任务定义的脑网络的内在连接模式可以个体化预测精神分裂症患者的认知症状维度

尽管精神分裂症患者的临床表现存在明显的个体间差异，但患者的精神病理学个体维度与其脑网络功能变异性的关联程度尚不清楚。在本研究中，我们使用基于网络的个体精神病理预测模型，基于4个数据驱动获得的症状维度来解决这个问题。后续分析通过与神经递质受体分布模式进行相关分析来探索具有预测作用的网络的分子基础。本文发表在Biological Psychiatry杂志。

方法：

我们研究了在7个站点招募的147名精神分裂症患者的静息态功能磁共振成像数据。基于17个元分析获得的任务网络中的功能连接性，使用相关向量机来预测患者的阴性、阳性、情感和认知症状维度的个体表达，并重复进行十折交叉验证和留一（数据采集站点）分析。结果在独立样本中进行验证。将能够稳健预测个体症状维度的网络与先前在健康人群中进行分子成像获得的9种受体/转运蛋白的密度图在空间上进行相关性分析。

结果：

十折交叉验证和留一（数据采集站点）分析揭示了5种症状-网络关联。心理理论、认知重估和镜像神经元网络中的连接性分别预测了阴性、阳性和情感症状的维度。认知维度是由心理理论网络和社会情感默认网络预测的。重要的是，这些预测可以推广到独立样本。有趣的是，这两个网络与D1受体密度、5-羟色胺再摄取转运蛋白密度以及多巴胺合成能力呈正相关。

结论：

我们发现，社会情感处理网络的内在功能连接与精神病理学认知维度之间存在鲁棒的关联性。通过探究分子结构，这项研究将多巴胺能和5-羟色胺能系统与精神分裂症认知症状背后的脑网络的功能拓扑学联了系起来。

关键词：Brain imaging；Machine learning；Meta-analytic network；Neurotransmitter receptor；Schizophrenia；Symptom dimension

引言

从根本的维度结构和相关的神经生物学角度对精神分裂症症状进行精确的概念化仍然十分具有挑战性。专注于阳性和阴性综合症状量表(PANSS)分量表(阳性、阴性和一般症状)的研究并没有提供对其脑回路基础的清晰理解。我们最近引入了一种新的精神分裂症症状的四维概念，它在不同人群和环境中是稳定的和可推广的。因为每个症状维度都反映了精神分裂症不同的临床方面，我们期望这些维度与脑功能网络表现出不同的关系。反过来，识别稳健的症状-大脑关系(例如，连接模式和分子基础)是开发可靠的生物标志物和靶向治疗的关键。

先前的研究提出异常的大脑连接可能是精神分裂症的一个诱发因素，这与基于区域的分析观点不同，但与失连接假说（dysconnection hypothesis）一致。虽然静息状态功能磁共振成像(fMRI)显示，广泛的异常模式可能是精神分裂症病理生理的基础，但在不同功能系统中，靶向症状维度和相关连接模式之间的关系仍在很大程度上是未知的。开拓性的研究利用单变量群体水平相关方法，基于区域活动和内在连接网络探索了症状与大脑的关联，但结果在很大程度上不一致。精神分裂症的临床复杂性以及患者群体、扫描仪和跨站点研究流程的差异可能导致了不同的结果，为建立可推广的网络-症状关联带来了重大挑战。因此，需要对多站点数据应用多变量机器学习和交叉验证策略，并在独立数据集上验证结果模型，以获得稳健的网络-症状关联。

然而，需要注意的是，内在连接网络（intrinsic connectivity networks）由于其不受约束和独立于任务的性质，不能简单地被解释为与认知和心理过程相关。相比之下，元分析功能网络(Meta-analytic networks）来自于任务激活数据，即识别的网络由稳健地参与特定任务的大脑区域组成，因此反映了心理过程。因此，元分析网络为表征功能有意义的系统和特定症状维度之间的关联提供了一种很有前景的途径。考虑到这些优势，我们基于元分析定义的网络进行了多变量机器学习，以探索网络特异性连接和精神病理学维度之间的预测性关系。

为了探索与治疗的联系，考虑到脑功能系统与分子基础相关，我们进一步探索了与症状相关的功能网络是否能反映其底层的分子特征的空间拓扑结构。具体地说，连接性-神经递质耦合早已被提出并在健康人群中得到证实。同样，精神分裂症患者的网络连接障碍也与神经传递的改变有关，包括多巴胺能、血清素能、GABA能(γ -氨基丁酸能)和谷氨酸能途径。有趣的是，目前的抗精神病药物主要针对多巴胺系统，主要对阳性症状有效而不是阴性或认知症状。因此，理解精神病理学的特定维度的分子基础可能为新的治疗策略提供线索。

