0024-【肠道生态】-《消失的微生物》

马丁·布莱泽（Martin J. Blaser）《消失的微生物：滥用抗生素引发的健康危机》

母与子的“菌脉”相传：母亲的微生物守护胎儿健康

出生以前，我们通过脐带得到母亲血液提供的营养；出生以后，我们带着母亲造好的有着各种保护性抗体的血液面对陌生的世界。“血脉”之外，母亲传给孩子的还有一种可以称为“菌脉”的东西。那些最早的通过产道和母乳传递的友好细菌，对婴幼儿体内最初健康菌群的建立至关重要。“血脉”之外的“菌脉”在家族世代间传递并演化，与整个家族的健康息息相关。然而，抗生素、剖宫产和奶瓶喂养这三把“利剑”，正在生生地把世代延续的“菌脉”拦腰砍断，让无数孩子的身体健康暴露在过敏、风湿、自闭症、糖尿病等多种疾病的高风险之下。

——《消失的微生物》序，赵立平

作者 Martin J. Blaser（纽约大学朗格尼医学中心医学教授、微生物学教授）

翻译傅贺

编辑李娟

在整个动物界，母体在分娩的时候都会将微生物传递给后代：尽管不同的蝌蚪生活在同一个池塘、有着同样的微生物背景，它们都从自己的母亲那里获得了特定的皮肤细菌；母鸡的直肠附近有一个满是细菌的袋状结构，新生的鸡蛋从母鸡的泄殖腔排出时，就在那里接种上了微生物；数千年来，哺乳动物的胎儿通过母亲的产道获得最初的微生物群系。通过这种方式继承的微生物对于人类胎儿的健康至关重要，但是今天它们正面临危险。

在过去的150年里，分娩的方式发生了极大的变化。毫无疑问，现代分娩比从前任何时候都更加安全。医院配备了各种急救设施，于是过去会危及母子生命危险的紧急情况如今都可以得到有效的控制。不过，伴随着巨大的进步而来的是一个悄无声息的危险。而我们对此才刚刚有所察觉。高比例的剖宫产、对孕妇与新生儿滥用抗生素，这些正在改变着多年以来由母亲传递给胎儿的微生物种类。

孕期的神秘魔法师——肠道菌群

微生物在怀孕的每个阶段都发挥着神秘的作用。比如，你有没有想过为什么孕妇增加的体重超过了胎儿与胎盘重量的总和？其实这与细菌的功用密不可分。

母亲的血液透过胎盘为胎儿提供营养、氧气和某些抗体，而胎儿的排泄物和二氧化碳通过血液运送回母亲体内得到清除。目前，据我们所知，正常情况下子宫里是没有细菌的。一般认为它是一个无外源微生物的环境，虽然现在这一则医学信条也开始遭到质疑，但是，我们知道，生命早期的某些感染，比如风疹（rubella）或者梅毒（syphilis）都会对子宫中的胎儿造成极大的影响。

随着胚胎生长，母亲的乳房与子宫都开始增大。与此同时，在肠道中肉眼看不见的微生物也开始骚动。在妊娠的头三个月，一些种类的细菌开始大量繁殖，而另外一些种类则日益减少。到了妊娠的最后三个月，胎儿出生之前，肠道微生物还会发生更大的变化。这些变化并非随机出现，而是涉及几十种特定微生物的特定转变。对数十位女性的研究表明，微生物组成变化的方向也是一致的。这个模式暗示着这些微生物要完成一些重大的事情，似乎它们是身体为了促进怀孕和保证分娩而作出适应性调整的一部分。

几年前，在康奈尔大学任教的初为人母的年轻科学家路得·利（Dr. Ruth Ley），决定从微生物的角度研究怀孕过程。其中一个核心生物学问题就是母亲要供养两个个体。母体必须找到一种方式来动员体内的能量，并与胎儿合理地分配它们。路得·利的假说是母亲的肠道微生物可能重新组织了她的代谢过程，使其向胎儿倾斜。

路得·利的研究团队使用无菌小鼠来研究肠道微生物在怀孕中发挥的作用。这些小鼠在无菌环境下出生、长大，为实验人员展开实验提供了一个干净的实验背景：小鼠不含任何细菌，就我们所能检测的能力而言，也不含任何病毒或者其他类型的微生物。它们生活在用塑料膜分隔出来的无菌空间里。不过，科学家可以引入特定的细菌来结束无菌状态，可以一次性“移植”一种或多种细菌，甚至可以“移植”另一只小鼠或者一个人的整个肠道菌群。之前，许多研究已经表明了人类的微生物可以在小鼠体内“安家”，而且小鼠也会接受这些“外来户”。接受了移植细菌的小鼠在一定意义上是“杂合体”，它们既有小鼠的身体与基因，又有大量来自人类的微生物基因。

