微生物群-肠道-大脑轴：从运动到情绪

脑肠轴在维持体内平衡中起着重要作用。许多内在和外在信号影响因子通过脑肠轴调节肠道和中枢神经系统的功能。最近，微生物群落作为调节肠脑信号传导的重要作用已经显现，微生物-肠道-脑轴的概念已经提出。本文描述了微生物脑肠轴在调节肠道和中枢神经系统功能中的作用，以及如何影响肠易激综合征、情绪和情感障碍等疾病。本文还研究了支撑这些疾病的重叠生物学结构，特别强调了神经递质血清素，它在胃肠道和大脑中都起着关键作用。尽管动物研究已经显示出很大的前景，但在这些发现转化为患者群体的诊断和治疗益处之前，还需要更多研究成果。本文发表在Gastroenterology杂志。

背景

大脑和肠道参与双向通信的观点很早就被人们提出，比如古希腊时期，希波克拉底，柏拉图和亚里士多德等哲学家假设大脑和身体的其他部分有着内在的联系。这个概念引导人们为了研究疾病的过程，必须考虑整个系统，而不是一个孤立的器官。然而，直到19世纪40年代，威廉·博蒙特（William Beaumont）才通过实验表明，情绪状态会影响消化过程，大脑会影响肠道，并且存在脑肠轴。虽然这个观点后来被现代生物学所认可，包括达尔文，巴甫洛夫，詹姆斯，伯纳德和坎农等人。但直到20世纪中期，第一个记录到的实验结果才将肠道的生理变化与情绪变化联系起来。由于技术简单，缺乏肠道生理变化和心理功能的相互影响的研究，这些研究受到限制。而最新的实验数据证实了大脑和肠道健康之间的联系，并进一步提出了几种机制。据报道，胃肠道（GI）功能和胃肠道症状的改变越来越多地伴随着中枢神经系统（CNS）疾病，并且与帕金森病一样，胃肠道功能障碍甚至可能出现在中枢神经系统症状之前。同样，胃肠道症状是脑肠道相互作用障碍（如IBS）的重要组成部分，这些疾病通常与心理症状和精神病诊断有关。此外，随着脑成像技术的出现，这种相互作用可以首次被证明肠道刺激可以激活参与情绪调节的关键大脑区域。

胃肠道生理学的大多数方面都受神经系统控制，神经控制是通过一个庞大的内在肠道神经元和胶质细胞网络来实现的，这些神经细胞和胶质细胞横跨整个肠道神经系统（ENS）、胃肠道平滑肌和粘膜固有层，以及连接肠与脊髓和大脑的初级传入和自主神经纤维的外在神经支配。虽然ENS可以在很大程度上独立调节胃肠道蠕动，但胃肠道运动也受到ENS外在因素的调节，这些因素包括大脑以及自主神经系统（ANS），肠道相关免疫系统和肠道微生物群落。神经对肠道的影响并不是单向的，因为肠道还通过复杂的途径向这些不同的系统发送信号，这些途径作为调节体内平衡的双向信号通路，并且这种通路的改变与疾病的发生有关。因此，完善的肠道功能不仅对生存至关重要，而且对维持脑肠道稳态也至关重要。然而，肠道与大脑的互作用在人类健康和疾病过程中是如何发生的，现在仍是一个活跃的研究领域。

最近，肠道微生物群落（存在于肠道中的数万亿微生物）已被确认为肠-脑通信过程中不可或缺的参与者，并且已经提出了微生物群落-肠-脑轴的概念。虽然目前关于微生物群落如何影响人类ENS（肠道神经系统）和CNS的发育，胃肠道运动，情绪，认知与学习的机制研究仍处于起步阶段，但它是未来治疗干预的潜在重要靶标（图1）。肠道微生物通过神经元、内分泌和免疫信号传导通路与中枢神经系统进行通信。反过来，中枢神经系统可以通过应激介质诱导的毒性基因表达直接影响肠道微生物群，并通过由ANS介导的肠道功能控制（例如，运动性，免疫调节和肠分泌）间接影响肠道微生物群（图1）。此外，ENS可以通过分泌，运动，渗透性和免疫防御的变化直接调节微生物群落成。因此，这些平行且相互作用的通路正在作为复杂的信号网络呈现给研究人员，该网络也被称为肠道连接组。

