如何解释静息态功能磁共振成像:询问你的参与者

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摘要：静息态功能磁共振成像(rsfMRI)揭示了受试者在不受任务约束的环境中，让他们的思维自由游走时的大脑动态。因此，休息的受试者在丰富的认知和感知状态(即正在进行的体验)空间中导航。这种持续的体验如何形成rsfMRI总结指标(例如，功能连接性)尚不清楚，但可能对受试者内部和之间的差异有独特的贡献。在这里，我们认为，要理解正在进行的体验在rsfMRI中的作用，需要获得这些体验的标准化的、时间分辨的、经过科学验证的第一人称描述。我们建议通过适合用于功能磁共振成像研究的内省方法获得这些描述的最佳实践。最后，我们总结了一套融合这两种数据类型的指南，以回答关于rsfMRI病因的紧迫问题。
1.简介
静息态功能磁共振成像(rsfMRI)是指对受试者进行的功能磁共振成像扫描，这些受试者被指示让他们的思维漫游(即思考脑海中出现的任何东西)并注视十字准线(或闭着眼睛)。没有明确要求其他运动、感知或认知过程。这种实验上的简单性使得rsfMRI数据易于收集和共享，适合种间比较，是生物标志物开发的理想选择。不幸的是，rsfMRI的简单性也使得确定信号(如神经、生理或人工信号)的病因以及建立与正在进行的心理过程的假定关系变得非常具有挑战性。非静息成像模式可以依赖于任务定时和认知约束，以及受试者的反应，来隔离神经驱动的波动并解释它们的认知相关性。不幸的是，rsfMRI不能采用类似的程序，因为rsfMRI扫描很少用足够详细的信息来注释在休息状态扫描期间在受试者的头脑和身体中展开的认知、感知和运动过程(即受试者在休息期间的持续经历)。

检查神经元对rsfMRI的贡献一直是大量研究的焦点。总的来说，这项研究巩固了一个观点，即rsfMRI中的低频波动主要来自神经元，反映了大脑功能组织的有意义的方面。然而，这个“神经中枢”模型是不确定的，并且有效地隔离和解释神经诱发的波动仍然具有挑战性。除了有据可查头部过度运动的影响，研究人员还证明了网状结构可以在来自生理现象的rsfMRI数据中出现:例如，对呼吸和心脏事件的血管反应的体素差异，以及其他来源不明的非神经系统振荡通过脑血管系统的扩散。因此，基本的网络特征，如局限于灰质、半球间对称性和与功能一致的皮质系统重叠，虽然有希望，但不足以声称神经元起源。需要额外的证据来最小化解释的不确定性。尽管期望的属性，例如回声时间相关性和意识状态依赖，但当同时发生的电生理记录不存在时，证实解释的额外方法相当有限。理想情况下，确定如何预期正在进行的体验在区域和网络层面上调节功能连接，可以明显增强我们对如何解释区域功能磁共振成像结果的信心。不幸的是，由于目前的体验在区域功能磁共振成像中的作用在很大程度上仍未得到探索，这方面进展甚微。

在这里，我们认为，休息的受试者参与丰富的精神体验，这些体验对应于短暂的、空间分布的活动爆发，这反过来又驱动了rsfMRI功能连接估计。此外，我们建议用内省来测量这些正在进行的体验，以体验检验这个假设。

