2018.12.28

关于细胞分化轨迹学习小笔记

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相关学习文章
学习框架
- 1.降维
- 2.轨迹算法
文章解读
- 一、Monocle2
- - 1.流程
  - 2. 方法
  - - 2.1 反转图嵌入
    - - 2.1.1定义
      - 2.1.2优化公式
      - 2.1.3 DDRTree：通过学习树来降低维数
    - 2.2 伪时间计算及分支确定
    - - 2.2.1 定义
      - 2.2.2 公式
    - 2.3 评估伪时间和分支分配的准确性或稳健性
  - 3. 草图
对自己论文的想法

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学习框架

归一化
降维（重要）
聚类
轨迹重建

1.降维

PCA：
1933年提出，线性降维算法，它不能解释特征之间的复杂多项式关系
t-SNE:
2008年提出，非线性降维算法，计算成对的条件概率，并试图最小化较高和较低维度的概率差的总值。
同时保留数据的局部和全局结构，局部方法寻求将流型上的附近点映射到低维表示中的附近点，全局方法试图保留所有尺度的几何形状，即将附近的点映射到附近的点，将远处的点映射到远处的点。
应用方面：几乎可以用于任何高维数据。不过大部分应用集中在图像处理，自然语言处理，基因数据以及语音处理，它还被用于提高心脑扫描图像的分析。
t-sne原理解释以及代码示例.

2.轨迹算法

文章解读

一、Monocle2

Reversed graph embedding resolves complex single-cell trajectories.

1.流程

dpFeature selection

PCA

DDRTree

MST

选择特征基因

降维

聚类获得重心and反转图嵌入

伪时间分配和分支计算

评估准确性and稳健性

dpFeature selection， identifying genes that define biological process 确定和生物过程有关的基因
selecting the genes differentially expressed between clusters of cells identified with tSNE dimension reduction followed by density peak clustering选择差异表达基因；
反向图嵌入（GRE）：默认DDRTree。它是一种流形学习算法，旨在将主要图形嵌入高维单细胞RNA-seq数据中，找到高维基因表达空间与低维空间映射，同时在这个缩小的空间中学习图的结构（K个质心）来解决这个问题；
伪时间分配和分支计算：利用DDRTree构建MST，将细胞投影到MST上，MST递归计算伪时间；
评估伪时间和分支分配的准确性或稳健性。

优点：无需指定细胞命运或分支点的数量，假设很少。

2. 方法

2.1 反转图嵌入

2.1.1定义

? = {x₁, …, x_N} 代表细胞在高维空间中的坐标， $N$ 是细胞数量， $x i$ 是第 $i$ 个细胞的特征向量（根据dpFeature selection选择的特征基因表达量）；
? = {z₁, …, z_N} 代表细胞在低维空间中的坐标；
? 与 ? 是高维与低维之间的一一对应关系
低维空间中的无向图 ? = (?, ℰ)

? is the learned trajectory (for example, a tree) along which the cells transit；
? = {V₁, …, V_N} ，where each $V i$ corresponds to latent point z_i, and $z i$ is the principal point on ? corresponding to the cell $x i$ .
ℰ是无向加权边，让 $b i j$ 代表连接顶点 $(V i, V j)$ 的权重, which represents the connectivity between $z i$ and $z j$ . 若 $b i j > 0$ 则边存在于?中，若 $b i j = 0$ 边不存在；

注：RGE learns the graph ? as well as a function f_? that maps back to the input data space

2.1.2优化公式

为了学习 ?, ? and f_?，需要优化下面公式：

where G_b is a set of feasible graph structures parameterized {b_i,j, ∀ i, j}, and ℱ is a set of functions mapping a latent, low-dimensional point to a point in the original, high-dimensional space

改进版：while also ensures neighbor points on low dimensional principal graph be “neighbors” in the input dimension. The optimization problem is formulated as:

where λ is a parameter that adjusts the relative strength of these two summations.
注：接下来，需要对 G_b 和 f_? 设定一些限制（见2.3）

2.1.3 DDRTree：通过学习树来降低维数

DDRTree 优点
GRE方法有很多，DDRTree只是其中的一个（本文提出的）与SimplePPT等比较，它的优点如下：
First, 不假设图形位于输入空间中，并且可以在学习轨迹时减小其维数；
Second,它也不要求每个数据点在图中有一个节点（好处：加速算法并减少其内存占用）。
DDRTree 学习线性投影函数（从低维到高维的投影）
f?(z_i) = Wz_i, where W = [w₁, …, w_d] ∈ R_D×d
f?(z_i) 是一个矩阵，它的列组成一组正交基{w₁, …, w_d} ( D is the dimension of feature genes, d is the dimension of latent space)
DDRTree 学习一个主图 principal graph（同时学习）
找到一组 latent points ，Y={ y_k },k=1,2,…,K
它们是 { z_i } i=1,2,…N 的重心，其中 K ≤ N 并且主图便是由这些重心点的生成树得来.