路得·利想要了解的是，如果把孕妇结肠内的微生物移植到无菌小鼠体内，将会发生什么。她的研究小组选取了两类微生物进行移植实验：妊娠初期与妊娠末期孕妇粪样里的微生物。接种了这些微生物之后，她开始观察这些小鼠的长势。两周之后，差异变得明显——接种了妊娠末期孕妇微生物的小鼠增重更多，且血糖浓度更高。

肠道菌群的组成在妊娠期间急剧变化，并影响孕期的新陈代谢。

如果推广到人体里，这个实验暗示着，孕妇的许多生理或病理特征一定程度上受到了肠道微生物的控制。这一特性在演化过程中被保留了下来，因为它对孕妇和微生物都有好处。在人类历史中的绝大多数阶段，食物都很短缺，孕妇的微生物可以调整它们的代谢过程进而从食物里捕获更多的能量。于是微生物增加了孕妇留下后代的概率，而新生儿也将为微生物提供新的居住地。

因此，微生物组成上的改变促进了孕期增重及血糖的升高。这无疑是合理的——母亲储备的能量越多，她们后代存活下来的概率就越大。

不过，这个变化过程的一个后果是某些孕妇会得妊娠糖尿病。她们承受不住增加的体重，代谢发生了紊乱。大多数时候这一病情都比较缓和，并且在分娩后的数周之内就能自行恢复。然而，在少数特别不幸的情况下，糖尿病会非常严重。路得·利的研究带来的一个好消息就是，有一天我们或许可以通过调控孕妇体内的肠道微生物来优化能量储备的过程，从而缓解妊娠糖尿病。比如，我们可以恢复孕妇妊娠前期的微生物，或者引入健康孕妇体内的微生物，还可以让孕妇摄入益生元（详见原书后文），通过定制的食物来调节每个孕妇体内的微生物组成。如何使整个孕期更加安全？类似的研究为解决这个问题敞开了无数新的可能性。

自然分娩舞台上的明星——阴道菌群

随着孕妇肠道内的微生物帮助储存能量，阴道内的微生物种群也开始发生变化，它们同样也在为分娩做准备。如前所述，生育期女性的阴道里充满了乳酸杆菌，正是它们使得阴道腔呈酸性。这种环境提供了一个坚固的屏障，可以抵御那些对酸性敏感的细菌。乳酸杆菌同样演化出了有效的分子武器，可以抑制甚至消灭其他细菌。

在怀孕期间，孕妇体内的乳酸杆菌生长旺盛，并占据统治地位，把其他的微生物或者潜在的入侵者都挤了出去。它们在准备着一件大事——分娩——这一刻将在怀孕的第38周或第39周来临。我们并不清楚该过程的诱因是什么，为什么有人会“提前”两周，而有人会“推迟”一周。我的推测是这个过程也同样有微生物的参与。
母亲的羊水一旦破裂，就会经过阴道流到大腿，并将细菌散布到周身。这股饱含着乳酸杆菌的激流迅速漫过母亲的皮肤。与此同时，胎儿还在子宫内等待出生。随着分娩的进行，宫缩逐渐加剧，子宫颈充分扩张，为胎儿降生作准备。最后，一股包含着肾上腺素与催产素的“激素洪峰”涌过母亲与新生儿，婴儿出生了。

无论分娩快慢，胎儿一出生就接触到阴道里的乳酸杆菌。胎儿通过阴道就像被一只富有弹性的手掌紧紧裹住柔软的身体，抚摸过每一寸肌肤。就是在这个过程中，细菌转移发生了。婴儿的皮肤像海绵一样吸收了它周围的乳酸细菌。他的脑袋朝下，面对着母亲的背部，恰好贴合着产道。婴儿吸入的第一口汁液包含了母亲阴道里的微生物，也不排除有一定的肠道微生物。天然的分娩并不是一个无菌的过程，但是它从来都是这种状态——从我们最早的哺乳动物祖先算起，至少7000万年了。

