元分析

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前言

精神分裂症是一种使人衰弱的精神疾病，全世界约有 2000 万人受其影响。精神分裂症的主要特征有：如幻觉、妄想、动机减弱、情绪低落等症状。然而，精神分裂症的另一个核心特征是认知能力受损。大多数精神分裂症患者都有认知障碍，而且存在于许多认知领域，如注意、记忆、执行功能等。为了描述精神分裂症影响的认知领域并鼓励创新新的治疗方法，改善精神分裂症认知的测量和治疗研究(MATRICS)将认知测量分为七个神经认知领域：加工速度、注意/警觉、工作记忆、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题解决以及社会认知。认知障碍出现于疾病早期，通常出现在许多临床症状之前，甚至持续时间更久，因为认知障碍往往不能通过药物治疗得到补救。在高危人群中，认知障碍也独立于其他共病预测精神病的发病，使其成为精神分裂症的一个重要危险因素。与其他临床症状相比，认知表现也被发现是精神分裂症患者功能不佳的一个强有力的预测因子。这种精神分裂症中持续存在的认知障碍，从前驱症状到首发症状再到持续性精神分裂症，可能反映在大脑结构的变化中。

对精神分裂症患者的结构成像研究一致表明，与健康对照组相比，其灰质体积普遍下降，特别是在额叶和内侧颞叶区域，以及包括海马和杏仁核在内的皮层下结构。有关表面积和皮层厚度的研究发现，精神分裂症患者的皮层广泛变薄，皮层外表面面积减少。考虑到精神分裂症患者普遍存在的大脑和认知改变，大量文献研究了大脑结构异常(如体积减少、皮层变薄、表面积减少)是否与精神分裂症患者的认知缺陷有关，并最终发表了几篇综述和有针对性的 meta 分析。简单来说，如加工速度的缺陷与颞叶体积的减少和心室体积的增加有关。注意障碍与额叶和颞叶的结构改变有关，也与皮层下区域体积普遍减少有关。工作记忆的减少与额叶和颞叶体积和皮层厚度的减少有关，而语言学习和记忆缺陷与海马体积减小相关。视觉学习和记忆受损与海马体积减小、额叶和初级视觉枕叶体积减小相关。推理和问题解决能力的缺陷，包括高级执行功能，也与额叶体积的减少有关，更具体地说，是背外侧前额叶皮层。最后，受损的社会认知与杏仁核、前额叶皮层、颞叶和顶叶的一些结构缺陷有关，包括灰质和白质体积的减少。但值得注意的是，虽然这些综述和元分析表明，精神分裂症患者的大脑结构和认知之间存在明确的联系，但个别研究的大脑结构-认知结果之间却是模棱两可的。

研究者借鉴了 Yeo 及其同事(2011)研究中的脑功能网络分割。Yeo 等人对经典的 7 个网络进行了命名，包括：在休息时活动的默认模式网络(DMN)作为大脑的默认设置；背侧注意网络(DAN)用于将注意力外部导向任务；目标定向执行控制的额顶控制网络(FPN)；处理情绪和情感的边缘网络；负责运动和躯体感觉的躯体网络(SOM)；腹侧注意网络(VAN)负责对显著刺激的注意和非自主行为；视觉网络(VIS)负责空间视觉和方向。这样分割可以帮助识别精神分裂症复杂的结构异常以及精神分裂症大脑结构与症状之间的联系。但是，Kirschner 等人(2020)观察到默认模式和视觉网络之间的关联，该网络包含认知缺陷和负性症状，这是精神分裂症的两种稳定特征。这些发现揭示了精神分裂症潜在的结构-功能关联。因此，从脑功能结构的角度重新构建精神分裂症的结构-认知，可能有助于阐明精神分裂症脑结构-认知联系的复杂性。

基本原理和目标

研究者首先进行了全脑元分析，以确认精神分裂症患者的特定领域和整体大脑结构之间的关联，并评估偏倚风险和研究质量。然后，使用 Yeo 等人(2011)定义的七个脑网络来研究网络-认知关联。将脑结构-认知关联置于功能网络地形中，能够更好地理解文献中报道的认知域和大脑结构之间的复杂相互关系。

文献检索

研究者用OVID (MEDLINE、PsycInfo、Health and Instruments和EMBASE)和EBSCO (CINAHL)数据库进行了全面的文献检索。搜索关键字为：(精神分裂*或精神病)、(认知*注意、警觉、加工速度、处理速度、推理、问题解决、执行功能、言语记忆、语言学习、视觉记忆、视觉学习、工作记忆)和(大脑结构* 形态学*或体素、皮层厚度、表面积)。

纳入标准

①同行评审的文章；②诊断为精神分裂症谱系障碍(精神分裂症、分裂情感性障碍和分裂样障碍)的患者；③使用结构磁共振成像(t1加权或t2加权MRI)包括认知和大脑结构(如体素、厚度、表面积)之间的直接关联。

