对于准确的音节解码至关重要。

图4 跨频率耦合(CFC)的功能

(A)多项目/序列表示。(a)基于CFC的多项目表征包括工作记忆(上：在海马和前额叶皮层)，先前和随后访问的项目(在海马)的空间记忆以及对一系列项目的视觉注意(下：视觉皮层)。

(b)用于多项目表示的假定CFC架构。相互交织的CFC网络与一个共同的锥体神经元群连接到两个不同类型的抑制性神经元群，每个抑制性神经元负责产生两种振荡(慢，SO；和快，FO)。一些模型还包括两个抑制群体之间的直接联系。

(c)多项目表示依赖于间歇/静态CFC机制：嵌套的FO振荡仅发生在定义的相位范围内，每个FO突发时表示一个项目。AAC(通过不对称SO)允许调制FO的相位范围，从而调整表示项目的数量。

(B)远距离通讯。(a)假定架构。区域1和区域2之间的FO同步由区域间SO同步和对应PPC介导。两个SO模块之间的连接(绿色连接)提供了强大的SO一致性。因此，面对干扰时，FO同步允许区域1和区域2神经元(橙色连接)之间有效的选择性通信。

(b)相干SO振荡(绿线)，相干FO振荡(橙色线)。每个区域中振荡模式下方的光栅图显示，区域2中的尖峰模式与区域1的尖峰模式密切相关。

(C)感官解析。(a)假定结构：具有缓慢节律调制的感官刺激(浅蓝色)被输入SO模块。

(b)感官解码：SO为刺激解码提供生物钟；例如，FO尖峰可以相对于SO尖峰突发进行解码。FO嵌套在FO中，并且刺激以来自FO模块的尖峰模式编码。

当前限制和未来方向

神经跨频耦合领域仍处于起步阶段。在数学方面，要了解CFC出现的条件还有很多工作要做。虽然当前大多数理论研究都集中在单个神经元的同步特性上，但我们还需要了解振荡神经元(FO和SO)群体的动态，尤其是在噪声和异质性的背景下。最重要的是，理论工作应转化为关于CFC(PPC、PAC等)神经特征的可测试实验预测。

相应地，实验研究应努力通过测试给定数据集中其不同形式来更具体地确定遇到哪种类型的CFC。很多时候，实验者只寻找一种特定形式的CFC的证据，但耦合模式确实存在的结论本身不足以将其与特定的神经结构或功能联系起来。在可能的情况下，模型和实验之间的收敛性应该进行定量测试，而不仅仅是定性测试，例如，通过使用基于模型的分析来比较不同的可能架构并从实验数据中推断出生理变量。

关于CFC的功能意义，当前的挑战是超越对CFC特征和认知过程的相关观察。计算建模提供了一种很有前途的工具，因为它允许直接测试生物学上合理的神经回路是否可以执行给定的认知操作。此处概述的CFC的三个可能作用(多项目表示、远程通信、感官解析)依赖于大量的实验证据，但都等待建模验证。我们最近开发的音节解析和识别模型提供了朝这个方向迈出的第一步，表明theta-gamma感官解析确实可以用于语音感知的特殊情况。对于多项目表示，这可能涉及构建耦合theta-gamma生成模型和海马中的theta空间编码模型。一般来说，与其他的非振荡编码模型相比，CFC方案必须证明它们的功能相关性。作为对计算建模的补充，光遗传学提供了一种因果工具来干预耦合振荡的产生机制，并确定CFC和不同神经亚群的具体作用。

总结：

神经振荡之间的耦合可能采取多种形式，来自不同的架构，并支持不同的功能。然而，神经CFC和认知功能之间的因果关系尚未得到证实。我们希望，通过阐明机制和功能之间的概念和关系，我们在此概述的框架将促进原创性研究，从而有助于填补概念和经验空白。该研究的基本未来发展包括结合理论和实验工作，特别是使用光遗传学来测试各种认知操作对特定形式的CFC的依赖性。

本文未解决的问题

最近的最佳和有效编码理论是否有助于明确和具体CFC的功能角色？除了纯粹的现象学方法之外，还需要使用现实神经网络和最优性约束进行计算建模，以证明基于CFC的神经处理机制的实用性。

本文中提出的将网络生理学与CFC特征联系起来的一般规则(并在方框2中的表I中进行了总结)能否用神经CFC的数学理论来解释？这些规则是通过对针对特定神经网络的各种计算研究中归纳出来的。它们的有效性需要使用动态系统分析工具来确认。

我们如何将作为认知过程的功能特征的CFC与作为动态偶发现象的CFC区分开来？这是一个非常具有挑战性的点。保持其他网络属性不变的情况下，有选择性地操纵CFC水平同时直接干预可以证明因果关系，但在不久的将来看起来不切实际。

生成耦合theta-gamma振荡的真实神经网络是否能够支持多项表征？90年代后期曾使用过度简化的神经网络在开创性工作中提出了一般多项目表征框架的概念证明。应该对此类工作进行调整，以考虑到我们对协调海马theta-gamma振荡产生的理解方面的最新进展。

当局部gamma振荡被锁定为全局慢振荡时，特定的长距离通信是否会改善？这两种替代机制，取决于gamma的相位或幅度是否锁定慢振荡(即，PPC与PAC)，应在计算模型和实验中进行比较和对比。

替代的非CFC模型对于多项目编码、通过连贯性进行的通信和感官解析是否更有效？最终，应将CFC的功能模型与不依赖CFC的替代模型进行比较，例如用于视觉刺激解复用的纯感官驱动gamma 或用于语音解析的断开连接的theta-gamma控制网络。

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