2.静息的持续体验是丰富的和有个体差异的
确保稳步推进我们对正在进行的体验和rsfMRI数据的联合动态的理解的第一个支柱是明确承认静息状态不是单一的精神状态，但一系列认知、情绪、知觉和运动过程，包括有意识和无意识的，对每次扫描都是唯一的（图1A）。换句话说，研究人员不应该假设，在没有体验强加的感官刺激或认知需求的情况下，神经动力学与有意义的体验缺乏对应。扫描仪几乎不像缺乏感官的环境，受试者的大脑也不太可能闲置。首先，扫描仪在数据采集过程中会产生巨大的脉冲噪声，这会影响功能连接性。第二，扫描仪室的照明条件通常足够亮，以使受试者能够欣赏并将其注意力集中到其受限视野内的不同区域。第三，除了移动头部之外，受试者还经常重新定位自己并主动移动四肢。第四，受试者经常报告感觉增强的时期，包括瘙痒、生理冲动(如排尿、口渴)和肌肉不适。第五，受试者参与多个自发的和面向目标的认知过程。第六，受试者的警惕水平随着扫描的进行而波动。尽管构成受试者休息期间持续体验的认知、感知和运动过程丰富多样，但研究人员很少承认这些贡献，而是使用一个单一的术语，如“内在”或“自发的”，来描述在rsfMRI期间观察到的所有神经元活动。这种过于简单的描述反映了我们对静止状态下特殊的持续体验如何影响功能连接的有限理解。更重要的是，它忽略了暗示正在进行的体验的重要方面的趋同证据:例如，自我启动的运动，内容，形态，自发，以及持续想法的时间焦点，而不是警惕性的转变，调节rsfMRI功能连接的模式。

3.RsfMRI的瞬态波动
目前论点的第二个支柱是，对rsfMRI的合理理解将来自对其最动态方面的探索（图1B,C）。近20年来，rsfMRI研究几乎完全集中在使用整个时间序列估计的效应上，这是基于功能连接性在整个单次扫描中保持不变的假设。然而，最近的研究表明，rsfMRI的连接是随时间变化的;并且功能性网络可以在单独的rsfMRI扫描期间经历多次重新配置，这通常需要5-15分钟。重要的是，对rsfMRI数据中的瞬态波动的详细研究表明，静态功能连通性估计(例如，内在网络)主要是由少量短暂、强烈、时间稀疏、空间分布的活动突发驱动的，这些活动突发被称为协同激活事件（图1B）。尽管这些共同激活事件仅占数据的10%，但它们足以忠实地再现健康个体中使用全时间序列估计的功能连接模式，并重现与睡眠相关的功能连接中断和疾病。重要的是，这些发现不能用相似数量的随机选择样本重现，这表明共激活事件是rsfMRI数据中功能连接的重要驱动因素。绘制伴随着这些重要神经元激活的正在进行的经历，可能是解释rsfMRI功能连接的关键。

另外四项观察强调了共激活事件在rsfMRI数据中的突出作用。首先，共激活事件遵循神经诱发的血液动力学事件的时间特征；因此，可以使用血流动力学响应去卷积来检测。其次，同时进行的血液动力学和电生理记录证明了血流动力学和神经元共激活事件之间的强一致性。第三，从rsfMRI数据中去除共激活事件(通过回归或擦洗)显著降低了内在功能连接网络的可检测性。第四，共同激活事件与自我启动行为有关。综上所述，这些观察不仅表明rsfMRI协同激活事件是由神经驱动的，还揭示了协同激活事件与可观察的行为相关联:例如，人类运动和老鼠掸动。然而，共同激活事件和行为之间的关系在多大程度上可以扩展到静息状态下正在进行的实验的心理状态相关方面，仍然是未知的。

鉴于上述共同激活事件在形成rsfMRI功能连接中的作用，它们已被证明的神经起源，以及它们与可观察行为的联系，我们假设建立共同激活和运动事件之间的关系是探索脑功能磁共振成像认知相关性的最有效方法。重要的是，这样的科学努力将需要获得在休息期间展开的隐蔽认知的时间、内容和形态(例如，视觉、听觉)。可以说，这些信息中的一部分可以通过传统的、一致的、无中断的第三人称测量获得，例如通过皮肤电导(例如，检测情绪效价升高的时期)和眼睛跟踪(例如，检测视觉空间注意力的转移)提供的测量。然而，只有通过自省提供的第一人称视角的报告才能详细描述正在进行的心理活动。我们接下来简要介绍内省的科学方法，并着重介绍它在神经影像学研究中的应用。

