相分离文章专刊 mTOR 信号调控相分离 mTOR Regulates Phase Separation of PGL Granules to Modulate Their Autophagic

mTOR 信号调控PGL的相分离来调控其自噬过程

mTOR Regulates Phase Separation of PGL Granules to Modulate Their Autophagic

摘要导读

在秀丽隐杆线虫胚胎发育的过程中，mTOR信号调控PGL颗粒的来调控它们的自噬降解和在热激下适应性。

聚焦

1.受体蛋白SEPA-1促进PGL-1颗粒的液液相分离

2.EPG2骨架蛋白决定PGL-1颗粒的胶状尺寸的大小

3.mTOR介导的磷酸化促进PGL-1颗粒的液液相分离过程

4.PGL颗粒使得胚胎对热激的抗性。

总述

相分离结构的装配，在疾病和发育过程中具有重要的作用，但是在生理调节下的调控功能还知之甚少，作者表明在秀丽隐杆线虫胚胎发育的过程中，由液液相分离调控形成的PGL颗粒以及它的尺寸，和生物物理性质决定了它们对自噬降解的易感性。受体SEPA-1促进PFL-1/3的液液相分离，而骨架蛋白EPG-2控制PGL-1/3的尺寸，并且将它们转变成动态胶状的结构。在热激的条件下，mTOR介导PGL-1/3的磷酸化增强，PGL-1/3加速相分离的形成从而抵抗自噬降解。重要的是，PGL颗粒的积累是一种适应性反应，可在热应激期间维持胚胎的活力。作者发现，mTORC1介导的PGL-1 / 3的LLPS充当开关状应力传感器，将相分离耦合至自噬降解并适应发育过程中的应力。

背景叙述

在产生种系卵裂球的不对称细胞分裂过程中，分配到姐妹体细胞卵裂球中的P颗粒成分被去除（Yang和Zhang，2014）。在P颗粒成分中，PGL-1和PGL-3通过自噬选择性地降解（Zhang等人，2009），该过程涉及将底物隔离在双膜自噬体中，然后将其递送至溶酶体中进行降解（Feng等人，2014年）。 PGL-1和PGL-3在自噬突变体胚的体细胞中积聚成许多颗粒，称为PGL颗粒（Zhang等，2009）。在选择性货物的自噬降解中，选择性是由同时结合货物和自噬蛋白Atg8的受体蛋白赋予的（Stolz等，2014）。自寡聚蛋白SEPA-1充当PGL颗粒降解和形成的受体（Zhang等，2009）。在sepa-1突变体中，PGL-1 / -3蛋白在体细胞中扩散定位，无法被去除（Zhang等，2009）。 PGL-1的降解和PGL-1积累成颗粒也需要PGL-3（Zhang等，2009）。 SEPA-1与LGG-1（秀丽隐杆线虫Atg8同源物）和PGL-3直接相互作用，而PGL-3与PGL-1相互作用（Zhang等，2009）。直接与SEPA-1和LGG-1相互作用的支架蛋白EPG-2对于降解PGL颗粒也是必不可少的（Tian等，2010）。 SEPA-1和EPG-2都是通过酶法合成并通过自噬去除的（Zhang等，2009； Tian等，2010）。

PGL-1和PGL-3的降解受到（Arg-Gly-Gly）RGG域中翻译后精氨酸甲基化的调节，这是由PRMT1同源物EPG-11介导的（Li等，2013）。人们对这些多层调节机制如何协同作用以介导体细胞中PGL-1和PGL-3的有效去除知之甚少。

在这里，作者证明了PGL颗粒的自噬降解是由SEPA-1，EPG-2和PTM所控制的相分离和跃迁指定的。 SEPA-1促进PGL-1和PGL-3的LLPS。 EPG-2确定液滴的大小，并将其转换为凝胶状结构。在热应激条件下，mTORC1介导的PGL-1 / -3磷酸化升高，PGL-1 / -3经历加速相分离，形成抗自噬降解的PGL颗粒。 PGL颗粒的积累在热应激期间维持了胚胎的活力。作者的研究表明，mTORC1信号调节PGL颗粒的LLPS，以协调发育过程中的自噬降解和热应激适应。