图1微生物群和大脑之间的沟通途径。

越来越多的研究正在将微生物群落和大脑间的不同通路途径与情绪和运动障碍联系起来。存在多种直接或间接（体循环）途径，肠道微生物群可以通过这些途径调节肠-脑轴。它们包括：内分泌（皮质醇），免疫（细胞因子）和神经（迷走神经，肠神经系统和脊髓神经）通路。几种肠道微生物能够在局部合成神经递质（即γ氨基丁酸（GABA），去甲肾上腺素和多巴胺），可以作用于肠道靶细胞并作为重要的通路。具有神经活性的微生物代谢物还可以通过其他通路调节大脑和行为。这些途径包括影响上皮细胞从而影响肠道屏障功能和肠内分泌细胞（EEC）以释放胃肠道激素，以及影响树突状细胞（DC）以调节免疫功能。ECC上的特殊结构，称为neuropods，已被证明可以通过形成传入神经（包括迷走神经）的突触样连接，将感觉信号从肠道环境传导到大脑。肠道神经系统有望成为微生物信号的整体调节中心，并可以通过迷走神经和脊柱通路与大脑进行通信。然而，所有这些途径的相关分子信号通路仍有待实验验证。

除了微生物群落的贡献外，动物模型的研究还提供了一些证据，神经系统疾病中的一些胃肠道功能障碍也可能是由于遗传缺陷和/或环境影响所致，这些因素可以同时影响肠道和大脑的发育和功能。支持这一观点的是，ENS（肠道神经系统，通常被称为“第二大脑”）与CNS有许多相似之处。它们共同的结构，发育模式和神经化学构成了研究的基础，以了解引起CNS疾病的致病机制，也可能导致ENS功能障碍，反之亦然。例如，中枢神经系统和肠道神经中的关键递质之一：血清素（5-HT），可以以神经内分泌，内分泌或旁分泌方式发挥作用，从而影响ENS和CNS的发育和长期功能。

鉴于ENS，CNS和微生物群落在大脑和肠道发育和功能中的关键作用，更深入地理解系统之间的关系可能有助于为一些最常见但了解较少的疾病开发新的治疗靶点。目前的研究结果虽然令人兴奋，但留下了许多重要的待解答问题，需要进一步解决这些问题，以促进新型，有效的治疗方法。在本文中，作者讨论了支持大脑，肠道和微生物群相互作用的当前证据，以及支持其对人类疾病贡献的新数据。

微生物群-肠道-大脑（MGB）轴

随着下一代测序技术的发展和在大数据研究的推动下，我们对健康和疾病许多方面的微生物群落的理解有了显著提高。人类最丰富的微生物存在于远端肠道中，可容纳约60多个属的微生物。虽然细菌是最丰富和研究最充分的肠道微生物，但最近也有考虑到古细菌，酵母，单细胞真核生物，蠕虫寄生虫和病毒等微生物，虽然这些微生物在MGB互作过程中的作用目前尚不清楚。微生物群落组成在个体间有很大的差异，我们才刚刚开始研究影响健康和疾病的因素。此外，现在的研究越来越认识到，微生物群和微生物代谢物的多样性和相对丰度的变化与各种神经和精神疾病有关，包括帕金森病，阿尔茨海默病，自闭症谱系障碍和抑郁症。然而，这些研究的结果并不一致，没有证据表明该疾病与肠道微生物群落的因果关系。此外，临床人群中MGB轴的检查主要局限于横断面研究，以证明健康受试者或疾病状态下肠道微生物与大脑结构的相关性。因此，人们对MGB所涉及的基本机制的理解主要基于在临床前动物模型中的实验结果，迄今为止研究更深入的通讯途径包括免疫系统，代谢物，神经递质以及迷走神经激活。

生命早期的MGB轴

微生物定植过程是否发生在子宫内尚不完全清楚。孕期母亲的饮食和压力暴露已被证明会影响婴儿肠道微生物群落，母亲的微生物群落在婴儿的发育和生理方面发挥关键作用。有趣的是，发育中的微生物群发生重大变化的时期与其他身体系统特别是大脑和ENS（肠道神经系统）的发育时间有部分重叠，这种平行发育可能具有生物学意义，这些时期可能对应于MGB轴发展中的敏感时期，这对于在整个生命周期中建立适当的信号通路至关重要。出生后的微生物群落相对不稳定，在成长过程中获得稳定性和多样性。大多数婴儿的肠道微生物定植起始于出生时，当分娩使婴儿暴露于复杂的微生物群环境时，这些微生物群会受到许多因素的影响，包括分娩方式，母乳喂养，早产，环境，宿主遗传，抗生素以及母体因素，如感染状态，压力和/或肥胖。