因此，我们评估了广泛的涉及社会、情感、执行、记忆、语言和感觉-运动功能的元分析网络，评估了它们对精神分裂症个体阳性、阴性、情感和认知症状维度的预测能力。机器学习方法采用了严格的验证分析，包括十折交叉验证和留一（数据采集站点）分析，并泛化到独立样本，以识别具有稳健预测性的网络。随后，使用先前分子成像研究中获得的9种受体/转运体的全脑密度图，来研究与有预测性的网络在空间上耦合的分子基础。

方法和材料

样本

主要样本来自位于欧洲和美国的 7 个中心的 147 名精神分裂症患者（表 S1）。这些站点的病程存在显著差异（p < .001）（表 S1）。从B-SNIP数据库中提取的 117 名精神分裂症患者作为独立样本（表 S2）用于独立模型验证。对于这两个样本，精神分裂症的诊断是根据 DSM-IV、DSM-IV-TR 或 ICD-10 标准确立的。这些国际数据集覆盖了广泛的临床状态、环境和医疗系统，有助于识别稳健的网络-症状关联。当前抗精神病药物剂量已转化为奥氮平当量。对于每个站点，受试者都签署了书面知情同意书，研究获得各自的伦理委员会或机构审查委员会批准。德国杜塞尔多夫大学伦理委员会批准了合并再分析。

计算维度症状分数

使用PANSS量表评估精神病理的严重程度。根据我们先前对两个大型多中心精神分裂症样本的因子分析结果，30个PANSS条目被压缩成4个（阴性，阳性，情感和认知）症状维度（图S1A），这个模型在不同人群、环境和医疗系统中稳定且具有良好的泛化性。个体的每个维度得分被计算为维度结构内（图S1）特定维度上加载的系数与该个体的30个PANSS条目分数之间的点积（在DCTS工具包上计算，一个用于评估精神分裂症症状的维度和聚类工具http://webtools.inm7.de/sczDCTS/）。维度得分越高，表明症状越严重（图 S1B）。

图S1 展示了在我们之前的机器学习研究中(A)确定的精神病理学的稳健四维表征，以及本研究中调查的主要样本(B)和验证样本(C)估计的维度得分。

左图显示的四维模型是根据CC BY-NC-ND 的既往文献中修改而来的。建立四维模型所使用的样本是独立于主样本和本文分析的验证样本的。PANSS，阳性和阴性症状量表。

定义功能脑网络

使用了17个功能网络，这些网络涵盖了与精神分裂症有关的认知、社会情感和感觉运动功能的广泛领域（表S3）。这些网络来自于基于坐标的元分析，在许多先前的任务功能磁共振成像研究中，这些区域显示了与特定功能域相关的一致激活。因此，它们提供了对特定功能网络位置的最佳先验估计，用于本研究中对新受试者的静息态fMRI进行评估。为方便起见，我们将这17个网络分为6个广泛的功能域（图1;表 S3），但必须强调的是，每个网络都是单独分析的。

图1：从先前基于坐标的元分析研究中获得的17个功能网络的概述。

根据这些元分析网络在多个神经认知和社会情感过程中的主要功能角色，将其分配给6个广泛的功能领域。我们还注意到，任务失活的默认网络和来自默认网络区域的扩展社会情感默认网络可以参与多个功能过程。表S3提供了详细信息。黄色节点表示由坐标创建的半径为6毫米的球体，蓝色线表示节点之间的成对连接。在我们的预测模型中，分别用每个网络内的连接来调查个体精神病理维度的特异性网络关联。

fMRI数据处理

所有静息状态fMRI扫描（表S4和S5）均使用SPM12进行预处理。在排除头动过度或图像质量差的受试者后，主要样本和B-SNIP验证样本中分别保留了126例和100例精神分裂症患者（表1）。不同站点之间的头动差异显著，但在调整年龄，性别和站点后，与任何症状维度的残差无关。尽管如此，保守起见我们还是调整了预测建模中的头动效应，以排除任何可能基于头动的预测性能。