Result 结果部分

1.The Receptor Protein SEPA-1 Promotes LLPS of PGL-1/-3 (受体蛋白SEPA-1促进PGL-1/3颗粒的形成)

2.Arginine Methylation of PGL-1 and PGL-3 Inhibits LLPS (PGL-1/3的精氨酸甲基化抑制LLPS)

3.EPG-2 Controls the SEPA-1/PGL-1/-3 Droplet Size and Coats the Droplet Surface (EPG-2控制SEPA-1 / PGL-1/3液滴尺寸并包裹在液滴表面)

4.EPG-2 Promotes the Liquid-to-Gel-like Transition of PGL Droplets (EPG-2促进了PGL颗粒从液体到胶状的转变)

5.PGL Granules Accumulate in Somatic Cells under Heat Stress Conditions (PGL颗粒在热应激条件下在体细胞中积累)

6.Mutations in PGL-1 that Promote Transition of PGL Droplets into Gel-like Structures Suppress PGL Granule Accumulation during Heat Stres (PGL-1的突变促进PGL液滴向凝胶状结构过渡，抑制了热激条件下PGL颗粒的积累)

7.Loss of Function of mTORC1 Signaling Components Suppresses Accumulation of PGL Granules under Heat-Stress Condition(mTORC1信号组件的功能丧失抑制热作用下PGL颗粒在热激条件下的积累）

8.Diffuse PGL-1 and PGL-3 Proteins Persist in mTORC1 Inactivation Mutant Embryoy (PGL-1/3的扩散存在于mTORC1失活的突变胚胎中)

9.LET-363/mTOR Directly Phosphorylates PGL-1 and PGL-3 (LET-363直接磷酸化PGL-1/3)

10.mTORC1-Mediated Phosphorylation Promotes LLPS of SEPA-1/PGL-1/PGL-3 (mTORC1介导的磷酸化促进SEPA-1 / PGL-1 / PGL-3的LLPS过程)

11.PGL Granules Maintain Embryonic Viability under Heat- Stress Conditions (PGL颗粒在热应激条件下保持胚胎活力）

讨论

1.SEPA-1 and PTMs Regulate LLPS of PGL-1/-3 to Modulate their Autophagic Degradation (SEPA-1和PTM调节PGL-1 / -3的LLPS来调节其自噬降解)

相分离区室的动力学和稳定性以及用于相分离的关键蛋白质的临界浓度由PTM以及进行LLPS的不同蛋白质混合物的组成决定（Banani等人，2016; Shin等人。，2017）。在这里，我们表明LLPS触发了PGL-1，PGL-3和SEPA-1的凝结成液滴。 SEPA-1以浓度依赖的方式促进PGL-1 / -3的LLPS。精氨酸甲基化减弱，而mTORC1介导的磷酸化增强，PGL-1 / -3的LLPS。这种多层调节机制可确保通过自噬在体细胞中有效去除卵母细胞衍生的PGL-1和PGL-3蛋白（图7G）。在早期胚胎的提取物中，PGL-1和PGL-3的浓度分别为1.2和0.6 mM（Saha等，2016）。随着胚胎发生的进行，由于降解，它们在体细胞中的水平下降。 SEPA-1的表达水平在早期胚胎发生期间增加，在60-100细胞阶段达到高峰（Zhang等，2009）。高SEPA-1水平促进低水平扩散的PGL-1和PGL-3凝结成颗粒以降解。 PGL-1和PGL-3的精氨酸甲基化导致它们形成颗粒，这种方式取决于与EPG-2与SEPA-1的结合（Li等，2013）。mTORC1介导的磷酸化降低了缩合成颗粒的PGL-1 / -3的阈值，从而确保有效去除了扩散的PGL-1 / -3蛋白。这两类修饰协同作用以控制PGL-1 / -3的LLPS，从而控制PGL颗粒的自噬降解。

2.EPG-2 Specifies the Size and Biophysical Properties of PGL-1/-3 Droplets (EPG-2决定了PGL-1/3颗粒的大小和生物物理特性)