DDRTree通过优化以下公式：

事实上，此算法相当于在点集 ? 上进行soft K-means 聚类, 然后在K个聚类中心上学习图。

σ > 0 是正则化参数
不懂： The matrix R with the (i, k) th element as r_i,k transforms the hard assignments used in K-means into soft assignments with σ > 0 as a regularization parameter.

上述优化公式可以通过交替优化直到收敛来解决。

在Monocle 2中，我们提供了一个程序根据实验中的细胞数量 N 自动选择适用于各种数据集的 K 值（重心个数）：

在第一次优化迭代期间，通过在低维空间中使用k-mediods聚类来初始化这些K个重心。

2.2 伪时间计算及分支确定

Monocle 2 调用 DDRTree 来学习主树，然后将每个低维空间的细胞?投影到离主树（ formed by principal points ?）上最近的位置。 Monocle 2 允许用户方便地选择树的尖端作为 root，然后从根横穿树，计算每个细胞到根细胞的测地距离，将其作为其伪时间，并同时分配分支或段；对于不在尖端主点（主树的末端节点）附近的点，Monocle 2在主树上找到最近的线段，然后将它们投影到该段上最近的点。

2.2.1 定义

c = (c₁, c₂, …)，其中c₁，c₂，…表示细胞在低维空间（潜在空间）中的坐标，该点到离主图最近的重心点A 组成的向量记作 $Ac→\overrightarrow{Ac}$ ；
由两个最近的主点(A = (A₁, A₂, …)，B = (B₁, B₂, …))形成的线段记作 $AB→\overrightarrow{AB}$ ；
定义伪时间 t , $t=Ac→⋅AB→∥AB∥t=\frac{\overrightarrow{Ac} \cdot \overrightarrow{AB}}{\Vert{AB}\Vert}$ ;

2.2.2 公式

（1）最小生成树

投影可以计算为:

然后，我们计算所有投影点之间的距离(两两计算)，并在投影点上构建最小生成树。（该MST用于为每个细胞分配伪时间，使用 深度优先遍历 DFS 法则）。最小生成树（博主Wiliz）
更新迭代：算法将细胞移向离它们最近的树顶点，更新顶点的位置以“适应”细胞，学习新的生成树，并迭代继续此过程，直到树和细胞的位置收敛（见方法中的方程式3）。
注：MST中不允许距离为0，所以，将最小正距离（所有细胞对之间）添加到所有距离值。
若不这样做，本文可能会出现两个点投影到一个点的情况，这样子距离便为0

（2）分支确定

将每个细胞分配给轨迹段b_x(G, π, i)，它根据排序列表π 和 图形结构G 为 细胞 i 指定所在的区段b_x。
我们在根细胞中设置 $b x = 1$ ，并在每次到达新的分支点时增加段计数器 b_x，公式如下：

j ≼ i 中， j 是 i 之前的已排好的细胞（排序列表 π 中）， |E(Gi)| 代表细胞 i 的度。
一般情况下，主点（重心）数目都小于细胞数目，细胞将分配到离其最近的主点所在的段。

（3）伪时间计算（在MST上递归计算）

$φ t (b x, s i)$ ：在生物分化过程s上，并且已知其轨迹分支为b_x 的细胞 i 的伪时间。
利用欧氏距离，by adding the pseudotime of its parent cell on the MST of the projection points (closest cell on the same branch)

2.3 评估伪时间和分支分配的准确性或稳健性

对于每个算法，进行伪时间分配与参考排序之间的对比，通过 two measures of correlation (Pearson’s Rho (default) and Kendall’s Tau) 来衡量优劣。
利用 adjusted Rand index (ARI) 这个指标（引用论文，它是用于测量聚类精度的通用度量），来衡量分支段指派的准确性或鲁棒性；
参考排序和本算法的排序之间的公共细胞的数量S，? = {?₁, ?₂, …, ?_r} and ? = {?₁, ?₂, …, ?_r}.代表参考排序和伪时间分支排序（哪个是哪个还未分清）；
n_i,j 代表在参考排序和伪时间分支排序之间重合的细胞数目，来自第i 段的 ( ?_i) 和j 段的( ?_j) ，
公式表示： n_i,j = |?_i ∩ ?_j|；
使用参考排序定义具有段i的细胞数量： $ai=∑j=1snijai=\sum_{j=1}^s nij$ ；
基于算法排序的具有段j的细胞数量： $bj=∑i=1rnijbj=\sum_{i=1}^r nij$ ；
The adjusted Rand Index :

这是两个数据分段分配之间相似性的度量，当ARI接近1时，两个排序之间的分段分配更加一致。

3. 草图

图一：对于优化公式的理解
图二：点的正交投影
图三：分支轨迹确定

对自己论文的想法

可以从降维方面考虑（拓扑方面，找到日期较新效果好的文章应用到CellRouter里面）
对于已有的轨迹重建算法，做稍小改动（伪扩散、树、图等）

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