表1：用于预测分析的精神分裂症患者的人口学和临床特征

数据表示为平均±SD，n/n 或 n （%）。除了性别数据是用卡方检验，其他统计数据均使用两样本t检验来考察组间差异。值得注意的是，由于3个数据集中不同比例的患者的详细用药信息缺失，因此没有进行统计比较。B-SNIP数据集，Bipolar-Schizophrenia Network on Intermediate Phenotypes；PANSS，阳性和阴性综合征量表。a: p < .05。b：奥氮平等效剂量。

从全部fMRI 时间序列中回归掉白质和脑脊液信号以及 24 个头动参数，但考虑到持续存在的争议，没有去除全脑平均信号。每个元分析导出的峰值激活坐标周围的 6 毫米球体内的体素作为一个节点。每个节点内所有体素的时间序列的第一个特征变量被计算为区域的特征时间序列，该时间序列比单独的峰值体素具有更好的信噪比。对于每个网络，计算每对节点的特征时间序列之间的 Pearson 相关性，从而得到 N × N 的静息态功能连接 (rsFC) 矩阵。提取出连接矩阵的上三角形，对其进行线性化，并进行 Fisher's Z 变换，为我们的预测建模提供特征。

使用网络 rsFC 预测症状维度

通过相关向量机（RVM，relevance vector machine）实现多变量回归分析，并使用重复500次的10折交叉验证进行评估，分别针对主样本中每个个体的每种功能网络-症状维度组合。在模型中单独使用每个网络是为了确保结果的功能特异性。重要的是，RVM是一种稀疏学习方法，也就是说，只有少数学习的特征权重是非零的，从而为哪些特征（连接）是具有预测性的提供了可解释性。如先前研究中所推荐的那样，根据年龄、性别、站点和头动的混淆效应调整了症状维度评分和rsFC特征。为了避免交叉验证中的数据泄漏，混淆回归模型仅在训练集上学习，然后应用于训练数据和测试数据。（调整过混杂因素的）RVM模型在训练数据上进行训练，然后应用于（调整过混杂因素的）保留数据。为调整不同站点的样本量不同的影响，对每折数据进行分层。计算（调整后的）分数与其预测分数之间的Pearson相关性来评估预测性能。采用相同的流程，使用留一（数据采集站点）的交叉验证法进一步验证统计学上显著的预测性能在各个站点上的泛化性，即，在除一个站点之外的所有站点上进行训练，并在剩余的一个站点上进行测试。通过随机排列症状维度评分，通过1000次置换检验来确定基于交叉验证的相关性的统计学意义（最低的p = .001，右尾检验）。

至关重要的是，在独立的 B-SNIP 样本中，我们对通过留一（数据采集站点）交叉验证的具有预测性的关联进行了验证。为此，对于具有显著预测性的网络，我们在整个主样本中训练了 RVM 模型，然后在没有进一步拟合或修改的情况下将它们应用于保留的 B-SNIP 数据。然后如下所述进一步评估通过了这个严格的三步验证程序的稳健关联。

此外，我们还结合了与症状具有稳健关联的网络内连接，以测试是否能改善预测性能。通过重复所有验证程序（将疾病持续时间或奥氮平当量作为混杂因素）进行对照分析。为了进行比较，1）我们使用了与主要分析相同的3步验证程序，对每个个体的每个网络分别对3个PANSS子量表（阳性，阴性和一般）进行预测，并且2）我们使用整个连接组（39，060个连接）预测了4个症状维度，该连接组包括从17个元分析网络的所有节点之间的成对连接性。

识别具有可靠预测性的功能连接和子网络

利用RVM稀疏建模的内在特征选择，以识别可靠的具有预测性的连接以及它们形成的潜在子网络。当连接性在以下情况下具有非零权重时，被确定为具有可靠的预测性：

1）至少在80%的重复十折交叉验证中；

2）在至少6次的（例如>80%）留一（数据采集站点）分析中；

3）在用于B-SNIP验证的在整个主要样本上训练出的模型中。在真实数据和模拟数据中，都建议80%的临界值作为保守阈值。为了评估子网络的预测能力，使用主样本上子网络的 rsFC 训练 RVM 模型，并在 B-SNIP 样本中进行测试。