在出生几天之后，微生物群落开始转向专注于提取营养以支持婴儿大脑和身体的快速发育。造成肠道微生物群差异的一个关键因素可能取决于婴儿是母乳喂养还是配方奶喂养。尽管群体特征和研究技术之间存在异质性，但大多数研究表明，母乳喂养婴儿的微生物群落的多样性和丰富性都低于配方奶粉喂养的婴儿，变形杆菌和双歧杆菌水平较高，拟杆菌和厚壁菌水平较低。然而，这些差异似乎与婴儿的行为差异无关，例如与绞痛相关的行为差异。最后一次重大变化发生在断奶时，因为婴儿从母乳或配方奶粉转向固体饮食，这种变化模式在包括人类和啮齿动物在内的各个物种中都有观察到。虽然在青春期有持续的变化，但这些变化更为缓慢，并逐渐转为成人的菌群模式。饮食将终生影响成年人的微生物群落组成，并且是各种影响因素中贡献最大的那个。抗生素的使用也是在整个生命周期中破坏微生物群的关键因素。

微生物群落与中枢神经系统发育

总体而言，包括发育，髓鞘形成，神经发生和小胶质细胞激活在内的基本中枢神经过程已被证明受微生物群落组成的影响。微生物群在神经发育中发挥作用的最有力证据来自对无菌（GF）小鼠的研究。GF啮齿动物在不同年龄段用正常微生物群（即来自特定无病原体的动物）重新定植的研究表明，断奶后重新定植在恢复GF缺陷方面比以后重新定植更有效，至少对于大脑或免疫功能和行为的特定方面是如此。GF动物的其他功能，如影响CNS的5-羟色胺能神经传递的功能，在断奶年龄不能通过重新定植来恢复，这表明微生物群落对这些功能影响的窗口已经关闭。尽管GF小鼠的这些研究在验证微生物群落参与了应激激素信号传导，神经功能和神经保护的大脑过程方面非常重要。但这些发现的解释存在显著的局限性，包括但不限于GF动物的免疫系统发育过程，ENS（肠道神经系统）形成和CNS成熟过程，这些相关机制的基础也鲜为人知。

评估微生物群与中枢神经系统发育之间关系的人类研究仍然有限，大多数是在婴儿中进行的，主要是横断面研究。然而，将随访时间延长至两岁的研究仍然显示出两者存在联系。据报道，婴儿期抗生素的使用对认知发育过程有负面影响。另一项研究将两岁时的认知功能与一年前评估的微生物群组成联系起来。最近，同一研究小组证明，微生物群落α多样性也与两岁时的认知结果有关，并且与婴儿期辅助运动区和下顶叶之间的功能连接有关。重要的是，这种连接也与两岁时的认知结果有关。

肠神经系统发育

在出生后早期，肠道神经和神经胶质形成伴随着肠道神经回路的功能成熟。在临床前模型中，这种演变已被证明会持续到产后。在整个生命周期中，肠道胶质生成维持在较低水平，肠道神经元更新可能比神经胶质细胞更新得更快，在小鼠的整个青春期都可以看到肠道回路内突触接触的变化。

迄今为止，ENS（肠道神经系统）的发育主要从分子和遗传起源来研究。然而，随着人们对出生后ENS发育重要性认识的提高，导致更多文献关注产后肠道微环境的各种因素，包括复杂的肠道微生物群落和免疫系统的存在。

肠道微生物群落对ENS发育和功能的影响已经在GF小鼠的研究中得到证实。这些小鼠拥有较少的肠道神经元数量和亚型，与肠道运动缺陷和内在初级传入神经元的兴奋性衰减有关，这是肠脑神经通路的关键组成部分。成年GF小鼠修复了肠道通信时间的缺陷，恢复神经元的兴奋性，改变肠道神经元的化学信号，使肠道神经胶质细胞数量和肠道生理正常化，证明微生物群落在ENS可塑性过程中具有重要作用。通过益生菌或特定细菌菌株移植后也能够观察到类似的结果。此外，研究还提供了关于哪些微生物机制可能影响肠道神经活动的见解。包括G蛋白偶联受体介导的信号通路，5-HT，短链脂肪酸（SCFAs），微生物-上皮细胞相互作用，转录因子和芳香烃受体（Ahr）。 Ahr是一种公认的维持肠道上皮细胞和免疫细胞稳态的生物感受器。因此，肠道神经元特异性Ahr受体可以作为一个节点，将来自肠腔内微生物群环境的信号与肠道神经回路的生理信号相结合，以维持肠道内环境的平衡。有趣的是，最近的一项研究显示Ahr特异性缺失的神经元或其负反馈调节因子CYP1A1的过表达将导致结肠蠕动活性降低，类似于在缺乏微生物群落的小鼠中观察到的情况。此外，用抗生素治疗的小鼠肠道神经元中Ahr的表达可部分恢复肠活力。这些研究表明，ENS具有监测肠道微生物环境并相应地调整神经元活动和肠道运动的能力，从而为关于改变胃肠道和/或肠脑生理学的微生物检测机制的研究提供了进一步的基础。总体而言，需要更多的研究来了解肠腔微环境影响ENS可塑性的机制。

