丰色 发自 凹非寺
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当你刷手机、和别人握手，或者踩到一块硌脚的石头时，有没有想过：

我们的身体究竟是如何感受到相关的力的？

更具体一点的说，这些物理刺激是如何转化成生物电信号的？

这，其实是一个连诺贝尔奖得主都没有弄清楚的问题。

不过，现在它已经被清华大学破解了！成果就刊登在最新一期的Nature之上：

一起来看。

诺奖未解之谜：如何感受机械力？

其实关于人类如何感知机械力，2010年的时候就有人发现了对应的受体蛋白：PIEZO （希腊语中“压力”的意思）。

2021年的生理学或医学奖诺奖就颁给了这位发现者：Ardem Patapoutian，出生于黎巴嫩的美籍分子生物学家和神经学家。

不过十多年过去了，全世界都没弄清该蛋白在受力时究竟如何产生生物电信号。

由于PIEZO受到刺激时长这样：

专业术语叫三聚体三叶螺旋桨状结构。

有猜想认为，它中心的孔道负责离子通透，外周三片桨叶负责机械力感知。

当细胞膜张力改变时，PIEZO可以从合起来的状态变为上图的平展状，带动中间的孔道开放，从而将机械力刺激转化为阳离子流通。

真的是这样吗？

清华大学的研究人员据此展开研究。

一般来说，解析生物大分子结构需要冷冻电镜。

最大的难题便来了：如何在冷冻样品状态下引入无形的力，获取到猜想中PIEZO的两种不同状态？

经过不懈思考，清华大学借鉴前人把膜蛋白重组用两种不同的方式组进脂质体（与皮肤细胞膜结构相同的一种东西）中，通过蛋白与脂质体之间的曲率（值越高，曲线的弯曲程度越大）差异来引入膜张力。

啥意思？

PIEZO1（PIEZO家族的一个）本身的曲率半径接近10nm，在同等大小的脂质体中时，不会有形变，就呈圆形。

当它以outside-in的方式重组进更大的脂质体中时，曲率半径的差异在两者间产生力，蛋白和膜发生形变，这时蛋白为水滴收合状（下图第一行）。

以outside-out方式时，PIEZO1蛋白与脂质体的曲率半径朝向则截然相反，膜与蛋白间产生的的作用力变大，PIEZO1呈展平状态（上图第二行）。

最终，研究人员得到PIEZO1在膜上收合状态和受力展平的两种结构，佐证了上述猜想。

也就是PIEZO1蛋白具备可逆形变，在受力时通过“一张一合”的状态来产生生物电信号。

△ 左为收合状，右为展开状

更近一步，他们揭露出PIEZO1具体如何利用其纳米尺度的曲率形变去探测皮牛尺度的力（1pN=10^-12N），成为一类低能耗的超敏机械力感受器。

而这让作者曾不由地惊叹生命过程与物理原理的交汇之美！

简单来说：

在静息状态时，该蛋白处于平衡状态（碗表面积为628nm2、投影面积为314nm2）；膜张力改变时，平衡被打破，膜带动着PIEZO1蛋白一起展平。

当桨叶展平时，上方的黄色“帽子”也会缓慢旋转，使得孔道区上半段的疏水阀门打开，离子就是从“帽子”下的空隙，侧向进入孔道。

看到最后，你可能会疑问，研究它有什么用？

当然很有用，PIEZO有非常广泛的生理病理功能（在心血管系统、心肌细胞以及对骨的生成和重塑等方面），弄清楚它的种种机制才能进行相关的药物设计。

作者介绍

这篇论文的共同一作为清华大学以及中科大的博士生杨旭中、林超、陈旭东、李首卿。

通讯作者为清华大学药学院肖百龙教授与生命科学学院李雪明研究员。

肖百龙本科毕业于中山大学生物化学系，博士毕业于加拿大卡尔加里大学，在美国斯克利普斯研究所做了5年后博士后研究，帮助推动了诺奖成果PIEZO的发现与研究。

现为清华大学药学院长聘教授，博士生导师，是国家杰出青年科学基金获得者。

李雪明本硕毕业于北京科技大学，博士毕业于中国科学院物理研究所，在加州大学旧金山分校做了四年博士后研究。

现在他是清华大学生命科学学院长聘副教授，清华北大生命科学联合中心、结构生物学高精尖创新中心、生物结构前沿研究中心研究员。

近年的研究方向主要为将深度学习和粒子滤波等多项技术引入冷冻电镜领域。

肖百龙和李雪明已经合作研究PIEZO蛋白多年，在本次成果之前，已发表过多项成果。

△ 图源清华大学药学院微信公众号

关于此项研究的更多细节，欢迎感兴趣的读者查看原文～

论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04574-8

参考链接：
https://mp.weixin.qq.com/s/pI_sLUv6IVnvwafakX61wQ