Cerebral Cortex:额顶控制网络的网络间作用可以很好地预测记忆抑制能力

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摘要
记忆抑制（Memorysuppression，MS）与精神健康相关。然而，没有研究探索内在静息态功能连接（resting-state functional connectivity，rs-FC）如何预测这种能力。本文基于rsfMRI脑功能连接组预测模型（connectome-based predictivemodeling，CPM）来探究预先定义脑网络（额顶控制网络或FPCN）中的rs-FC图谱是否能以及如何预测健康个体的MS（497名参与者）。在think/no-think范式中，使用由MS导致的遗忘来评估MS能力。结果表明，FPCN网络有利于建立MS预测模型。FPCN中的一些区域，如额中回、额上回和顶下叶在预测MS能力中起着重要作用。此外，FPCN与多个网络（如背侧注意网络（DAN）、腹侧注意网络（VAN）、默认模式网络（DMN）、边缘系统和皮下层区域）间的功能相互作用能够预测MS。关键的是，用于预测的FPCN网络是稳定的并对MS是特定的。这些结果表明FPCN与其他网络相互作用能够表明MS能力。这些结果有助于解释这些功能网络的相互作用是如何导致某些精神障碍中的特定入侵性思维和记忆的。
引言
控制不要的记忆的能力对认知功能和精神健康至关重要。众多研究表明人们可以通过停止回忆来控制不要的记忆，从而降低这些记忆的可访问性。这种停止回忆的过程被称为记忆抑制（MS）。Think/no-think（TNT）范式通常用于MS研究。该范式由3个phase组成：training phase、TNT phase和test phase。
大量研究表明，抑制不要的记忆存在个体差异。虽然行为学和fMRI的研究提高了对MS中的个体差异的理解，但没有研究探索能够用于预测基于rs-FC的MS的成像生物标志物。Rs-FC网络揭露了人脑的内在网络组织，并与认知功能、个体特征和行为间的表性可变性的个体差异相关。一项基于rs-fMRI数据的研究发现，DLPFC连接的降低反映了思维抑制过程缺陷。
本文研究采用了基于rs-fMRI数据的基于脑功能连接组预测模型（CPM）来研究预先定义脑网络（FPCN固有功能网络）中的rs-FC图谱是否能以及如何预测497名健康个体的MS。由于以前的研究表明，FPCN的rs-FC对执行控制至关重要和FPCN一些区域的激活对MS很重要。所以本文假设FPCN的rs-FCs可以预测MS中的个体差异。以前的研究表明FPCN、DAN、DMN和皮层下结构间的连接在预测抑制控制中的个体差异很重要。以前的task-fMRI研究表明，除了FPCN的一些核心区域，一些属于不同网络的区域（即内侧颞区、ACC和梭状回）同样与MS有关。所以本文假设FPCN内部以及与其他网络（即DMN、DAN和皮层下区域）间的相互作用对MS预测模型至关重要。
材料和方法
参与者
本研究包含2个样本，一共497参与者。所有参与者都没有神经或是精神疾病史。所有参与者都是从2个独立研究项目中招募的，即西南大学纵向多模态（SLEM）项目和基因脑行为（GBB）项目。
样本1
该样本由来自SLEM和GBB项目中的146名参与者组成。所有参与者都完成了常规TNT范式和静息态磁共振扫描。参与者在扫描仪中完成了TNT phase。在TNT phase前采集静息态数据。五名参与者因行为指数缺失而被排除，一名参与者因头动（meanFD大于0.2mm且在扫描期间有超过10%的volumes异常）而排除。最终，有140名参与者数据用于后续分析。其中有139名参与者在一年内接受过静息态扫描。这些静息态数据用于验证分析，记为S1样本。
样本2
这个样本包括来自SLEM和GBB项目的351参与者（97男性，254女性）。四名参与者因头动而被排除，因此一共有347名参与者用于后续分析。由于这个样本的rsfMRI扫描和行为学TNT测试时间间隔不等，并有证据证实MS能力是稳定的，因此我们将该数据集分成2个子类。在一年内完成静息态扫描和TNT行为测试的参与者归为subset 1（164参与者），其余的归为subset 2（183参与者）。这些参与者同样用于验证分析。
静息态扫描
所有BOLD扫描都是在西南大学脑成像中心使用3T Trio扫描仪扫描得到。使用缓冲头部固定装置使头动最小化。BOLD扫描使用EPI序列得到（echotime [TE]=30ms；repetition time [TR]=2000ms；flip angle=90°；matrix size=6464；field of view [FOV]=220220mm2；slices=32；thickness=3mm；voxel size=3.43.44mm3）。参与者完成了一个静息态扫描session（242 volumes）。扫描期间，要求参与者闭眼、不睡觉并保持不动。
行为学采集（TNT task）
本文采用常规TNT任务，包括3个phase: trainingphase、TNT phase、test phase，去测试参与者的记忆控制能力。2个数据集的参与者都完成了TNT测试，只是样本1中的参与者在MRI扫描仪中完成TNT phase，而样本2中的参与者在扫描仪外完成TNT phase。
静息态图像预处理
使用基于matlab的CONN工具包对静息态数据进行预处理。对于每个参与者，去除前3个功能volumes以平衡信号。对剩余的239个volumes进行slice-timing和使用6个自由度（3个平移和3个旋转）的刚体变换进行头动矫正。随后，使用统一的分割-标准方法将功能volumes标准化到MNI空间。不做平滑，因为最近的研究报道，平滑对功能连接的构建存在负相关。对FC分析进行了其他的降噪步骤。使用基于解剖成分矫正（aCompCor）方法，从图像中去除噪声信号（如来自脑脊液和白质的信号）和头动参数（3个旋转、3个平移和6个呈现一阶时间导数的参数）。最后，使用带通滤波（0.008-0.09Hz）减少低频漂移和高频生理噪声，对功能时序进行线性detrending。去噪过程中不包括对灰质体素的全局信号回归，因为在大型网络之间会引起伪反相关，并且全局信号本身就包括神经信息。
