小病毒，无所不在；病毒组，大有未来。

进化病毒毒力的系统发育基因组学

The phylogenomics of evolving virus virulence

作者：Jemma L. Geoghegan and Edward C. Holmes

期刊：Nature Reviews Genetics

时间：2018.12

IF：41.465

DOI: 10.1038/ s41576-018-0055-5

摘要

病毒跳跃到新宿主后毒力如何演变是疾病出现的核心。目前我们对毒力进化的理解主要基于以下两种独立发展的见解：

1）基于有限的真实数据实例的长期进化理论，但实例很少，缺乏基因组基础。

2）使用细胞培养和动物模型进行毒力决定突变的实验研究。

而以病毒基因组序列数据的系统发育分析作为实验研究的指南，弥补这两种研究途径之间的差距，可以更全面地了解毒力突变及其进化。

研究背景

毒力简单的定义是病原体感染造成的伤害，尤其是在宿主的发病率和死亡率方面。毒力是由病原体、宿主和环境因素共同决定的复杂性状。全基因组关联研究（GWAS）有望开辟新的途径来探索病毒感染对宿主基因组的进化影响，从而探讨宿主与病毒之间的密切相互作用。

传统上病毒的毒力研究主要是单独进行理论或经验研究，但各自只能描绘毒力进化的部分图景，很少有人试图将两者结合起来。

这篇综述概述了用系统发育基因组学框架弥补理论和实证方法之间的差距的方法，为毒力进化研究带来新的动力。综述表明病毒系统发育基因组学越来越多地用于鉴定毒力决定因素，并且所获得的数据可用于检验毒力进化的一般理论。这种方法的成功应用还要求将系统发育基因组学数据与相关的临床，流行病学和实验元数据相结合，以便在毒力、病毒基因型和表型以及群体适应性之间建立直接联系。

主要结果

1、 疾病的出现和毒力的进化

在宿主跳跃之后毒力如何进化，是病毒出现的核心，是一种新病毒出现后需要了解的问题（Table.1）。这就需要对宿主(即供体)和新宿主(即受体)的毒力进行比较。但在许多情况下，贮主物种是未知或不确定的。即使一个已知的贮主物种，我们通常对其毒力也知之甚少，而且很可能对大多毒力病例有明确的偏见。因此，了解贮主物种在自然条件下的致病过程，需要对动物生态学进行更详细的研究。

比较数据告诉我们，平均而言，低毒力感染在人类中成功建立传播周期的机会大于死亡率较高的病毒，可能因为高毒力需要在出苗的早期阶段提供更多的易感宿主。

Table.1 病毒毒力决定因素举例

2、 用于评估毒力进化的系统发育基因组学

病毒的系统发育基因组学为自然选择对毒力的作用提供了有价值的信息，并可用于检验毒力进化的一般模型，从而为研究毒力进化提供理论和经验方法之间的关键联系。这种方法的关键在于将突变映射到在疾病暴发期间采样的来自贮主和新宿主的病毒系统发育树。通过分析这些变化的系统发育位置，至少有可能在广义上推断出作用于毒力突变的选择压力并且从此推断出毒力进化的重要方面（Box.1；Fig.1）。

毒力决定因子的适应性越大，它在病毒群体中的传播速度就越快，在病毒系统发育（即更接近树根）就越深，包括连接贮主和新宿主的分支。尤其是重复发生的同一突变落在多个爆发的深枝上，或多个跨物种的传播事件，因为并行进化和趋同进化都可以是适应性进化的标志（Fig.1）。同理，落在病毒系统中的浅分支上的突变(即，更靠近尖端)存在于较小比例的群体中，因此更可能具有较低的适应性，从而可以通过净化选择来去除它们。单独反复落在尖端分支上的毒力决定突变，很可能会抑制病原体适应性的某些其它方面，从而降低种群规模的R0。

Box.1 物种交叉的病毒传递和病毒力的进化

Fig.1 毒力进化的系统发育

系统发育学方法可用于鉴定毒力决定因素也可以用来对毒力进化本质作一般性陈述。如果多个突变落在与毒力变化相关的分支上，则有可能一些是毒力决定因素而另一些则与其它性状的进化权衡相关。

3、 自然界中毒力进化的例子

为了说明系统发育学方法如何能够阐明病毒毒性的演变，文章简要概述了一些可以或已经应用它的例子。首先是已经成功绘制毒力决定因素的案例（WNV和A型禽流感病毒（AIV）），其次是那些揭示毒力变化更复杂的突变的病例（MYXV，马立克氏病病毒（MDV）和HIV），最后审查了最近两次疾病爆发的毒力进化（EBOV和ZIKV），概述了每个案例中系统发育学分析告诉我们毒力的演变。

未来方向和建议

毒力进化一直是进化生物学中最长久的问题之一。尽管已经形成了强大的理论体系，但了解形成特定毒力进化的驱动力的实例很少，能成功地将进化理论与个体基因组变化联系起来的实例更少。

综述认为，将毒力决定因素的实验研究和系统基因组框架内长期存在的毒力进化理论综合起来，将对毒力进化产生更全面的认识。系统发育学方法不仅能够识别潜在的毒力决定因子，且在新出现的病毒中越来越多地使用这种方法。

从系统发育学方法了解毒力进化可能有助于制定新的病原体控制和根除策略，而且这一框架有可能为疾病管理和入侵性害虫的生物控制领域提供信息和改进。虽然预测一种新疾病可能出现的地点和时间显然是不可行的，因为所涉及的复杂程度很大，但预测一个新宿主病毒力进化的总体轨迹可能更容易实现。

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