“9W+引用”牛文教你2022年肿瘤到底该研究点啥？（第一期）

导读

“Hallmarks of Cancer”是肿瘤研究的开创性综述文章（肿瘤的标志性事件），从2000年开始，每隔10年，都会更新一版“Hallmarks of Cancer”，其引用总量已经超过9W次，前两版发表在Cell上，由Robert Weinberg 和 Douglas Hanahan共同撰写；第三版发表在癌症顶级专刊Cancer Discovery上，由Douglas Hanahan撰写。

2000年，第一版“Hallmarks of Cancer”总结了肿瘤的6大标志性特征：生长信号的自给自足、对生长抑制信号不敏感、逃避凋亡、无限的复制潜力、持续的血管生成以及组织侵袭和转移，为理解和研究肿瘤疾病的显著多样性提供了一个逻辑框架。2011年，第二版“Hallmarks of Cancer”在第一版基础上进行了更新和拓展，新增4个标志性特征：能量代谢的重新编程和逃避免疫破坏，基因组不稳定性和突变及肿瘤促炎症作用。2022年，第三版“Hallmarks of Cancer”，在前2版的基础上，新增了4个肿瘤标志性特征：解锁表型可塑性、非突变表观遗传重编程、多态微生物组和衰老细胞，用以解释恶性肿瘤发生、发展、治疗响应特性的机制。

肿瘤代谢是指将肿瘤细胞与正常组织细胞进行比较时的代谢变化。它通常需要细胞经历一个称为代谢重编程的过程，这个过程会导致许多代谢途径发生许多变化。该领域的研究大多集中在三个主题——Warburg 效应（有氧糖酵解）、脂质代谢和氨基酸代谢，它们是肿瘤生长和癌细胞增殖所需的主要生物合成过程。本期主题小编重点聚焦于肿瘤糖代谢。

肿瘤糖代谢—— Warburg 效应

肿瘤代谢研究始于对 Warburg 效应的观察，这是一种体外肿瘤组织即使在有足够量的氧气存在的情况下也会利用葡萄糖产生乳酸的现象。这种现象曾经被认为是分化细胞转化为增殖性癌细胞的先决条件之一。

Warburg效应的发现

20世纪20年代，Warburg和Cori进行的开创性研究发现癌细胞存在高糖消耗和大量乳酸释放[1,2]，他们的研究激起了人们对癌细胞的能量产生过程与正常细胞存在何种差异进一步探索的兴趣。与主要依靠线粒体氧化磷酸化产生细胞过程所需能量的正常分化细胞相比，大多数癌细胞依赖于有氧糖酵解，其特点是葡萄糖转化为乳酸，即使在正常的氧水平下也是如此。并且，Warburg把这种现象产生的原因归结于癌细胞的线粒体功能异常[3,4]。因此，人们把癌细胞通过有氧糖酵解而不是线粒体氧化磷酸化产生能量的现象，称为Warburg效应，这一现象也被其他研究者在多种肿瘤类型中所证实[5-9]（图1 A和B）。2000年，Hannahan和Weinberg发表了一份高度引用的综述文章，确定了六个癌症特征[10]。这些包括不受控制的增殖信号、对细胞凋亡的抗性、引发血管生成、获得复制的永生、活化侵袭和转移以及逃避生长抑制物。在过去的十年中，研究的不断进展增加了我们对癌症的认识，2011年，Hannahan和Weinberg延长了癌症特征的列表，以包括代谢重编程/去调节细胞能量学作为新兴的标志和潜在的癌症目标[11]。不受控制的增殖是癌症的重要特征之一，有人提出，能量代谢重编程对维持这种行为所需要的能量供应至关重要[11]。代谢重编程背后的确切原因尚不清楚，但可能的原因包括：(i)维持低氧条件下的高增殖速率[12]；(ii)由于线粒体功能降低而逃避细胞凋亡[13]。

图1：Warburg效应和反向Warburg效应。A）在正常组织中，葡萄糖被生物转化为丙酮酸，并携带到线粒体中进行氧化磷酸化(OXPHOS)；B）大多数类型的癌细胞倾向于发生糖酵解这种代谢方式，而不考虑氧的存在，这种代谢方式被称为有氧糖酵解或Warburg效应；C）一些癌相关成纤维细胞(CAFs)发生代谢重编程，进行有氧糖酵解，并分泌能量丰富的营养物质，以进入癌细胞线粒体并进一步氧化代谢，为癌细胞提供能量，这种现象被称为反向Warburg效应。（图片引用自Paolicchi E，et.al. (2016) Oncotarget. 7(12):13464-13478.）