功能网络的构建
数据预处理完成后，使用Brainnetome Atlas（包括210皮层和36个皮下节点）构建全脑rs-FC矩阵。对于每个参与者，通过提取体素的平均值作为每个节点内的BOLD时序。然后通过皮尔逊相关和Fisher’s z变换计算得到节点间时序的相关矩阵（246*246）。性别、年龄和头动参数作为协变量被回归掉。对于数据集2中的参与者，扫描时间和行为测试的时间间隔同样作为协变量被回归。网络分区将皮层分成7个特定功能网络：视觉、躯体运动、背侧注意、显著、腹侧注意、边缘、额顶叶和默认模式网络。结合下皮层区域，我们最终确定了8个功能网络。
MS的特定网络预测模型
基于之前的研究，本文提取了与FPCN相关区域的rs-FCs（即只保留了额顶网络内和网络间的rs-FCs）。除了测试FPCN网络对MS的特异性之外，同样探究了其他单个网络的rs-FCs。岭回归对MS个体差异构建特定FPCN预测模型。从每个参与者FPCN得到的rs-FCs在岭回归中作为特征，以构建预测个体MS分数的模型。岭回归产生了一个训练数据中预测误差平方和最小化和回归系数平方和的模型。这项技术可以缩小回归系数β，从而更好地预测未知样本。
对于预测分析，采用留一法（LOOCV）对预测精度进行保守估计。对于每一组N-1名参与者，Fisher变换的平均FPCN连接是按每名参与者计算得到的，并与SIF分数相关（皮尔逊相关）。与SIF相关（P<0.05）的阈值以上的簇（如，模型特征）归为正网络（预测得到高SIF）和负网络（预测得到低SIF）。其次，使用岭回归构建一个预测模型，以拟合已选特征的模式和训练集中SIF得分之间的关系（构建模型，将每个网络的平均FPCN连接与SIF关联）。随后，基于FPCN和网络特征间的个体连接，这些网络被用于预测剩余那个个体的MS。完成所有LOOCV折之后，将获得每个参与者的预测分数，并将预测分数和实际分数相关。特征频率用于定义每个特征的预测能力，其通过计算该特征在LOOCV所有折中的被选择的次数来计算。在功能系统水平，通过对系统内和系统间的所有连接的特征频率求和计算得到预测能力。最后，对相同的模型特征进行置换测试（500次）来确定这种预测结果是否明确优于随机结果。对每次观察到的SIF得分和rs-FCs矩阵间随机打乱标签，重跑LOOCV预测程序。观察到的分数和预测分数间的皮尔逊相关构成了预测分数和实际分数间的零相关分布。零r值的数量大于或等于观察到r值加1，然后除以5001，得到估计的p值。
预测模型的稳定性
进行分析以测试预测模型的稳定性。（1）测试—重测可靠性。考虑到rs-FCs受多种因素的影响，如参与者的情绪和认知状态，在不同时间采集样本1中参与者的静息态数据额外的session被用于排除参与者精神状态的因素。使用S1’样本中的静息态数据构建个体功能网络并评估结果的可重复性。（2）特征选取阈值。虽然本文结果选取p<0.05作为阈值，但是本文同样测试了其他5个阈值（0.01，0.005，0.001，0.0005，0.0001）。（3）交叉验证方法。在分析中使用LOOCV方法评估预测精度。然而，该方法会产生一些偏倚估计。因此，本文运用10折交叉验证（重复10次）来保守验证该估计。（4）外部泛化。本文测试了由数据集1确定的预测模型对164名参与者（样本2中的subset 1）的独立数据集的外部有效性。总之，运用SIF的脑网络和来源于数据集1的模型参数去预测之前未出现的数据集的SIF分数。因为使用LOOCV去定义内部验证的模型框架，所以在每一轮交叉验证中获得不同的FC特征。保留在所有轮次中出现的FCs用于进一步分析。该模型将模型预测分数和实际SIF分数相关，用于评估外部数据集中的模型预测能力。
预测模型的特定性
本文研究了FPCN网络是否可以选择性地预测MS，以及FPCN网络是否对产生这些预测特别有用。
为了测试预测模型的特定性，本文使用参与者在learning phase（与MS无关）的学习准确（ACC）率。测试MS预测模型是否可以预测ACC。
为了测试FPCN连接是否对个体MS很有用，本文同样测试了是否任何其他FC可以预测MS并基于全脑FC建立了一个预测模型。后续选择步骤中，选取全脑水平上与MS相关的rs-FCs。然后使用在预测分析计算FPCN网络的同样程序。
结果
行为学结果
本文评估final test中正确回忆项目的百分比作为主要的参考测量。仅使用在初始learning phase成功学习的项目来计算该测量。为了检验记忆控制效果，本文分别对2个数据集的记忆条件（TNT/baseline）通过测试类型（SP和IP测试）重复测量方差分析（repeated-measures ANOVA）对正确回忆项目的百分比进行了检验。数据集1中的的记忆控制存在显著性效应，F（2，138）=29.369，p<0.001，η2 p=0.299，数据集2中，F（2，345）=52.493，p<0.001，η2p=0.237，表明对SIF的结果是可靠的。测试类型效应同样存在显著性效应，数据集1中，F（1，139）=1301.094，p<0.001，η2 p=0.903，数据集2中，F（1，346）=2641.262，p<0.001，η2 p=0.884。
通过从IP test中的基线项目减去no-think项目中的回忆百分比来评估MS能力中的个体性差异，这也能表明SIF效应。所有数据集的人口统计信息如表1所示。
表1 人口统计信息

