Robert Marino：欧洲创新的代表性不足，量子计算或能破局

（图片来源：网络）

法国量子计算药物研发公司Qubit Pharmaceuticals成立于2020 年，致力于在药物行业实现量子计算商业化。在药物研发领域，计算机建模常用来预测分子行为和相互作用，相比于传统方法，科学家们将能更快地识别和发现新药物。

近日，Qubit Pharmaceuticals创始人&CEO Robert Marino深入讲述了，机器学习（ML）、量子计算等新算法和先进的硬件技术将给医疗保健行业带来的发展机遇。

Qubit Pharmaceuticals创始人&CEO Robert Marino

（图片来源：网络）

ML有助于复合物研发优化

问：为什么制药行业一直在努力与数字技术结合应用？

Robert Marino：事实上，制药业是最早一批进行数字化转型的行业，因为其发展的各个阶段都在面临更为复杂的问题。从某种意义上说，数字化意味着需用大量数据进行数学运算，但这在制药行业中很难实现。例如，在100名患者中有100种病情，同时分子不是个体，控制它们产生何种相互作用的物理学行为相当复杂且难以计算。

所以，在制药研发中进行简化计算虽然可行，但每一次简化都会带来一些错误和不确定性。即有时计算结果会起作用，而有时简化计算却远离正确实验结果，如在处理包含难于模拟的原子（如金属）等复杂分支结构时。这也是我们距离全面数字化药物研发还很遥远的主要原因。不过，近期随着计算领域的不断突破，我们或许将能更近一步。

问：您如何看待机器学习在药物发现中的价值潜力？

Robert Marino：机器学习在药物发现过程中的某些方面颇具优势。例如，要想了解分子如何相互作用？需要考虑两个主要方面。第一是互补性：一种化合物能否进入到目标蛋白质中，即“钥匙”是否匹配“锁”？在这种情况下，可以使用机器学习来合理地解决这个问题。

但“钥匙”和“锁”的问题仅仅是个开始，还有很多需要考虑的问题，而这往往会被机器学习方法忽略。例如，在现实世界中，金属离子以及与量子效应相关的其他极化现象会存在于分子作用中。大多数数据标准化协议都忽略了离子和金属的作用，因此机器学习模型无法获知它们的存在。第二，机器学习方法还忽略了蛋白质的动力学影响，即分子会不断运动，且形状会随着时间而发生变化。因此，机器学习技术适用于不含金属的刚性蛋白质和分子，以及电荷和极化只起次要作用的情况。

过去我曾参与过各种机器学习项目，并有机会与该领域的多位优秀研究人员合作。从中了解到，机器学习只有在拥有“精心策划的数据集”的时候才能发现未知事物。这个“精心策划的数据集”是指让顶级专家花费数周时间手动注释的数据。这也是当今大多数机器学习项目都为针对拥有大量优质数据的典型目标而工作的原因。不过，这些数据集正是制药公司需要的。

我认为，机器学习可以通过基于多个属性（活性、毒性等）学习在优化复合物方面发挥重要作用，但这必须确保用于训练模型的数据始终具有相关性。

物理驱动方式具有重要价值

问：Qubit Pharmaceuticals采用的药物发现方法是什么？

Robert Marino：我们采用物理基本定律模拟分子的方法。由多个部分实现：首先，部署一个高分辨率物理模型，可以模拟极化电荷、蛋白质灵活性和变构调制等多种复杂效应。这些计算很有价值，但成本很高，所以必须谨慎使用。

然后，需要一个能够快速运行计算的引擎工具来查看系统的动态。例如Gromacs（用于研究生物分子体系的分子动力学程序包）和Schrodinger（用于药物发现的软件包）。采用这些工具可以非常快速地进行采样以提高分辨率，但这仅限于某些类型的目标。我们找到了一种不受计算影响并提高分辨率和扩展应用程序的方法。

最后，还有第三个方面需要考虑：在化学空间中可候选药物的数量是巨大的，即使有快速且准确的工具来进行筛选，也可能出错。所以，我们需要依靠统计物理学视角在正确的区域中快速寻找化合物。这样，即使在计算能力有限的情况下，我们仍可以有效地在化学空间中寻找正确的解决方案。