与受体/转运蛋白密度的空间相关性

最后，我们评估了网络节点位置与几个受体/转运蛋白系统分布之间的拓扑关系，评估了已识别网络中相对于整个大脑的高表达受体/转运蛋白。这是通过将给定网络内所有节点的平均受体/转运蛋白密度与基于 1000 个随机网络结构的零分布进行比较来测试的，该随机网络结构是通过在整个灰质中重新分配节点而生成的（同时保留节点间距离，±6 mm 容差）。对7种多巴胺和血清素受体（多巴胺能受体：D1 和 D2/D3；血清素能受体：5-HT1A、5-HT1B 和 5-HT2A）和转运蛋白（多巴胺转运蛋白和血清素再摄取转运蛋白 5-HTT）以及 F-DOPA （反映突触前的多巴胺合成能力）和 GABA 能 GABA A受体进行了研究。尽管所有神经递质系统都与精神分裂症有关，但在本研究中我们仅测试了特定的受体/转运蛋白。密度估计来自在先前的多示踪分子成像研究中扫描获得的健康志愿者的组水平平均图（D1：n = 13；D2/D3：n = 7；5-HT1a：n = 35；5-HT1b：n = 23；5-HT2a：n = 19； 5-HTT：n = 18；多巴胺转运蛋白：n = 147；F-DOPA：n = 12；GABAA：n = 6）。为了可比性，这些在 MNI152 空间中的脑图都被重新采样到我们的 fMRI 数据中的各向同性 2 毫米分辨率的脑空间中，并线性重缩放到 0-100。

进一步，将显著较高表达的受体/转运蛋白进行空间相关性分析，即计算节点重要性分数和这些节点的受体/转运蛋白密度之间的等级相关性。通过对从重复的十折交叉验证中得出的每个节点的连接的选择频率求和，来计算节点重要性分数。进行置换分析以确保结果的稳健性。为了确定空间相关性的统计显著性，使用空间置换检验，将基于给定网络的节点重要性分数与基于 1000 个模拟（随机) 网络的节点重要性分数进行对比。

结果

基于网络预测特定的症状维度

通过严格的三步验证进行预测建模，揭示了几种具有预测性的网络-精神病理学关联。在第一步（十折交叉验证）中，分别使用镜像神经元系统、心理理论（ToM）和认知情绪调节网络中的rsFC可以显著预测情感、阴性和阳性症状维度；而认知维度则可由3个网络预测：ToM、共情和扩展社会情感默认（eSAD，extended socioaffective default）网络（图2A，B）。除了共情-认知这一预测外，所有这些预测性的网络-症状关联（图2B）都在第二个验证步骤中得到验证，即留一（数据采集站点）分析（图2C）。

由于在主要样本中进行了十折交叉验证和留一（数据采集站点）分析，因此对于新患者群体的泛化性，这些分析可能仍然过于乐观。因此，我们使用完全独立的样本进行了第三个验证步骤。在此步骤中，5个通过留一（数据采集站点）分析验证的关联中的3个（ToM网络-阴性症状维度，认知情绪调节网络 - 阳性症状维度，镜像神经元系统网络 - 情感症状维度）未通过验证。然而，在整个主样本上训练RVM模型并在B-SNIP数据集中进行测试后发现，ToM和eSAD（扩展社会情感默认）网络对认知症状维度具有显著的预测性（图2D）。相比之下，将这两个网络中的连接相结合，在B-SNIP数据集中认知维度的预测方面仅产生了边际的改善（r = .24，p = .018）。

在补充分析中，未发现疾病持续时间或奥氮平当量对4个症状维度评分的显著影响（在拟合的一般线性模型中，所有p>.05）。相反，控制疾病持续时间或奥氮平等效剂量不会改变整体预测模式。对传统的3个PANSS子量表进行预测，对主要样本的十折交叉验证和留一（数据采集站点）分析揭示了只有2种预测模式（ToM-阴性，eSAD-一般精神病理学），然而，这些模式并不能泛化到B-SNIP数据集（图S2），这个结果突出了我们对精神分裂症症状学的4维概念化的效用性。由来自所有网络的节点组成的整个连接组不能预测任何一个症状维度中的（所有r<.11，p >.13；重复500次的十折交叉验证），这支持我们使用单个网络作为有先验生物学意义的降维做法。

图2：根据网络内静息态功能连接（rsFC），使用相关向量机对4个症状维度进行多变量预测。

（A）Circos图展示了对主要样本的500次重复十折交叉验证的结果。实际（回归了混杂因素的）维度症状评分与其预测分数之间的相关性按颜色编码，从浅灰色（0）到深红色（0.35）。*p <.05， **p <.01。