数据提取

检索所选文章的全文，由两位独立审查人(MK，PH)提取数据。由独立审查人(CL)对大约45%完全提取后的文章进行质量控制。另外两名独立审查员(DRC，KML)审查所有报告结果的认知领域和网络分类。提取的信息包括人口统计学信息(样本量，诊断，性别比例，患者和对照组的年龄，适用与否)，结构MRI指标(例如，体素，皮层厚度，表面积)，结构MRI脑覆盖(例如，顶点，感兴趣区域(ROI)，全脑)，认知测量(认知测试，认知得分)，以及结构与认知指标之间的直接联系(分析技术、效应值、统计类型和显著性)。

认知测试被分为8个领域，包括7个矩阵域：加工速度(SP)、注意和警觉(ATT)、工作记忆(WM)、语言学习和记忆(VM)、视觉学习和记忆(VisM)、推理和问题解决和社会认知(SC)。语言流畅性(VF)被添加为第八个领域，因为其在处理速度中的作用受到质疑。此外，MATRICS领域推理和问题解决被重新命名为推理和执行功能。

使用 CMA 2.2.021 进行 meta 分析，计算每篇研究的 Fisher’s Z，因为主要结果涉及大脑区域和认知之间的相关性。采用随机效应模型进行 meta 分析，该模型假设每项研究的真实效应大小是不同的。此外，根据样本量对研究进行加权，这对于控制少数可能异质性患者的研究来说是很重要的。首先对每个认知领域和所有大脑结构之间的相关性进行元分析。

元分析示意图

从数据库搜索确定了7259篇文章。除去4931份复本、书籍和会议摘要后，剩余2330份被随机分配给三名评估者。有199篇文章标记为全文筛选，另有13篇文章来自参考文献列表。在系统回顾115篇文章中，有27篇文章由于没有报告相关值的效应，无法联系到作者，或使用分析技术与研究者所使用的软件不兼容。因此，最终纳入了88篇原始研究文章。

图1.根据 PRISMA 标准选择文献的流程图。

全脑与认知领域元分析

研究者对认知领域中的八个方面都进行了元分析，以确定它们是否与包括所有结构指标在内的整体大脑结构相关。这八个方面的 Fisher’s Z 值均为 0.087 (VF) ~ 0.669 (SC)（见图2；随机森林图）。

图2

随机森林图

注：横线代表研究结果的可信区间，即该研究真值存在的范围。横线越长，表示样本量越小，结果越不可靠；横线越短，表示样本量越大，结果越可靠。圆点的位置代表单个研究的效应量。圆点的大小代表研究的权重，即该研究对meta分析的贡献度。菱形代表合并后的结果。竖着的虚线叫无效线，若某个研究置信区间横跨无效竖线，表明该研究无统计学意义，如果不相交就有统计学意义。

偏倚检验

研究者采用罗森塔尔检验中的 Egger’s 不对称性检验和 Fail-Safe N 失安全系数，来评估发表性偏倚。Egger’s 不对称性检验表明 R&EF、SC和VF存在潜在的发表性偏倚(p＜0.05)；然而，失安全系数N没有发现存在偏倚。此外，所有认知版块的 Cochran’s Q 检验 p 值低于 0.1，表明研究之间存在异质性。同样，I2指数在所有认知版块中显示出中度至高度的异质性，但VF显示出低至中度的异质性。

网络子群分析

使用脑网络地形图(图3)发现，在精神分裂症患者的特定网络和认知域之间存在显著(以彩色显示的连接)和不显著(以灰色显示的连接)的相关性。此外，能够观察到每个网络中的哪些大脑结构与特定的认知领域存在显著的相关性(图4)。

图3

图4

子群结构分析

选择杏仁核、小脑、海马区域进行分析(图5)。从下图可以看出，SP与海马和杏仁核的相关性显著；ATT只与小脑的相关性显著；WM与这三个结构体均呈显著相关；VM与海马显著相关；VisM与小脑和海马显著相关；R&EF与海马和杏仁核显著相关；SC与海马和杏仁核显著相关；VF与小脑显著相关。

图5

元分析结果表明，精神分裂症患者最常被评估的认知版块和大脑结构之间存在着强烈的联系，与这些认知版块相关联的网络数量通常表明了该版块的复杂性。研究者还确定了精神分裂症患者的杏仁核、海马体和小脑与认知的多重关联。此外，结构上定义的大脑网络是否映射到功能网络的问题值得进一步研究。未来研究可以侧重于确定哪些皮层厚度或表面积使得文中所提到的体素发生了变化。这一领域还需要对首发精神病或高危人群进行更多研究，以确定这些与认知有关的结构和网络联系是否存在于精神病的早期阶段，这将有助于对该障碍的神经发育方面的更深层次理解。

原文：Structural brain correlates of cognitive function in schizophrenia: A meta-analysis.

https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.11.034

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