Brain Stimulation:深部脑刺激治疗难治性抑郁症的连接体分析

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目的：深部脑刺激(DBS)作为治疗难治性抑郁症(TRD)的最后手段已有十几年的历史。许多DBS的靶点已经被提出并在临床上进行了测试，但其潜在的环路机制仍不清楚。揭示由DBS靶点激活的白质束(WMT)可能提供了调控DBS功效改善TRD的环路基质的关键信息。

方法:利用人类连接体项目数据集中100名健康志愿者的弥散磁共振成像数据，进行了概率纤维束造影，以分析目前用于TRD的DBS靶区刺激的结构连接模式。我们生成了平均和二进制纤维束分布图，并计算了数据集中WMT流线的数量。
结果：概率跟踪结果显示，不同DBS目标的激活表现出重叠但明显不同的通路调制。DBS靶区根据其主要调节的WMT和脑区分为皮层、纹状体、丘脑和内侧前脑束4组。我们的数据还显示，Brodmann 10区和杏仁核是与所有DBS目标相关的中心结构。
结论：DBS治疗TRD的靶点具有独特的作用机制，未来DBS治疗TRD的靶点选择和处方应因人而异。Brodmann 10区和杏仁核的调节可能是DBS介导的TRD治疗效果的关键。

1.简述
重度抑郁症是一种慢性致残疾病，约有三分之一的患者对传统药物或认知行为疗法无反应。十多年来，深部脑刺激(DBS)作为治疗难治性抑郁症(TRD)的最后手段，已经被测试为一种潜在的治疗选择，具有很好的治疗效果。临床研究提出了DBS治疗TRD的可能靶点，即胼胝体下扣带回(SCG)、内侧前脑束靶点(MFBtg，以区别于内侧前脑束为白质束)、内囊前肢(ALIC)、伏隔核(NAcc)、终纹纹床核(BNST)、下丘脑梗(ITP)和外侧habenula(LH)。最近的一项荟萃分析报告，经DBS治疗的TRD患者在不同靶点的1年随访中，反应率为36 - 60%。然而，这些DBS靶点在TRD中的潜在治疗作用机制仍不清楚。此外，部分疗效可能归因于电极放置的不准确，部分原因是参与者的异质性和人际解剖差异。在DBS靶区及其所包围的WMT和所调节的脑区清晰的情况下，术前绘制个体连接图优化靶区配方有助于指导植入。
除了电极植入部位附近的局部调制外，还可能存在一种更为全球整合的网络效应，促进DBS的治疗效果。DBS通过影响神经活动和轴突投射来调节抑郁症的享乐和相关奖励，以及情绪、动机和执行功能，同时发挥局部和远距离调节作用。揭示DBS治疗TRD的WMT相关结构可以为这些治疗的治疗机制提供有价值的见解。
弥散磁共振成像(dMRI)是一种通过水分子在脑组织中的扩散来评估WMT连接及其微结构的成像技术。既往研究提示抑郁症患者WMT存在连接异常，包括扣带束(CB)、钩状束(UF)、内侧前脑束(MFB)、丘脑前辐射(ATR)、胼胝体辐射线额部(FM)、上纵束(SLF)、额枕下束(IFOF)、下纵束(ILF)和皮质脊髓束(CST)。有研究认为，异常的WMT完整性可能促进皮层连接区和皮层下区功能障碍，进而可能导致相应的抑郁症状。
最近，纤维束造影被用于阐明DBS中TRD靶点的连通性。该技术能够绘制单个神经回路，帮助确定DBS开始前的最佳目标，以改善抗抑郁药物反应的结果。虽然该方法在指导DBS治疗TRD方面具有重要价值，但迄今为止，关于单靶点(主要是SCG和MFBtg)的示踪研究很少发表。在这里，我们使用现有的人类脑成像数据集的概率纤维图来识别与DBS治疗TRD的7个目标脑区相关的WMT。