（B）散点图展示了通过主样本中的十折交叉验证确定的6个重要预测性关联。

（C）散点图展示了主样本中十折交叉验证所确定的6个重要预测关联的留一站点验证的结果。除了来自共情网络中rsFC的预测的认知维度外，其他预测关联都通过留一站点分析得到验证，并确定了显著的相关性。

（D）散点图展示了独立的B-SNIP样本的显著预测性关联。在主样本中训练的模型用于B-SNIP中的验证分析。阴影区域表示 95% 的置信区间。

AM，autobiographical memory，自传体记忆;AP，auditory processing，听觉处理；CER，cognitive emotion regulation，认知情绪调节;CogAC，cognitive action control，认知动作控制;DMN，default mode network，默认模式网络;eMDN，extended multidemand network扩展多点网络;EmoSF，emotional scene and face processing，情感场景和面部处理;eSAD，extended socioaffective default，扩展的社会情感默认网络;MNS，mirror neuron system，镜像神经元系统;Rew, reward-related decision making，与奖励相关的决策;SM，semantic memory，语义记忆;SP，speech production，语言产生;ToM， theory of mind，心理理论;VigAtt，vigilant attention，警惕的注意力;WM，working memory，工作记忆。

具有可靠预测性的连接和子网络

eSAD 中的 10 个连接和 ToM 中的 8 个连接被确定为与预测认知症状维度相关（图 3A；表 S6），也就是说，这些连接在超过 80% 的不同交叉验证分析中（即重复 10 倍交叉验证和留一站点分析）以及在整个主要样本上训练的用于B-SNIP验证的最终模型中均被选择了。这些连接构成的 ToM 和 eSAD 子网络都包括腹内侧前额叶皮层、左侧颞中回和后扣带回/楔前叶这 3 个空间重叠节点，并都展示出腹内侧前额叶皮层-后扣带回/楔前叶之间的连接（图 3B；表 S7）。反过来，与包括双侧杏仁核/海马和腹侧纹状体在内的皮层下区域之间的连接性则特定于 eSAD 子网络。

与在整个 eSAD 网络上训练的模型相比，基于识别出的 eSAD 子网络的模型对 B-SNIP 数据的预测性能几乎相同（图 3C）（请注意，仅基于主要样本定义了子网络，即没有泄露B-SNIP 数据的信息）。有趣的是，与整个 ToM 网络（图 2D）相比，ToM 子网络表现出更好的预测性能（图 3C）。这证实了 RVM 中稀疏建模识别真正相关特征的能力。

图3：可以稳健预测认知维度的两个网络的连接性，并在独立样本中验证据此获得的子网络的预测性。

（A）在80%以上的不同交叉验证中（重复的十折和留一站点交叉验证），以及在整个主要样本上训练的用于在B-SNIP验证的最终模型中，被选择的具有稳健预测性的连接。

（B）两个子网络之间的重叠部分。

（C）散点图展示了使用主样本内训练的模型在B-SNIP中显著的相关性。

ACC，anterior cingulate cortex，前扣带皮层;aMTG，anterior middle temporal gyrus颞中前回; Amy, amygdala,杏仁核;CER，cognitive emotion regulation，认知情绪调节;dmPFC，,dorsomedial prefrontal cortex，背内侧前额叶皮层；eSAD，extended socioaffective default，扩展的社会情感默认网络;Hipp,hippocampus，海马;IFG，inferior frontal gyrus，额下回;mFG，medial frontal cortex，内侧额叶皮质;MNS，mirror neuron system，镜像神经元系统;PCC，posterior cingulate cortex，后扣带皮层;PrC, precuneus，楔前叶;SGC，subgenual cingulate cortex，膝下扣带回;ToM, theory of mind，心理理论;TPJ, temporoparietal junction，颞顶联合区;vBG，ventral basal ganglia，腹侧基底神经节;vmPFC，ventromedial prefrontal cortex，腹内侧前额叶皮层。

与分子结构的关系

结果显示，相对于随机抖动节点空间结构生成的模拟网络，8个受体/转运蛋白（图4A）在一个或两个网络（ToM，eSAD）中高表达（节点距离的直方图如图S3所示）。节点重要性（表S9）与这些节点空间上对应的重要受体/转运蛋白的密度之间的空间相关性（该过程在图4B中详细描述）揭示了与多巴胺能和5-羟色胺能系统的关系（图4C）。具体来说，在预测认知维度方面表现出更高的重要性的ToM节点，伴随有更高的多巴胺合成能力（r = .54，p = .02）。eSAD网络内节点的预测重要性与D1（r = .66，p = .007）和5-HTT（r = .53，p = .046）的密度以及多巴胺合成能力（r = .54，p = .036）呈正相关。置换分析获得的置信区间证实了这一结果对的统计学意义。