图片
对MS的特定FPCN预测模型
特定FPCN模型能够很好的预测MS能力，观察和预测到的MS分数间的相关性，r=0.52，p<0.001，Pperm<0.001（图1A）。该结果和所有后续交叉检验结果的p值都基于permutation testing计算得到。
此外，本文还研究了表现出正和负MS网络的解剖学基础。图1B是构成正负MS网络的边缘的可视化图。因为我们使用LOOCV定义预测框架的内部验证，会存在很多不同的FC数据集。保留出现在所有循环中出现的FCs，并将其作为正负网络。对于MS能力，一般负网络包括175条边（占所有可能边的2.9%），正网络包括167条边（占所有可能边的2.8%）。图1C展示了最能表示预测SIF分数的正负网络的FPCN节点。对每个连接的FCs的特征权重求和，以定义FPCN每个区域的区域水平特征权重。MS负网络的主要节点包括MFG、额上内侧回（内侧SFG）、背侧MFG和额下回（IFG）。SIF正网络的主要节点包括MFG、内侧SFG和喙状下顶叶（IPL）。
为了探究在MS网络中rs-FCs的作用，7-网络分区用于将所有节点标记为7特定功能网络：视觉、躯体运动、背侧注意、突显/腹侧注意、边缘、额顶叶、DMN和皮下层区域。将该分组用于正负网络，并观察每个网路对中用于预测的边的比例（图1A和B）。MS的正网络主要包括与皮下质叶连接的FPCN、突显/腹测注意网络和DAN。而负网络主要包括与DMN、边缘系统、躯体运动和视觉网络（VN）的连接（图1A和B）。

