随着分子生物学、X射线晶体学的发展，大量与疾病相关的生物大分子的三维结构被确定；计算机科学的迅速崛起使得数据挖掘、机器学习等技术快速发展。在这两方面的推动下，计算机辅助药物设计(CADD)应运而生，并渗透到新药研发的各个环节。CADD可以提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期，是目前创新药物研究的核心技术之一。

1、在药物靶点的发现与确证中的应用

靶点的发现与确证是现代新药研发的第一步，也是新药创制过程中的瓶颈之一。CADD的应用可以加快靶点发现的速度，提高靶点发现的准确度，从而推进新药研发。

1.1生物信息学的应用

生物信息学通过计算机对基因组学、蛋白质组学等数据资源进行采集、存储、分析、处理，并开发出来一些实用的生物信息学软件，如多重序列比对软件BLAST、CLUSTAL、PROMALS3D等将靶点序列与数据库中的同源序列进行比对，实现对靶点的分类；PPT-DB数据库可以预测蛋白质的二级结构、等电点、疏水性等理化性质，实现对靶点的识别。此外，运用生物信息学可以整合分析大量的临床实验数据，为靶点的确证提供新的视角。

1.2支持向量机算法的应用

一般而言，生物信息学辅助药物靶点发现与确证主要通过比对氨基酸序列的相似性来实现，因此很难发现与已知靶点同源性低的“新型”药物靶点。基于机器学习和结构风险最小化原理开发的支持向量机(SVM)方法，通过建立人工智能模型区分成药性和非成药性蛋白，预测“新型”药物靶点。

1.3反向分子对接技术的应用

反向分子对接是将同一个活性分子分别对接到多个蛋白的活性位点，以确定该分子潜在药物靶点的技术。该技术能够高效、大规模进行靶点的确定和验证，预测与毒性相关的靶点。

2、在先导化合物的发现和优化中的应用

先导化合物的发现和优化是创新药物研究成败的关键。长期以来，先导化合物的发现依赖药物化学家合成大量的化合物以及药理学家运用各种模型进行大量筛选。CADD的应用，包括基于结构的药物设计(SBDD)、基于配体的药物设计(LBDD)、高通量虚拟筛选(HTVS)等技术，突破了传统的先导物发现模式，极大地促进了先导化合物发现和优化。

2.1基于结构的药物设计

基于结构的药物设计(SBDD)是根据药物靶点结构，研究受体和小分子之间的相互作用，设计与活性口袋互补的新分子或寻找新型先导化合物的技术。SBDD方法包括分子对接、全新药物设计等，常用的分子对接软件有Autodock、Gold、Dock、FlexX、Glide、MOE等。

2.2基于配体的药物设计

基于配体的药物设计(LBDD)是从已有的活性小分子结构出发，通过建立药效团模型或定量构效关系，预测新化合物活性或指导原有化合物结构改良。基于配体的药物设计方法主要有药效团模型构建和定量构效关系分析。

药效团模型的构建是先导化合物发现的重要方法，有基于配体和受体两种方式。基于配体的药效团模型的建立是从一系列活性化合物结构出发，确定其生物活性必须的疏水、氢键等特征元素；基于受体的药效团模型通过探测生物大分子与配体的相互作用点来建立。药效团模型建立之后，通过对数据库中化合物进行3D搜索，可以富集活性化合物，从而发现新的活性分子。目前，常用的构建药效团的软件有DISCO，HypoGen，GASP，PHASE等。

定量构效关系分析一般基于有相同母体的同系物分子，采用数理统计的方法构建方程，分析化合物的生物学活性与其结构的定量变化规律，预测改造后的化合物活性，用于先导化合物的优化。构效关系通常分为2D-QSAR和3D-QSAR。目前，QSAR正向多维化方向发展，引入4D-QSAR和5D-QSAR的概念，以克服3D-QSAR中分子排列和构象选择等问题。

2.3高通量虚拟筛选

高通量虚拟筛选(HTVS)针对靶点的三维结构或已建立的药效团模型、QSAR模型，从化合物数据库中，将符合条件的小分子挑选出来，进行生物活性测试，成为先导化合物发现的重要手段。

3、计算机辅助ADME/T研究

药物代谢动力学(PK)和毒理学(T)是药物临床前研究的重要组成部分，其中PK反映了药物在生物体内吸收(A)、分布(D)、代谢(M)、排泄(E)的规律。在过去的新药创制过程中，约60%的药物由于ADME性质不佳或毒性过大而导致开发失败，为此研究者付出了沉重的资金和时间代价。

基于QSAR、定量结构性质关系(ASPR)、定量结构-毒性效应关系(QSTR)等理论基础，ADME/T性质预测能将无成药前景的药物在早期排除在研究范围之外，从而降低研发成本，提高研发效率。目前，常用的药物代谢产物预测软件有TMES、METEOR、ADMET Predictor等。

上述各种药物设计方法并不是相互独立的，在实际应用过程中需要根据获得的信息，综合运用多种方法，来实现先导化合物的发现和优化。

同时，我们应该认识到CADD是新药研发过程中的重要辅助方法之一，它不是万能的，计算结果不能取代实验数据，药物设计结果最终还需要实验的验证，并借助实验结果来改进和完善CADD方法与策略。