图4：具有稳健预测性的网络的节点相对于整个大脑显著高表达的受体和转运体，受体/转运体密度图的空间相关性分析的流程示意图和结果。

（A）直方图显示了1000个模拟（随机）网络的受体/转运体密度的零分布。红线表示真实网络中不同节点的真实平均受体/转运体密度。

（B）在网络节点和受体/转运体密度图之间进行空间相关性分析的流程。

（C）节点重要性评分和节点受体/转运体密度估计之间的置换Spearman相关性（重复10000次），用于对认知症状维度进行稳健预测的2个识别出的网络中的节点。通过替换从真实网络中提取置换节点，然后对其进行相关性分析。方框表示Spearman rho值。在每个方框中，直线表示中位值，菱形表示平均值，胡须表示第5百分位和第95百分位。从空间水平置换检验得出的显著相关性用星号标记：*p<0.05，**p<0.01。

5-HT，serotonin，血清素；5-HTT，serotonin transporter，5-羟色胺转运体；Cog，cognitive dimension，认知维度；DAT，dopamine transporter，多巴胺转运体；eSAD，extended socioaffective default，扩展社会情感默认网络；rs-FC，resting-state functional connectivity，静息态功能连接；ToM, theory of mind，心理理论。

讨论

通过在多站点fMRI数据上使用预测建模和严格的样本外验证流程（重复的十折交叉验证，留一站点分析，独立数据集），两个先验的元分析定义的功能网络ToM网络和eSAD网络被确定为对精神分裂症患者的认知症状维度具有显著和稳健的预测性。相比之下，使用原始PANSS子量表的预测模型未能泛化到独立样本，支持这些传统维度与潜在的神经生物学不能很好地对应的观点。通过RVM的隐式特征选择识别出了可靠的有预测性的连接，这些连接节点主要分布在（内侧）前额叶皮层、后扣带皮层、颞区和皮层下结构中。此外，D1受体和5-HTT的较高密度以及多巴胺合成能力生高与ToM和eSAD网络在认知症状预测中的节点重要性有关。

不同功能网络对症状维度的预测不同

与流行的精神分裂症患者存在普遍或广泛的大脑缺陷的观念相反，基于功能系统对患者个体 4 个维度症状严重程度的预测能力，我们在本研究中揭示了特定的网络-精神病理学关联。ToM 和 eSAD这两个网络都能预测认知维度症状，且通过了我们严格的验证步骤（见补充材料和表S8的额外探索性分析，将使用PANSS以外的量表评估的认知得分与真实和预测的认知维度得分进行了关联分析）。由于 ToM 网络与社会认知有关，而 eSAD 网络与社会情感过程相关，这些结果支持了先前的发现，表明精神分裂症患者的“社会大脑”发育受损与更高级别的认知缺陷有关。有点令人惊讶的是，这两个网络不能对阴性或情感症状进行稳健的预测，即使其他社会情感网络（认知情绪调节网络：情绪刺激的重新评估过程；镜像神经元系统网络：社会认知的情感方面）在主要样本中分别预测了的阳性维度和情感维度。因此，我们认为不同的社会情感网络可以捕捉到不同症状维度的个体差异是有道理的。值得注意的是，这些预测并不能泛化到 B-SNIP数据集，这可能是因为样本间临床特征的差异，说明创建可以泛化到新队列的模型仍然具有挑战性。我们还注意到，本研究中评估的任何认知网络都不能稳健地预测认知维度，这支持了之前在健康受试者中的研究结果，表明基于任务的功能连接可以比静息态网络具有更好的认知预测性。

反过来，ToM网络内的内在连接模式可以可靠地预测精神分裂症患者个体的认知状态。ToM是一种个体推断他人心理状态、意图和信念的认知能力。由于这些认知能力涉及复杂的认知过程，并且考虑到精神分裂症精神病理学的认知维度包括“概念紊乱”，“缺乏自知力”和“抽象思维紊乱”等症状，我们发现的这种预测关系并不让人意外。相反，ToM缺陷在精神分裂症中普遍存在，并且是该疾病的公认特征和易感性标志物，且已知ToM缺陷与瓦解症状有关。在精神分裂症患者中也发现了针对ToM任务的异常神经激活，涉及颞顶联合区以及当前ToM元网络所处的前额叶和颞叶区域。