一旦出生，婴儿就本能地寻找母亲的乳头开始吮吸。于是，婴儿嘴上的大量乳酸杆菌就混着第一口母乳进入了体内。没有比这更完美的互动了——乳酸杆菌和其他产乳酸菌可以分解乳糖——母乳里的主要糖分，并提供能量。婴儿的第一口食物是母亲的初乳，与之后的普通母乳不同，它富含抗体，可以保护婴儿。这一系列恰到好处的组合，涉及了阴道、婴儿、口腔、乳头、母乳，一切都是为了保证新生儿肠道内的第一批微生物可以帮助胎儿消化母乳。这些微生物同样可以合成它们自己的抗生素，从而抑制其他竞争性的或者更危险的微生物在新生儿的肠道寄居。母亲阴道内的乳酸杆菌在怀孕期间大量繁殖，并成为进入婴儿无菌肠道的第一批住户，它们为随后到来的微生物种群奠定了基础。婴儿现在具备了必需的条件，可以离开母体独立生活了。
几天之后到来的母乳为新生儿提供了更多的益处。它包含了婴儿不能消化的寡糖类物质。为什么母乳里竟含有婴儿不能直接利用的高能量物质？原因还是在于微生物。寡糖类物质可以被特殊的微生物利用，比如婴儿双歧杆菌（Bifidobacteriuminfantis），它是健康婴儿体内的另外一种重要细菌。母乳的组成正是为了筛选特定的细菌，并给它们一定的先行优势，从而可以竞争过其他细菌。母乳里也包含了尿素。这本是尿液中的一种主要代谢废物，对婴儿是有毒的，不过它同样可以用于筛选特定的细菌。细菌可以利用尿素作为氮源合成自己的蛋白质，而不必直接与婴儿竞争氮源。母亲体内的废物都可以用来促进对婴儿有益的细菌生长。大自然之机巧，怎不令人赞叹！

影响新生儿体内菌群建立的因素。（图片来源：Bäckhed et al. CellHost & Microbe 2015）
虽然婴儿降生之后会接触到各种各样的细菌，但并不是随便哪种微生物都能在人体内栖居。在亿万年绵延不息的演化之中，大自然选择了那些有益的细菌，它们为发育中的婴儿提供了最关键的代谢功能，并滋养了婴儿肠道内壁的细胞。这些有益细菌的大量繁殖也让那些有害细菌无处兴风作浪。

与此同时，母亲其他身体部位的细菌也在忙着占领她的孩子，每一次亲吻都引入了她口腔里的细菌。许多动物直到今天依然保持着母亲将孩子舔舐干净的行为，这有利于将它们的微生物传播到下一代身上。但是今天，当孩子出生之后，每一个人都忙活着把胎儿洗干净，洗去从母体里带来的包被。这层包被由胎儿皮肤分泌的婴儿皮脂组成，包含了数百种有用的成分，包括抑制特定危险细菌的蛋白质。由于医院的护理人员都忙活着把婴儿洗干净，好抱给父母及摄影师看，这层皮脂往往都被洗掉了。在亿万年的演化中可能发挥着保护作用的天然皮脂被洗掉了，医院的护理人员是在“护理”婴儿吗？尽管目前还没有这方面的具体研究，但是直觉告诉我，这些皮脂会吸引对我们有益的特定细菌，并阻隔潜在的病原体。

第一批进入婴儿体内的细菌开启了一个动态的过程，为后续微生物的到来搭建好了舞台，逐渐显现出成人体内微生物群系的模样。它们激活婴儿体内的一些基因，并为未来的微生物群系构建好了微环境。它们的存在对肠道而言属于外来刺激，这帮助了免疫系统的发育。我们出生就具备的先天性免疫系统，包含了一系列蛋白质、细胞、去垢剂（detergents）、细胞连接，它们可以识别出许多不同种类微生物共有的分子结构，从而保护我们。与此同时，我们的适应性免疫系统只有经过后天的训练才能区别“我”与“非我”。我们幼年时期接触的微生物正是“指导”这一过程的第一任老师，“教会”了免疫系统如何识别危险。

慢慢地，婴儿获得了更多的微生物——一部分来自于他们渐趋复杂的饮食，一部分来自于周围渐趋复杂的人群：爸爸妈妈、爷爷奶奶、兄弟姐妹，再往后，还有其他的亲戚、邻居、同学、朋友和其他陌生人。最终，这个过程越来越无序，接触到的微生物不同，留下来的微生物也不同。就像前面讨论过的那样，到了3岁，每个孩子都已经奠定了自己独特微生物群系的基础。在我看来，这非常了不起。在短短3年的时间里，各种各样微生物就自发地组织成了一个可以支持生命的系统，而且复杂性与成人的微生物群系不相上下。这个过程在我们每一个人身上都发生过。最初这三年里，新入住的微生物最富于变化，这也正是婴儿在代谢、免疫、神经方面快速发育的时期。这个关键的时期为人生后续的过程，包括童年、青春期、成年、老年阶段都奠定了良好的生物学基础——除非某些外在因素扰乱了它们。

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消失的微生物中文版
Missing Microbes_ How the Overu - Blaser, Martin J., MD