Warburg效应的修正

但是值得注意的是，在过去的几十年里，技术的进步使得线粒体功能得到了更深入的研究，现在人们意识到部分癌细胞有活跃的和功能性的线粒体，即Warburg效应存在异质性[14,15]。在过去的十年里，研究表明不同的肿瘤细胞(实际上是肿瘤内的亚群)有不同的生物能量代谢改变。在肿瘤中，氧化代谢与糖酵解之间可能存在动态的相互转换，代谢的灵活性现在已经在一系列癌症被观察到[16-19]。除了与环境条件相关的代谢灵活性外，还有各种癌症相关基因突变的影响，其中许多基因突变对细胞代谢有影响。例如，线粒体三羧酸循环和呼吸链组分琥珀酸脱氢酶（SDH）的突变可引起嗜铬细胞瘤和副神经节瘤[20，21]，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的突变与成人胶质母细胞瘤的发生有关[22，23]。了解癌细胞环境和突变是如何影响代谢的，对于选择合适的代谢药物组合来影响患者的癌细胞生长至关重要。

Warburg 效应与其他合成代谢途径

作为细胞主要能量来源的三羧酸（TCA）循环仍然存在于大多数癌细胞中，以促进增殖和肿瘤生长。近年来，围绕这一主题的研究还试图弄清楚 Warburg 效应与其他合成代谢途径之间的关系，这些途径支持细胞增殖所必需的核苷酸、脂质和氨基酸的从头合成[24]。

关于肿瘤生长中合成代谢的研究，需要回答两个主要问题，第一，所有类型合成过程中的限速大分子是什么；第二，参与该过程的途径有哪些。最近研究中发表的一些结果可能部分回答了这些问题。已经揭示，在某些癌症中 DNA 甲基化诱导的 ASS1 下调增加了天冬氨酸的可用性以维持嘧啶合成。然而，可以由草酰乙酸产生的天冬氨酸及其衍生物天冬酰胺都可以限制肿瘤的生长。此外，肿瘤抑制因子 LKB1 的缺失上调了氨基甲酰磷酸合成酶1 (CPS1) 的表达，该酶可以在线粒体中从氨和碳酸氢盐中产生氨基甲酰磷酸，为嘧啶合成提供氮[25]。此外，丙酮酸羧化酶(PC)已被证明是原发性和转移性肿瘤生长所必需的，它从丙酮酸生成 TCA循环代谢物草酰乙酸。ERK和AMPK等信号通路在肿瘤生长的合成代谢中也起着至关重要的作用，因为已经证明ERK信号通路的激活可以促进肿瘤生长的嘌呤从头合成，而AMPK活性的丧失也具有类似的作用。MYC和mTORC1的过度活化可被视为针对癌细胞代谢脆弱性的一种新的治疗干预措施[26]。

ABclonal针对Warburg效应研究，提供常见核心靶点重组兔单抗产品，助力科研。

参考文献

➤1.Warburg O., Wind F. and Negelein E. (1927) The metabolism of tumors in the body. J. Gen. Physiol. 8, 519-530. 

➤2.Cori C.A. and Cori G.T. (1925) The carbohydrate metabolism of tumours. J. Biol. Chem. 65, 397-405.

➤3.Warburg O. (1956) On the origin of cancer cells. Science 123, 309-314.

➤4.Warburg O. (1956) On respiratory impairment in cancer cells. Science 124, 269-270.

➤5.Sakashita M., et al. (2001) Glut1 expression in T1 and T2 stage colorectal carcinomas: its relationship to clinicopathological features. Eur. J. Cancer 37, 204-209.

➤6.Grover-McKay M., et al. (1998) Role for glucose transporter 1 protein in human breast cancer. Pathol. Oncol. Res. 4, 115-120.

➤7.Wu M., et al. (2007) Multiparameter metabolic analysis reveals a close link between attenuated mitochondrial bioenergetic function and enhanced glycolysis dependency in human tumor cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 292, C125-C136.

➤8.Lai J.-H., et al. (2013) Nodal regulates energy metabolism in glioma cells by inducing expression of hypoxia-inducible factor 1α. Neuro-Oncology 15, 1330-1341.

➤9.Michelakis E.D., et al. (2010) Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate. Sci. Transl. Med. 2, 31ra34.

➤10.Hanahan D. and Weinberg R.A. (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70.

➤11.Hanahan D. and Weinberg R.A. (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674.

➤12.Gatenby R.A. and Gillies R.J. (2004) Why do cancers have high aerobic glycolysis? Nat. Rev. Cancer 4, 891-899.

➤13.Gogvadze V., Orrenius S. and Zhivotovsky B. (2008) Mitochondria in cancer cells: what is so special about them? Trends Cell Biol. 18, 165-173.

➤14.Ju Y.S., et al. (2014) Origins and functional consequences of somatic mitochondrial DNA mutations in human cancer. eLife 3, e02935.

➤15.Xu X.D., et al. (2015) Warburg effect or reverse Warburg effect? A review of cancer metabolism. Oncol. Res. Treat. 38, 117-122.

➤16.Jose C., Bellance N. and Rossignol R. (2011) Choosing between glycolysis and oxidative phosphorylation: a tumor's dilemma? Biochim. Biophys. Acta, Bioenerg. 1807, 552-561.

➤17.Moreno-Sánchez R.,et al. (2007) Energy metabolism in tumor cells. FEBS J. 274, 1393-1418.

➤18.Martin M., et al. (1998) Energetic and morphological plasticity of C6 glioma cells grown on 3-D support; effect of transient glutamine deprivation. J. Bioenerg. Biomembr. 30, 565-578.