有趣的是，ToM网络也预测了主样本中的阴性症状，尽管这并不能泛化到B-SNIP数据集。鉴于预测负阴性维度和认知维度的ToM子网络分别存在很大差异（图3B;图S4），这与ToM网络包含多个成分的观念是一致的。

精神分裂症的认知症状与社会情感过程相关联，因为认知维度也可以通过使用 eSAD 网络进行预测。这证实了最近研究中的一致性发现——默认模式网络 (DMN) 中的神经活动模式与认知能力有关，因此DMN 衍生的 eSAD 网络在认知处理中发挥作用也就不足为奇了。此外，之前的研究发现社会情感因素会影响和调节精神分裂症患者的认知表现（例如工作记忆和注意力），这与我们的研究结果是一致的。既往研究已经提出使用看似非认知的社会心理方法作为精神分裂症患者认知缺陷的潜在缓解策略，并且这种策略已成功应用于临床实践中。因此，我们假设精神分裂症的认知功能障碍可能与处理自我和处理其他人相关的过程整合受损有关。由于(核心)DMN与其他大脑区域和网络的相互作用比DMN内部连接更能反映精神分裂症症状，所以DMN不具有预测性并不奇怪，但eSAD(包括超出DMN的区域)具有预测性。

对认知维度具有稳健预测性的网络的分子结构

认知缺陷是精神分裂症患者的终生负担，因为有效药物非常少，包括主要的抗多巴胺能药物。与单独的多巴胺能功能障碍不能解释精神分裂症精神病理学的全貌的观点一致，在本研究中我们揭示了预测个体认知症状负荷的网络和节点与多巴胺能和血清素能 (5-羟色胺)系统相关。这些数据将前人的感兴趣区域分析扩展到全面拓扑学结构的水平，并得到认知缺陷与精神分裂症患者中 D1 受体升高相关的研究结果的支持。目前扩展到网络级别的研究很重要，因为精神分裂症患者的特点是遥远大脑区域之间的失连接，基于网络的分析可以为开发新的治疗药物指明作用机制。与多巴胺功能在精神分裂症认知缺陷中的作用一致，精神病理学的认知维度与多巴胺合成能力升高有关。据报道，精神分裂症患者的多巴胺合成能力不仅在纹状体升高，而且在皮层区域也升高，包括前额叶皮层（ToM 和 eSAD 网络中的多个节点位于该区域）。

此外，认知症状与 5-HTT 的密度有关，5-HTT 在调节血清素浓度和信号传导中起着关键作用。 5-羟色胺能功能障碍和 5-HTT 多态性与精神分裂症的病理生理学有关。以前的尸检和体内正电子发射断层扫描研究对精神分裂症中 5-HTT 密度的改变报导了不一致的结果，而前额叶和颞叶皮层中 5-HTT 信使 RNA 的过度表达已被证明。在本研究中我们通过参与社会情感过程的网络揭示了 5-HTT 在认知缺陷中的潜在作用，这与 5-HTT 在情感领域中的作用一致。虽然包括奥氮平和利培酮在内的非典型抗精神病药也针对5-HT2A 受体，但它们对 5-HTT 的影响似乎是模棱两可的。有趣的是，正在研发当中的抗精神病药物匹莫范色林和 SEP-363856，它们优先针对 5-羟色胺而不是多巴胺受体，这表明对 5-羟色胺能途径的关注也增加了。