2.方法简述
2.1 感兴趣区
根据已公布的电极植入位置和刺激参数，在蒙特利尔神经研究所152 (MNI152)标准空间手工创建ROI。目标为假定刺激，由三位神经外科医生定义。所有ROI都是在两个半球的MNI152标准空间中绘制的，就像之前的研究所做的那样。通过体积激活组织(VAT)模型确定ROI体积。然后将MNI152标准空间的ROI配准到个体的弥散空间进行纤维束造影。

2.2 个体概率性示踪
使用bet2功能去除非脑组织。采用脑脊液mask作为排除mask。使用FSL扩散工具箱中的工具进行了概率性纤维束造影处理。代表每个DBS目标的ROI被单独用作种子mask，由FSL的probtrackX工具生成全脑分布图(5000个流线样本/体素进行距离归一化)。

2.3 连接模式分析
所有个体的纤维分布图非线性地配准到MNI152标准空间。我们使用1%的阈值来去除人工连接和噪声。我们测试了阈值0.02%、1%和3%，发现阈值1%可以在不损害现有小纤维的情况下最好地减少假阳性纤维的数量。从基于JHU dti的MNI152空间白质图谱中提取UF、CB、ATR、FM、SLF、ILF、IFOF和CST，参照之前的研究，利用双侧腹侧被盖区(VTA)种子mask进行概率纤维图重建MFB。计算每个种子的单个纤维分布图与WMT之间的重叠，表示每个DBS目标与相应的WMT之间的关联。利用FSL实用工具计算流线计数，并按各自种子罩的体积进行归一化。

2.4 平均和二值化纤维分布图
将单个纤维分布图重叠生成每个DBS靶区平均纤维分布图，再除以患者总数。通过重叠个体受试者的二值化概率图生成二值纤维分布图(基于人群的阈值:50%的存在)。Brainnetome图谱被用来识别相关的大脑区域。对各DBS目标的平均纤维分布图进行了两两比较。使用MRIcron (www.nitrc.org)、DSI Studio (http://dsi-studio.labsolver.org)、3D Slicer(https://www.slicer.org/)和Noraview (http://nora-imaging.org/)对结果进行可视化。

3.结果
3.1 DBS靶区表现出不同的到皮层和皮下连接
DBS的每个脑区平均纤维分布图如图1所示。二值分布图如图S4所示。SCGROI显示与mPFC、前颞区和边缘皮层(如扣带回和杏仁体)的连接丰富(图1A和图S4A)。NAcc ROI连接主要位于mPFC、纹状体、颞前区和枕叶(图1B和图S4B)。ALIC/BNST/ITP/LH ROIs与PFC、纹状体、丘脑、前颞区、顶叶和枕叶的连接相似且丰富。然而，BNST ROI投射的PFC连接仅限于内侧和腹侧PFC, ALIC/ITP/LH ROI投射的PFC连接广泛，覆盖背侧和侧侧PFC(图1CF和Fig. 1C F)。MFBtg ROI连接从VTA延伸至NAcc和mPFC，部分纤维延伸至颞叶和枕骨叶(图1G和图S4G)。表S2总结了DBS的ROI和相关的大脑区域。不同的连接皮层和皮层下区域代表了这些DBS靶区可能不同的调节机制。

图1 蒙特利尔神经研究所152图集显示每个深部脑刺激靶区平均纤维分布热图

3.2 DBSROIs所包围的WMT与调节的脑区一致
各DBS ROI下WMT的绝对流线计数和百分比流线计数分别如图2A和图2B-H所示。SCG ROI显示CB(38%)、FM(25%)和UF(14%)的主要WMT，这些纤维连接mPFC、扣带回和颞前区(图1A和图S4A)。NAcc ROI显示IFOF(28%)、UF(20%)、ILF(17%)、ATR(13%)和FM(13%)的主要WMT，它们连接着前颞区、杏仁核、海马、mPFC、纹状体和丘脑(图1B和图S4B)。囊前肢的主要ALIC/BNST/ITP/LH ROI的主要WMT由ATR, IFOF,MFB组成,连接PFC,丘脑,前颞区、杏仁核、海马和纹状体区域(图1C F和无花果。S4 C-F)。MFBtg的主要WMT主要是由MFB(34%)、ATR(23%),和CST(17%),它们连接着基底前脑的皮层下-皮层回路。从SCG到NAcc，从ALIC/BNST/ITP/LH到MFBtg，皮质-皮层连接的MFB、ATR和CST组成呈上升趋势，皮质-皮层连接的CB、UF和FM组成呈下降趋势。