图1 这项工作的主要前提示意图

4.内省：心灵的窗户
内省意味着“一个人对自己的精神状态和过程的关注，当它们发生时，是为了更多地了解它们”。在这里，我们不同地使用这个术语来指定一套科学仪器，通过这些仪器，实验者可以进入一个人正在进行的体验。多年来，内省的方法因他们对主观报告的依赖一直遭到强烈质疑。科学有效内省的一个关键问题是内容和解释之间的区别。正如科学家在收集和分析数据时通过保留理论解释来尽量减少偏见一样，只有旨在获得对我们体验内容的洞察而不是对体验原因的洞察(即解释)的方法才能符合科学标准。事实上，尽管受到批评，面向内容的内省在形成早期实验心理学方面发挥了重要作用，并将继续成为重要的工具在认知神经科学中:例如，疼痛，人性，情感，做梦，意识状态，思绪飘忽)和精神病学诊断。

值得注意的是，内省也有助于我们对正在进行的rsfMRI体验的整体理解。通过使用自我报告问卷，研究人员发现了休息期间正在进行的体验的关键维度(例如，思维的不连续性、思维理论、规划)，描述了静息状态下正在进行的体验中相当程度的主体间可变性，已识别的思维模式(例如，未来规划、当前关注点)，可以解释静态静态功能连接中的个体间差异，并建立了某些功能连接配置(大脑状态)的持续时间(停留时间)和整体思维模式(例如未来计划)之间的统计关系。为了防止正在进行的体验随着其展开而中断(即观察者效应)，所有上述研究都要求受试者在扫描结束后立即回顾性地(事后)反映和报告其体验的总结特征（图2A）。虽然这样的报告可以帮助建立正在进行的体验的总结特征和新的想象数据之间的统计关系(特征级链接)，但是它们缺乏揭示正在进行的心理活动的单个实例和同时期共同激活事件之间的“一对一”链接的时间精度(实例级链接)。此外，回顾本质上依赖于情节记忆，使其在编码、存储或回忆过程中容易失真。最后，回顾性方法在很长一段时间内聚集信息，模糊了在任何给定时刻发生的静止进行中体验的特定事件的内容、形态和质量的细节(即时间模糊效应)。换句话说，尽管回顾性方法在探索静息状态下功能连接的病因时可能起着关键作用，但当试图探索特定共激活事件和正在进行的体验方面之间的拟议联系时，它们可能还不够。为了实现这一特定目标，回顾性方法必须辅之以额外的方法，这些方法可以提供关于正在进行的体验的时间分辨信息（图2B）。我们接下来讨论这些。

图2A.回顾性内省依赖于在扫描结束时进行的思维探测/调查，并收集受试者在整个静息状态扫描期间的总体持续体验信息。B.瞬间内省在静止状态扫描期间的伪随机时间呈现思维探测。这些探测器中的每一个都旨在获得探测器出现之前正在进行的体验的特征(例如，它收集关于短的，即几秒钟的时间段的信息)。

4.1“即时”内省
一种能够满足时间分辨信息要求的方法是思想采样(也称为体验采样)。这种技术提出了思想探索，即简单的强制选择或开放式问题，以伪随机间隔，受试者基于他们在探测开始前的瞬间正在进行的经历的特征来回答。这种“瞬间”内省的技巧在心灵漫游研究中很常见。认知神经科学领域，与rsfMRI有很强的概念联系。传统上探索当注意力从外部任务移开时一个人正在进行的经历。鉴于对心灵漫游的描述通常涉及收集关于注意力焦点和漫游思想内容的知识，内省在心灵漫游研究中一直发挥着重要作用。事实上，尽管从行为表现中可以推断出一个人的注意力已经偏离了实验任务，但不可能知道注意力已经偏离了哪里。内省提供了最直接的方法来衡量正在进行的体验漫游在哪里。