局限性和注意事项

首先，真实症状评分与其预测评分之间的相关性的效应大小是中等的。然而，尽管这有可能是由于人群的临床复杂性以及扫描仪和试验流程的异质性造成的，但这个效应大小与先前报告的预测效应相似，例如健康受试者的创造力，人格和记忆表现（r值约为0.2~0.35）。由于奥氮平等效剂量与症状评分无关，且在交叉验证中额外控制奥氮平当量后不改变预测模式，因此药物将在很大程度上成为我们数据中随机变化的来源，从而使我们的结果更加保守。其次，我们认为特定于任务的网络拓扑结构和相关动力学的变化也可以解释个体间症状的差异，并且应该成为未来研究的关注点，以补充我们在静息态数据中的发现。第三，尽管元分析得出的峰坐标是特定功能网络最可能的位置，但可能存在个体特异性的拓扑差异，这些差异反过来可能反映个体症状的病理生理机制。需要未来的研究来评估个体特异性拓扑结构对症状预测的贡献。第四，尽管越来越多的研究认为谷氨酸能功能障碍与精神分裂症神经认知缺陷有关，但目前尚没有公开的体内图谱反映谷氨酸能系统。第五，需要进行评估症状、rsFC 和受体密度的受试者内（纵向）研究。最后，我们承认，对于我们使用的一些受体/转运蛋白图谱来自于先前的分子成像研究中，这个研究的样本量并不大，因为目前在大样本中获取分子成像数据仍然很困难。

总结

基于覆盖广泛功能域的不同元分析任务激活网络中的 rsFC ，并经过严格验证的预测模型，本研究发现，与社会情感处理有关的网络的内在连接模式与精神病理学的认知维度密切相关。我们对识别出的具有预测性的网络的分子结构的研究表明，除了多巴胺能系统外，5-HTT 也可能参与精神分裂症认知症状学，这可能为治疗提供线索。

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来源:神经科技概要:近二十年来,基于静息态功能磁共振影像的人脑连接组学快速发展,为无创研究活体人脑的功能组织规律和网络运作机制提供了重要手段,大大促进了研究者对脑认知.脑发育和脑疾病神经机制的理解. ...
r型聚类典型指标_文献解读 | 缺陷和非缺陷型精神分裂症脑网络功能紊乱的共性和异性...
# 导读精神分裂症是一种高度异质性疾病,缺陷型精神分裂症(DS)与非缺陷型精神分裂症患者(NDS)存在症状上的差异.缺陷型精神分裂症的阴性症状具有原发性和持久性的特点.早期影像学研究报道了DS的 ...
PLOS Biology：重度抑郁症多成像中心的泛化脑网络标志物
许多研究强调,通过机器学习技术将基础神经科学知识应用到临床存在很大困难.由于不同中心的功能磁共振成像具有很大差异,很难将机器学习得到的脑标记物推广到从独立成像中心获取的数据.本文为突破这一问题带来了重 ...
元分析 | 精神分裂症患者认知功能的脑结构相关
文章来源于微信公众号(茗创科技),欢迎有兴趣的朋友搜索关注. 前言精神分裂症是一种使人衰弱的精神疾病,全世界约有 2000 万人受其影响.精神分裂症的主要特征有:如幻觉.妄想.动机减弱.情绪低落等症 ...
分段长度对EEG功能连接和脑网络组织的影响
图论和网络科学工具揭示了静息状态脑电分析中脑功能组织的基本机制.然而,仍不清楚几个方法学方面如何可能使重构的功能网络的拓扑产生偏差.在此背景下,文献显示所选分段的长度不一致,阻碍了不同研究结果之间的有 ...
ADHD的内在结构脑网络及对药物治疗的反应
1.摘要注意缺陷多动障碍(ADHD)的行为障碍被认为是由于空间分布的.相互关联的神经系统的功能障碍.虽然关于ADHD功能连接障碍的文献快速增长,但关于支撑这些障碍的结构基础以及它如何有助于ADHD的 ...
静息态功能连接以及脑网络
我们的大脑是一个由不同的脑区组成的网络,每个区域都有自己的任务和功能,它们不断地相互共享信息. 功能连接被定义为解剖学分离的脑区间神经元活动模式的时间依赖性如何处理静息态fMRI数据已经提出了几种 ...
图论在静息态和动态脑连接评估中的应用：构建脑网络的方法——graph theory to assess static and dynamic brain connectivity
图论在静息态和动态脑连接评估中的应用:构建脑网络的方法 1.引言 2.静态结构和功能脑网络 A 用ROIs构建脑结构网络 B 用ROIs构建脑功能网络 C 用ICA节点构建的脑功能图 D 用仿真比较R ...
使用MATLAB的EEGLAB和BCT工具箱画脑网络连接图
使用MATLAB的EEGLAB和BCT工具箱画脑网络连接图一.EEGLAB工具箱插件-FCLAB,以及BCT工具箱 1.1 FCLAB插件及BCT工具箱 1.2 使用GUI界面操作一.EEGLAB ...

任务定义的脑网络的内在连接模式可以个体化预测精神分裂症患者的认知症状维度

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