图2 DBS靶区的绝对(A)和百分比(BH) WMT流线计数

3.3 DBSROI中的独一无二的连接
各DBS目标的平均纤维分布图的两两比较如图S5所示。我们发现SCG感兴趣区有小的中线束，在基底节区和丘脑前部之间变弱，提示SCG DBS直接通过室旁和reunience到丘脑，而不是内囊/丘脑辐射到丘脑 (图1A和图S5A)。与ALIC/BNST/ITP/LH DBS的内侧和外侧丘脑纤维相比，NAcc ROI连接仅显示内侧丘脑纤维(图S5B)。ALIC、BNST、ITP和LH ROI共享高度重叠的连接区域，但BA35 /36(边缘皮层的一部分)和BA28/34(嗅内皮层)是通过BNST ROI调制的唯一区域(图S5C)。这些结果表明，特定的DBSROI连接着独特的大脑区域，这可能是DBS在TRD中的重要功效的原因。

3.4 BA10和杏仁核是DBS的中枢结构，有不同的WMT分布
我们发现了两个大脑区域，BA10的mPFC和杏仁核，在我们分析的每一个DBS ROI的纤维分布图上，WMT都有重叠(表S2)。虽然各DBS ROI均显示WMT向BA10和杏仁核移动，但我们观察到明显的分区域分布模式。BA10可分为两个亚区:内侧BA10(mBA 10)和外侧BA10 (lBA10)。SCG和MFBtg的ROI WMT显著地转移到mBA10 (SCG通过FM, MFBtg通过MFB)。NAcc和BNST的ROIs向mBA 10和lBA 10尾部表面移动(NAcc通过IFOF和ATR, BNST通过ATR、IFOF和MFB)。ALIC, ITP和LH roi有大量的纤维到达mBA 10和lBA 10，主要通过ATR, IFOF和MFB(图3A)。此外，ALIC/ITP/LHROIs WMT与ba10的连接比其他靶点更丰富。

图3 深部脑刺激靶区到达BA 10和杏仁核的纤维的三维图
由于WMT在BA10中终止，与每一个具有BA10的DBS目标位点的连接可能是存在的。然而，我们不能最终确定每个部位与杏仁核的连接，因为WMT并没有在那里终止。为了解决这个问题，我们使用纤维造影重建了杏仁核的四种主要连接——杏仁核分离通路(AF)、前连合(AC)、终纹(ST)和UF，以检查每一个DBSROI WMT与杏仁核的相关性 (图S6A)。杏仁核可分为三个亚区:外侧基底杏仁核(LBA)、浅表杏仁核(SFA)和中央内侧杏仁核(CMA)。从SCG ROI的WMT主要通过UF到SFA和LBA。从ALIC ROI来看，WMT主要通过ST向SFA和LBA传递。所有其他ROI的WMT通过UF、AF和AC传递到CMA、SFA和LBA (NAcc ROI;通过ST、AF和AC的BNST ROI;通过ST和AF的ITP ROI;LH通过UF,ST和AF;MFBtg经AF)(图3B和图b。结果显示了从DBS目标到BA10和杏仁体的不同路径。