虽然最近关于精神漫游的神经影像学研究采用了思维取样的多维版本，即多维经验取样(MDES)，早期的工作严格地把注意力从手头的任务上移开看作是虚拟的思维漫游，通常每个思维探测器包括一个问题，询问注意力是否集中在任务上。MDES超越了这个标准问题，提供了对正在进行的经验(例如，视觉的、听觉的)、时间焦点(例如，过去、现在、未来)和情绪效价(例如，积极的、消极的)的形态的见解。对MDES探测的响应可以被输入到机器学习算法中，以发现分组(例如，具有相似特征的正在进行的经验的实例)和潜在轴(例如，同步变化的维度)。这些潜在的维度可以描述正在经历的有意义的、协调的方面，更好地解释神经影像学的发现。例如，对13维MDES数据使用主成分分析，确定细节水平、任务相关性、模态和情感内容是在活动任务状态下持续思考的重要方面。重要的是，详细程度维度与默认模式网络中的活动显著相关，这表明该网络对认知的贡献不限于与任务无关的过程(例如，静止状态)。值得强调的是，尽管MDES依赖有针对性的调查项目，但仍有可能将MDES与先进的数学算法相结合，以揭示与神经影像数据相关的持续体验的调查特征组合。尽管如此，需要注意的是，这种衍生维度(例如主成分分析的主要成分)最初仍然局限于调查项目的线性组合。因此，在MDES使用调查项目仍然容易遗漏额外的有意义的维度，这些维度与最初假设的维度完全正交，因此包括在MDES调查中。虽然研究人员也可以依赖非线性方法(例如，T-分布式随机邻居嵌入(T-SNE)，神经元网络)，结果表示可能很难解释。

此外，与开放式问题相比，调查项目也可能忽略以前未知的维度。也许一个更有益的方法，尤其是在最初的探索性研究中，是将MDES与较少受限形式的“当下”内省(例如，开放式问题)相结合，以促进发现新的、不相关的、有意义的静息心理生活维度。

其中一个候选是被称为描述性经验抽样(DES)的内省技术。DES的目标是获得内心体验瞬间的高保真、无污点的描述。用DES术语来说，内心体验表示“正在进行的自然发生的思想、感觉、感觉等等，它们直接出现在意识的脚灯前”，这一定义与我们对正在进行的经验的概念化大致相符。根据DES协议，受试者一整天都会听到随机的哔哔声，类似于前面提到的思维探测。听到哔哔声后，受试者被指示在哔哔声响起的那一刻关注他们的内心体验，并记下一些关于它的笔记。与MDES相反，受试者可以自由地对他们认为相关的经验的任何方面进行注释，从而不受基于一组预定义问题来描述他们的经验的限制。在记录这些笔记后的24小时内，受试者和实验者将会面讨论这些笔记，以发现对每一次注释体验的更详细和不失真的描述。在这些会议中，受试者被反复训练关键的“体验理解”技能，以报告“原始”体验的未受干扰的实例，就像它被体验过的一样，不受解释或推论的影响。这些技巧包括专注于哔哔声之前的经历，只报告实际经历的事情(与他们对它的解释相反)，避免用假设、隐喻或泛泛而谈来描述。一旦积累了足够数量的高保真度描述，实验者就会为每个个体提取出内在体验的显著特征，这些特征始终渗透到给定主体的内在体验中。这些单独的报告然后被汇总用于组比较。重要的是，DES揭示了正在进行的体验中令实验者和参与者都感到惊讶的定性方面(例如，负面想法的实际频率，某些人内心言语的罕见发生率)，突出体验采样如何揭示新现象进行探索。

尽管DES最初并不是为神经影像实验而设计的，但这种内省方法最近已被改编并与功能磁共振成像(fMRI)相结合，以评估其神经科学价值。受试者首先在扫描镜外接受为期4天的DES程序培训。官方数据收集包括在9次25分钟长的rsfMRI扫描中的DES，随后在每次扫描后的会议中，受试者和实验者讨论受试者注释的经验。作者发现，内部言语的例子，而不是内部听觉，招募了左额下回，一个参与产生公开言语的关键区域.这些结果表明，DES有助于对正在进行的实验的具体特征与其神经相关因素进行重要的细微区分。