➤19.Obre E. and Rossignol R. (2015) Emerging concepts in bioenergetics and cancer research: metabolic flexibility, coupling, symbiosis, switch, oxidative tumors, metabolic remodeling, signaling and bioenergetic therapy. Int. J. Biochem. Cell Biol. 59, 167-181.

➤20.Astuti D., et al. (2001) Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am. J. Hum. Genet. 69, 49-54.

➤21.Baysal B.E., et al. (2000) Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science 287, 848-851.

➤22.Dang L., et al. (2009) Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature 462, 739-744.

➤23.Yan H., Bigner D.D., Velculescu V. and Parsons D.W. (2009) Mutant metabolic enzymes are at the origin of gliomas. Cancer Res. 69, 9157-9159.

➤24.Ghergurovich, J.M., et al., Local production of lactate, ribose phosphate, and amino acids within human triple-negative breast cancer. Med (N Y), 2021. 2(6): p. 736-754.

➤25.Kim, J., et al., CPS1 maintains pyrimidine pools and DNA synthesis in KRAS/LKB1-mutant lung cancer cells. Nature, 2017. 546(7656): p. 168-172.

➤26.Martinez-Reyes, I. and N.S. Chandel, Cancer metabolism: looking forward. Nat Rev Cancer, 2021. 21(10): p. 669-680.

ABclonal

公司简介

武汉爱博泰克生物科技有限公司（ABclonal Technology Co.,Ltd.）成立于2011年，作为生命科学解决方案的提供商，旨在为更多的科研工作者、IVD企业、新技术开发企业提供抗体、酶、NGS产品和蛋白制品等全套解决方案。

“9W+引用”牛文教你2022年肿瘤到底该研究点啥？（第一期）相关推荐

【研究计划书】基于人工智能算法的肿瘤代谢问题研究
基于人工智能算法的肿瘤代谢问题研究基于人工智能算法的肿瘤代谢问题研究一.研究概述 1.1 研究背景 1.2 研究现状 1.3 研究方法二.研究内容 2.1 肿瘤代谢过程和生物标志物识别 2.2 ...
一文讲透肿瘤微生物组研究怎么做
肿瘤微生物组(Tumor Microbiome)或称瘤内微生物组(Intratumoral Microbiome)是肿瘤微环境中不可或缺的成员,与肿瘤的发生发展乃至治疗紧密相关,正受到越来越多研究者的 ...
热点综述 | 空间多组学技术在肿瘤免疫微环境研究中的应用
目前空间多组学技术已用于研究几种类型癌症中肿瘤免疫微环境的转录组.蛋白质组和代谢组,从这些方法获得的数据已与免疫组化和多参数分析相结合,以产生癌症进展的标记物.2022年<Journal of ...
2022年度“十大基础研究关键词”在深发布
来源:读特客户端 11月27日,"青年科学家50²论坛"发布2022年度"十大基础研究关键词".这些关键词由"科学探索奖"的获奖人提名.投票 ...
癌症/肿瘤免疫治疗最新研究进展（2022年4月）
近年来,免疫治疗一直都是国内外肿瘤治疗研究领域的火爆热点,可以称之为革命性的突破. 除了大家熟知的PD-1/PD-L1已经先后斩获了包括肺癌.胃肠道肿瘤.乳腺癌.泌尿系统肿瘤.皮肤癌.淋巴瘤等在内的近 ...
不论你技术多牛逼，2022做好这5件事，运气都不会太差
作者| Mr.K 编辑| Emma 来源| 技术领导力(ID:jishulingdaoli) 不知不觉间,2022年悄然而至. 有读者问我,2022年对个人有什么建议? 2022年依然充满着变化, ...
文献集锦 | 非因生物空间多组学技术在头颈部肿瘤中的研究策略
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是全球第七大癌症病因,是一种异质性恶性肿瘤,起源于上呼吸道,尤其是鳞状粘膜线.唇部.口腔和鼻腔.鼻窦.喉.鼻咽.口咽和下咽是HNSCC的受累部位.利用空间组学分析平台深入 ...
属于python保留字的是_属牛的女人全集：属牛女的性格、命运、属相婚配表等-第一星座网...
2021年四月属牛女运势大全运程详解对于属牛女而言,不管遇到多难的问题,她们都会咬着牙解决.当然属牛女面对人生中的部分成功,她们也能保持很好的心态,从不骄傲.在2021年的四月份,属牛女会获得成功 ...
2022数模国赛B题无人机第一题第一小问的简单编程
前言 2022年国赛B题是关于无人机定位的抽象模型,总体难度不大.接下来简单介绍一下第一题第一小问的程序实现,当时国赛仓促,写的比较简略,仅供参考. 背景介绍无源定位第一个关键词是无源定位,无源定 ...

“9W+引用”牛文教你2022年肿瘤到底该研究点啥？（第一期）

“9W+引用”牛文教你2022年肿瘤到底该研究点啥？（第一期）相关推荐

最新文章

热门文章