微生物恒化器中的进化压力----进化模型推导与分析

微生物恒化器中的进化压力

博文导读
内容说明
模型背景与假设
模型的建立
关键模型公式
完整推导过程
文献内容
- 基础代谢模型
文献延申

博文导读

微生物在进化过程中有多样性的代谢策略，通常我们观察微生物的竞争主要考虑环境改变或是外界入侵导致基因或表型的变异。
如果微生物长期处于一个稳定的环境条件下，还会发生进化吗？
这种进化如何通过数学模型分析？
微生物通过改变代谢流量的分布和酶的比浓度在哪些条件下能获得更大的适应度？
环境中代谢差异的菌种在那些条件可以稳定共存一个恒定体系中？

内容说明

文献原文： Wortel M T , Bosdriesz E , Teusink B , et al. Evolutionary pressures on microbial metabolic strategies in the chemostat[J]. Scientific Reports, 2016, 6:29503.
文献说明：本文基于代谢路径长度建立常微分模型对比分析在恒定环境中微生物的通路代谢选择与最佳适应度变化。
文献的主要内容：待续（具体内容会在文献作者的下一篇文献模型推导中一并分析）
文献的结论：1）酵母菌呼吸类型与发酵类型的共存需要在特定的恒化器的稀释比例中

2）在竞争进化生长过程中能获得最大优势的代谢策略是纯粹选择其中一种基础代谢路径。
3）进化过程中对底物的亲和力趋向一个特定值附近。
本文关键词：数学模型，代谢进化，微生物适应进化，没啥用，系统生物学
本文说明：本文没有科学/理论意义，没有实际意义。只是通过数学模型的推导出特定环境中发酵与呼吸过程的分配比例对酵母适应度提高的影响。

模型背景与假设

本文针对在恒化器中酵母代谢途径进化选择建立核糖体自复制模型。探究酵母在恒化器中葡萄糖的流向是趋向于呼吸产能或是发酵产酒精，比较两种代谢比例选择对酵母适应性生长的影响。
本文选择代谢路径长度作为适应性选择的关键，比较两个基础代谢路径的代谢流量分布。
探究不同条件下酵母细胞对葡萄糖的底物亲和能力。
核心假设：
1. 只考虑酵母代谢葡萄糖的流向于两个基础代谢路径（葡萄糖最终氧化磷酸化为ATP、葡萄糖流向于产生乙醇、葡萄糖用于生产代谢路径上的酶）。
2. 假设在高浓度葡萄糖下酵母倾向于发酵（产酒精），低浓度条件下酵母倾向于呼吸途径主要产生ATP和生长。
3. 代谢的速率大于外界浓度稀释的速率（酵母周围的葡萄糖浓度在时间周期内趋向于下降过程。）
4. 酵母代谢过程中酶的kcatk_{cat}kcat保持不变，细胞通过改变代谢流量的分布与不同途径的酶浓度来适应环境变化。
5. 假设酵母体内在代谢过程中存在避免物质的转化陷入无法运转的情况。
6. 假设酵母生长过程中酶浓度总是趋向于最佳浓度配比
7. 代谢的副产物不能被再次代谢转化（体系中不存在交叉互养）

模型的建立

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输入

基础代谢路径中的酶活力信息

路径中分子质量信息

环境中葡萄糖稀释速率

葡萄糖转化代谢物质的比例

ode模型

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表型转变比例

酵母的单位生长速率

葡萄消耗量变化

酒精条件的比生长速率

单位酒精的产生速率

关键模型公式

（1）环境中特征表型菌总数变化

∂Xi∂t=ξ∑j=1N(Mij−δij)⋅Xj+(μi−D)⋅Xi\frac{\partial X_{i}}{\partial t}=\xi \sum_{j=1}^{N}(M_{ij}- \delta _{ij})\cdot X_{j}+(\mu _{i}-D)\cdot X_{i} ∂t∂Xi=ξj=1∑N(Mij−δij)⋅Xj+(μi−D)⋅Xi

单位时间增长的菌种数目=表型转变产生的菌种+(比生长速率-恒化器稀释速率)*当前菌种数目

（2）糖消耗变化
∂glu∂t=D(glufeed−glu)−∑j=1NμiYX,S,i⋅Xi\frac{\partial glu}{\partial t}=D(glu_{feed}-glu)-\sum_{j=1}^{N} \frac{\mu _{i}}{Y_{X,S,i}}\cdot X_{i}∂t∂glu=D(glufeed−glu)−j=1∑NYX,S,iμi⋅Xi

葡萄糖消耗速率=恒化器稀释速率*（环境中的葡萄糖-消耗的葡萄糖）- 菌总数 *比生长速率/每克葡萄的产物量消耗。

（3）酒精产生量变化
∂EtOH∂t=∑j=1NμiYEtOH,x,iXi\frac{\partial EtOH}{\partial t}=\sum_{j=1}^{N} \mu _{i} Y_{EtOH,x,i} X_{i}∂t∂EtOH=j=1∑NμiYEtOH,x,iXi

酒精的产生速率=单位菌的产酒精∗*∗比生长速率∗*∗当前菌种数目
（4）表型转移方程
Mij=e−∣i−j∣τ∑ie−∣i−j∣τM_{ij}=\frac{e^{\frac{-\left | i-j\right |}{\tau} }}{\sum _{i}e^{\frac{-\left | i-j\right |}{\tau} }}Mij=∑ieτ−∣i−j∣eτ−∣i−j∣
表型转移概率定义为指数型衰减距离当前表型越远转移的概率越低。
（5）细胞对底物亲和力拟合计算（经验公式）
μ=μmax⋅⌊glu⌋n⌊glu⌋n+Ksn\mu=\mu_{max}\cdot \frac{\left \lfloor glu\right \rfloor ^{n}}{\left \lfloor glu\right \rfloor ^{n} + K_{s}^{n}}μ=μmax⋅⌊glu⌋n+Ksn⌊glu⌋n
基于Hill （会后续博客中详细介绍）函数拟合Monod常数 ksk_{s}ks细胞对底物亲和常数。

完整推导过程

不同压力下的选择系数

对不同压力下的比生长速率做一阶泰勒展开，将压力选择的生长速率与酶的比浓度建立关系。

回代到压力选择系数中

推导比生长速率与总酶浓度有关

推导出不同酶的比浓度对压力选择的影响

最优的生长状态可以理解为酶浓度处于极值点，代谢处于平衡状态

基础代谢模型分配系数的计算公式

糖转化过程中不同路径产生的能量

产生一分子丙酮酸转化为3

参数设置

文献内容

基础代谢模型

不同策略条件下底物转化效率

不同稀释浓度模拟生长情况

模拟不同葡萄糖浓度过程中呼吸策略与发酵策略菌种的适应度差异

模拟环境中设置能共存的稀释速率下不同策略的竞争情况

文献延申

文献作者（2018）在当前文献的基础生后续提出基于酶消耗成本约束下，微生物同时满足最大生长速率与最佳产物浓度。
通过分析多条基础代谢（EFMs）通路模拟外界环境流量改变对产量和生长量的影响。将代谢路径与生长量建立联系，利用外界的氧气和流速来寻找最优条件。