问：是否有其他公司采用类似的方法？

Robert Marino：该领域中有两位领导者。Schrödinger Inc在上世纪90年代就已进入到这一领域，并于去年进行了IPO。这是第一个基于大规模部署物理工具以满足药物发现需求的公司。Schrödinger Inc拥有优秀的物理基础和扎实的学术背景。但它的核心技术建立于30年前，当时还无法大规模模拟极化。

第二个是最近被Roivant Science收购的Silicon Therapeutics。这是一个非常有趣的“合并”。Roivant在生物学和大数据方面的知识无疑将助力Silicon Therapeutics开辟新方向。

问：这种物理驱动的方法为什么会有前景？

Robert Marino：我们的多层方法运行的非常良好。2021年3月，我们启动了一项关于为Covid-19设计疗法的计划：通过对SARS-CoV-2的主要蛋白酶进行建模，以研究其形状并确定相关的结合口袋，以避免漏掉基本的相互作用。这一计算工作仅花费了15天时间。也许这看起来可能还是很慢，但要知道的是，即使是Fugaku（世界上最大的超级计算机）执行类似的任务也需要相同的时间，而我们仅通过相对适度的设置就能实现。

利用这一结果，我们在短短三个月内设计出了一种对主要蛋白酶具有抑制活性效果的新化合物。我们并没有依赖任何机器学习来生成化合物，而是通过详细的模拟和传统的药物化学来实现。可以肯定的是，只要能够提供有关目标的详细信息，药物设计师就能够快速且有创造性地开展工作。

量子计算将发挥计算优势

问：为什么这些存世上百年时间的物理学方法在如今才产生了这样大的效果？

Robert Marino：巧妙的简化至关重要。科学家们在这方面做出了重要贡献，他们发现了如何将量子效应有效地映射到经典硬件上。但其中最重要的限制因素是计算能力。当下硬件性能已发生爆炸式增长，英伟重新定义了GPU，带来了比CPU快数千倍的大规模加速。此外，量子计算机正在迅速演进。虽然预计不会很快完全转向量子计算，但在未来三五年内量子处理器必将有效地解决工作流程中的特定部分。

问：目前贵公司是否正在探索量子计算在药物发现中的应用？

Robert Marino：是的，我们与法国量子计算初创公司Pasqal有着密切的合作关系。Pasqal的量子计算方法，很符合我们的一些需求，特别是他们的技术发展速度非常快。当然，我们并不打算利用量子计算对整个分子进行量子化学作用，而是用来解决需要大量经典计算资源的模拟部分。当然，在量子竞赛中还没有突出赢家，所以我们计划与各种量子计算供应商合作，探索这项技术可以为我们做些什么。

问：贵公司的技术的关键应用是什么？

Robert Marino：这是一个关键点。例如，理解蛋白质、定义配体等，最重要的是研发出治愈人类的药物。为涉及难以模拟的目标的发现计划做出贡献是其中之一。以G蛋白偶联受体（GPCR）为例。GPCR在多种疾病中发挥作用，当前市场上约60%的药物由其组成，但由于GPCR过于复杂和灵活，难以用标准技术进行模拟，所以计算方法在模拟GPCR中的作用有限。然而，我们完全有能力对其模拟。不过，我想强调的是，与领域专家合作将计算见解转化为临床应用是关键。

问：欧洲公司在开发用于药物发现的新计算技术方面将发挥什么作用？

Robert Marino：欧洲通常在创新领域的代表性不足，我们在科技革命中一直处在落后位置。在人工智能和机器学习领域同样如此。坦率地说，除非他在该领域取得了真正的突破，否则我并不推荐其创办一家新AI公司。但是，我认为深科技的新浪潮给欧洲提供了一个独特的机会。以科学为基础的创新将在应对未来挑战中发挥关键作用，欧洲在这一领域将会作出贡献。我们不应该只试图追赶，而是追求真正的创新。欧洲在物理、数学、量子技术等方面有优秀的人才，我们应该持续坚持探索如何将新科学应用于需求明确的传统市场中。

文：Alvaro Véliz Osorio

编译：李每

编辑：慕一
注：本文编译自“LABIOTECH.eu”，不代表量子前哨观点。

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