5.rsfMRI实验中的内省
到目前为止，我们认为，对更好地解释rsfMRI数据感兴趣的研究人员应该探索共同激活事件和正在进行的经验的同时实例之间的潜在关系。在本节中，我们讨论了实施这种方法的考虑因素以及这种研究议程的潜在结果。我们更加强调与rsfMRI相关的导入方法，因为相对广泛的文献，附带分析工具，已经存在于fMRI协同激活事件的主题中。尽管如此，协同激活事件检测方法的敏感性、可靠性和准确性的提高对于本文提出的研究议程的推进同样重要。例如，能够说明区域间血液动力学反应差异的新颖血液动力学去卷积方法或利用回波依赖的轮廓可能会大大提高我们检测认知相关的协同激活事件的能力，这些事件可能与内省思维探针捕捉到的经验特征密切相关。

6.如何用正在进行的经验的元数据有效地注释rsfMRI
为了有效地收集和使用丰富的内省数据，研究人员需要考虑一些特定于rsfMRI研究的实施因素。首先，研究人员必须考虑他们研究的目标是什么:在特征水平上建立统计关系，揭示大脑活动的同时期实例和正在进行的经验之间的直接“一对一”联系，或者两者都有。

其次，研究人员应该考虑到局限性。这是由作为神经活性标记的功能磁共振成像的间接性造成的。平均而言，在神经活动开始和功能磁共振成像反应达到峰值之间有5 s的血流动力学延迟。研究人员在融合即时影像信息和神经影像数据时，以及在撰写此类探索性问题时，都应该考虑到这一点。此外，研究人员应该注意，功能磁共振成像提供了大脑活动的系统级概述。因此，调查应该集中在可能在细节的中尺度水平被捕捉的持续体验方面。

第三，正在进行的体验展现在一个很难通过简短、简洁的探测来描述的高维空间中。未来的研究应阐明使用开放式方法来注释和解释静息态功能磁共振成像的拟议益处是否确实可以实现，以及它们在多大程度上提供了超出目标调查项目的附加值。

第四，揭示神经成像和内省数据之间有意义的关系需要先进的数学模型:例如，典型相关分析和频谱嵌入需要定量数据作为输入。

最后，重要的是要认识到，科学上有效的内省需要大量的主题培训，以尽量减少理解正在进行的经验所需的努力，从而避免在理解过程中扭曲目标经验。

7.预期成果和局限性
我们论点中的一个关键前提，最初得到了已经讨论过的证据的支持，就是持续的意识状态在静止状态中起着重要的作用。如果我们的假设得到证实，这将对磁共振成像领域产生广泛的影响。首先，它将积极解决关于时变功能连接对研究大脑功能的价值的公开辩论。第二，它将强调在解释rsfMRI结果时，需要考虑正在进行的心理活动中的系统组间差异。休息期间正在进行的体验中未解释的间歇期和受试者间可变性可能解释了为什么结构化实验设计(例如，基于任务的)的表型预测(例如，液体智力、临床症状)更高而不是rsfMRI。这也表明，成功的基于rsfMRI生物标志物的开发必须找到方法来确定这种差异来源的临床相关性，并相应地建模或消除它。第三，它将为静态功能连接和基于任务的活动之间的关系提供一个解释框架。尽管这种关系已经根据经验被反复观察到，其机制仍难以捉摸。一种假设是任务诱发的活动流过内在的功能连接网络。基于我们目前的工作假设，另一种解释是，这种强烈的关系之所以存在，是因为受试者在扫描仪孔内休息时会处于许多不同的“类似任务的状态”。最后，随着对自发神经元活动的功能作用的认识的增加，对正在进行的体验和脑功能磁共振成像数据之间的联系的更清楚的理解可能会到来，并最终为探索意识的神经元相关性提供新的途径。
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