4. 讨论
4.1 WMT和DBS靶区之间的调节关联
以往的假设认为，DBS的治疗作用与调节异常的脑网络活动有关。对比抑郁症患者与健康对照组的研究发现，许多脑区WMT微观结构异常，表明这些脑区及其与其他脑区连接的功能连接可能存在异常。
这些WMT的流线计数及其与每个DBS靶的关联如图S7所示。CB、UF和FM是SCG DBS目标的主要WMT。这一结果与先前对SCG DBS的弥散张量成像(DTI)研究结果一致。MFB和ATR是与非scg DBS靶区相关的主要WMT。MFB和ATR代表了情绪稳态的两个极点，一个与快乐(MFB)有关，另一个与悲伤(ATR)有关。MFB和ATR在非scg DBS中的双向调节可能有助于平衡情绪状态和改善抑郁表型。IFOF是另一种与DBS靶区(除SCG和MFBtg外的所有DBS靶区)高度相关的WMT。IFOF被认为在额叶皮层下回路中发挥关键作用，并且在先前的研究中被证明与自杀行为有关。有趣的是，我们发现目前使用的DBS靶点中没有一个与SLF在功能上相关，这表明SLF可能不是DBS对TRD的一个有希望的靶点。

4.2 DBS靶连接体与皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)回路相关
既往研究表明CSTC回路是抑郁症状病理生理学中重要的神经通路。这些回路起源于皮层，通过纹状体发出信号，然后通过丘脑反馈到皮层。
我们的结果表明，与其他靶点相比，SCG DBS可能会招募一个独特的WMT网络。NAcc DBS与CSTC回路的纹状体成分有关，与丘脑的小WMT连接。相比之下，ALIC、BNST、ITP和LH ROIs主要与CSTC回路的丘脑成分相关，因为它们显示丘脑对ATR的参与程度最高。有趣的是，尽管ALIC和LH ROIs的解剖间隔相对较远，但它们与WMT通路高度相似。我们的连接结果还表明，MFBtg DBS可能通过调节MFB投射到NAcc和mPFC的基底前脑网络的活动发挥作用，而不依赖于CSTC。然而，哪些纤维可以归属于MFBtg WMT仍存在争议。最近，Coenen等人发现CSTC实际上分布在两个相互作用的网络系统中(CS是奖励网络，TC是影响网络)，这意味着不同的症状学和抑郁机制下的选择性DBS靶点。此外，抑郁症是一种异质性疾病，这一事实表明，在独特的个体中，边缘和额纹状体网络的参与存在差异。基于我们的连接体分析，我们将目前用于TRD的DBS靶区分为4组:皮质(cortex)、纹状体(Striatal)、丘脑(Thalamic)、BNST、ITP、LH和内侧前脑束(Medial Forebrain Bundle, MFBtg)(图4A D)。我们发现SCG和NAcc的roi与奖赏/快感缺失相关(额纹状体)网络更相关，ALIC/BNST/ITP/LH的roi与情感/焦虑相关(边缘)网络更相关。

图4 根据脑白质轨迹和投射的脑区域，与CSTC回路和中枢结构相关的深部脑刺激目标的三维束状图(A D)和示意图(E)

4.3 DBS-TRD的Hub结构
中枢是一个大脑区域，与其他大脑结构具有复杂和高度的连接，并在一个网络中分配集成和分布式的信息。纤维分布图显示，这七个DBS目标的流线到达杏仁核和BA 10，这表明杏仁核和BA 10是抑郁症治疗相关网络中的枢纽结构。此前，杏仁核被认为是消极、愉悦和焦虑情绪处理的重要中枢。BA10区也被描述为是紧密相连的，有多个传入和传出通路到相邻的额叶区、颞叶区、丘脑、脑干和多个边缘系统。虽然杏仁核和BA10与WMT相关，但我们发现每个DBSROI到这些枢纽子区域的投影不同，这可能表明不同的DBS靶部位可能通过不同的环路元素影响抑郁相关行为。

5. 结论
为了探索在TRD中显示有效的DBS靶点的潜在共同环路机制，我们分析了来自人类连接体项目的高分辨率成像数据。我们的分析表明，目前使用的DBS目标可以根据连接体分析和CSTC环路分为4个不同的组。重要的是，BA10和杏仁核是两个中心结构，在功能上与7个DBS检测的目标相关。这些区域可能在DBS对TRD的有益作用中发挥重要作用，但在很大程度上尚未被探索。我们的结果也表明，不同的DBS靶点机制意味着未来DBS治疗TRD的个体化靶点选择和配方。
参考文献：A connectomic analysis of deep brain stimulation for treatment resistant depression
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