相分离的液体状隔室可以成熟为更稳定的结构，也可以转变为动态性较低的凝胶状状态或进一步转变为固态。关键分子之间相互作用强度的增加促进了这些过程（Bergeron-Sandoval等人，2016; Banani等人，2017; Shin等人，2017）。通过对高盐浓度和FRAP的抵抗力评估，PGL液滴随着时间的推移会缓慢成熟，并且在SEPA-1 / PGL-1 / -3液滴中，这种成熟过程得到了增强。 EPG-2促进SEPA-1 / PGL-1 / -3液滴转变成凝胶状结构，形成后不久就失去了动态，这表现为它们的耐盐性和FRAP回收缓慢。 EPG-2还通过抑制液滴融合来控制SEPA-1 / PGL-1 / -3液滴的大小。 PGL 1（P55S，L82P和E360K）中的突变也减小了大小，并诱导PGL液滴转变为凝胶状结构。 EPG-2和突变的PGL-1蛋白可能会增加液滴中的局部蛋白浓度和/或调节多价相互作用，以指定PGL颗粒的生物物理特性。因此，在胚胎发生过程中，EPG-2控制PGL-1 / -3 / SEPA-1颗粒的大小，使其易于自噬降解（图7G）。 PGL颗粒的凝胶状特性可比液体结构更稳定，形成自噬体膜周围层。

通过相分离和过渡调节的蛋白质聚集体的生物物理特性可能会影响其在其他系统中的降解。应激颗粒（SGs）的目标是自噬降解（Buchan等人，2013; Riback等人，2017）。肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的发病机制与SGs的积累有关。 ALS蛋白（例如FUS和hnRNPA1）中的突变或ALS相关的C09orf72二肽重复序列的表达加速了液-固相变和SG积累（Lin等人，2015; Molliex等人，2015; Patel等人， 2015; Lee等人，2016）。因此，蛋白质聚集体的固态对于自噬降解可能不是最佳的。

3.mTORC1-Mediated PGL Granule Accumulation Confers Heat-Stress Resistance on Embryos (mTORC1介导的PGL颗粒积累
赋予胚胎的抗热应力)

在热应激条件下，PGL-1 / -3无法降解，并在体细胞中积聚成颗粒。 mTORC1失活调节LLPS介导的PGL颗粒的组装，以促进它们在热应激下在胚胎中的降解。当PGL-1 / -3蛋白被LET-363 / mTOR磷酸化时，更大的比例分配成液滴，液滴更大。在受热胁迫下生长的胚胎中，mTORC1介导的PGL-1和PGL-3磷酸化显着增强，因此PGL颗粒形成的大小和/或速率增加。 EPG-2仍然可以通过自噬去除，因此EPG-2的含量不足以说明PGL颗粒的特性，使它们易于自噬降解。在正常条件下生长的胚胎中，mTORC1介导的磷酸化降低了PGL-1 / -3的LLPS阈值，从而使更多弥散的PGL-1 / -3蛋白凝聚成颗粒用于降解。因此，mTORC1信号传导通过调节PGL-1和PGL-3的磷酸化水平在调节PGL颗粒的降解中起双重作用。与mTORC1在控制PGL颗粒装配中的作用相反，TORC1活性受到酵母热应激和哺乳动物细胞渗透压或氧化应激的短暂螯合到SG中的抑制。

PGL颗粒的热应力触发累积是胚胎发生过程中的适应性反应。通过增强PGL颗粒的自噬降解或损害其组装而降低PGL颗粒积累的突变，会损害热应激期间胚的存活。 PGL颗粒的压力适应功能类似于SG在其他生物体中的作用。 SGs可保护哺乳动物细胞在各种压力条件下免于死亡，并在长期压力下为酵母提供健身优势（Buchan和Parker，2009； Riback等，2017）。种胚P颗粒可保护热应激期间新生种系细胞的存活和增殖。突变体如pgl-1和pptr-1有缺陷的种系P颗粒在正常条件下可育，但在升高的温度下变得不育（Kawasaki等，1998； Gallo等，2010）。 PGL颗粒可调节mRNA的翻译和稳定性或隔离细胞死亡因子。我们的研究表明，mTORC1信号调节PGL颗粒的相分离，以协调其在发育过程中的自噬降解和热应激适应。

机制图

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