图1前额叶控制网络特有的功能连接模型预测抑制诱发遗忘（SIF）分数
预测模型的稳定性
进行测试-重测检验去验证样本1中对MS预测模型的稳定性。当我们使用数据集1（S1’样本）中静息态数据的另一session来构建功能网络，结果表明在样本1中观测到的预测模型和网络特征同样显著预测个体MS，r=0.54，P<0.001，如图2所示。

图2 额顶叶控制网络功能连接模型的稳定性
为了确保所选rs-FCs与行为测量相关，在构建MS预测模型时，保留与SIF相关的超阈值模型特征。结果选取P<0.05的阈值。其他情况下的阈值（0.01，0.005，0.001，0.005,0.0001）结果与P<0.05的阈值结果相似（图3）。

图3 不同网络，交叉验证策略和特征选取阈值的预测结果总结
虽然主要使用LOOCV方法来估计预测正确度。10折交叉检验（重复10次）与LOOCV内部验证的预测结果相似（图3）。
外部概化分析表明用于样本1的预测模型同样可以推广到样本2的subset 1。同年内完成TNT行为测试和静息态扫描的子样本中的受试者。结果表明MS网络能够显著预测MS能力的个体差异，r=0.26，P<0.001，如图4A。然而，由于样本2的subset 2中的静息态扫描和TNT行为测试存在长时间间隔，所以预测模型不使用该样本，r=0.05，P=0.541，如图4B。

图4 额顶叶控制网络功能连接模型的概化。
预测模型的特异性
为了测试这些预测的特异性，本文测试了是否FPCN网络可以选择性的预测MS。这些结果表明，即使当FPCN连接可以预测MS时，它也不能预测个体学习ACC，r=0.12，P=0.303。这些结果表明预测FPCN网络对MS是特定的。
为了测试FPCN连接是否对个体MS是特定的，本文使用一个基于全脑的预测模型。基于全脑的rs-FCs预测模型同样表明FPCN网络对预测MS能力方面的贡献最大（图4）。
讨论
当前的研究首先对健康参与者使用CPM去预测个体MS能力（rs-FCs）。结果表明FPCN连接与主要分布在皮下层叶、突显/VAN和DAN形成一个正网络，表明这些网络间更高的连接预测更好的MS能力。同时，负网络包括FPCN和DMN、躯体化因子间的连接，和VN间连接，预测更低的MS能力。尽管这些网络重要性不同，但本文研究表明参与正负网络的个体具有更好的MS能力。当前结果表明，不仅DAN、salience/VAN和皮质下叶的一些核心区域对MS很重要，FPCN和这些网络之家的rs-FCs可以预测MS中的个体差异。

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