最后，ENS（肠道神经系统）有助于微生物群落形成反向调节也是可能的，并且已经有几项临床实验对此进行了研究，其中包括在先天性神经节细胞增多症的小鼠或斑马鱼模型中观察到结肠和/或粪便微生物群组成的改变。然而，仍然需要进一步确定这些差异是否代表ENS信号回路对微生物群的直接影响，或者仅仅是肠道蠕动异常的后果。

微生物群落对肠道-大脑信号传导的机制迷走神经

作为脑-肠道连接的主要双向传导通路，迷走神经的传入一直是多项研究的焦点，这些研究检测了其在健康和疾病中对脑肠道通信的影响。虽然感觉迷走神经和ENS之间存在内在联系，但支持这种互作机制以及迷走神经信号从ENS到大脑的传导作用仍然不完全清楚。迷走神经的传入是连接胃肠道、孤束核和大脑高级情绪调节网络的主要神经导管。虽然它似乎不直接与肠道微生物相互作用，但有证据表明迷走神经可以通过细菌代谢物的形式感知微生物信号，或者通过肠道上皮中肠道内分泌和肠嗜铬（ECCs）细胞的微生物介导调节而受到影响（图2）。例如，肠道细菌通过其同源游离脂肪酸受体（FFARs）产生SCFA（短链脂肪酸）代谢物（例如丁酸盐，丙酸盐，乙酸盐和戊酸盐）调节肠道生理功能，包括运动，分泌和炎症的功能（见下文）。此外，迷走神经纤维上的其他受体，如5-羟色胺的受体和其他肠道肽受体也可能促进这些信号通路。小鼠的迷走神经切开术研究还强调了迷走神经在CNS-微生物群的通讯过程中的可能作用，这可能发展为人类情绪和神经行为障碍。例如，在小鼠中，迷走神经切断术已被证明可以阻断乳酸杆菌和双歧杆菌属的中枢信号传导，导致其情绪调节作用的失效。

图2血清素（5-HT）作为肠道-脑-微生物群落轴信号传导的关键调节因子。

肠道微生物群落中的肠道细菌产生短链脂肪酸（SCFAs），直接刺激色氨酸羟化酶1（TPH1）生成，导致肠嗜铬细胞（ECC）中的5-HT合成和分泌。从肠EC细胞基底膜释放的5-HT与肠神经系统中神经元的受体相互作用，以调节肠道的运动，并在发育过程中调节神经元的发育和分化。迷走神经传入向孤束核（NTS）和中缝背核（DRN）的脑区发出信号，后者容纳了大脑中大部分的5-HT神经元。然后，这些脑区与影响情绪调节的大脑网络相互作用。值得注意的是，肠道细菌产生的SCFA还可以直接刺激多种细胞类型的游离脂肪酸受体，包括上皮细胞，ECC细胞，免疫细胞和神经细胞，包括迷走神经和原代传入神经元。这种信号传导还可以调节运动，分泌和肠脑信号传导的下游调节。缩写：Trp：色氨酸；SERT：血清素再摄取转运蛋白；MAO：单胺氧化酶。

最近报道了关于饮食，肠道微生物群落，ECCs和迷走神经之间的双向信号通路系统。ECCs含有超过90%的血清素（5-HT），ECCs中5-HT的合成和释放由梭状芽胞杆菌产生的SCFA和2BA调节。这些微生物增加其对ECCs的刺激作用，增加膳食色氨酸的吸收，还通过ECCs的神经足状延伸的突触连接与传入神经纤维进行通信。另一方面，ANS可以激活ECCs以将5-HT释放到肠腔中，在那里它既可以被血清素转运蛋白吸收，又可以影响肠道微生物功能。

微生物群落对肠道-大脑信号传导的免疫机制

在肠道中，完整的免疫系统对于维持共生体的稳态耐受性和同时保护身体免受致病微生物入侵之间的平衡至关重要。此外，免疫力在调节肠道微生物群，ENS（肠道神经系统）和大脑之间的通信中也起着关键作用。Toll样受体（TLR）和肽聚糖（PGNs）通过识别微生物成分的受体来介导对微生物的免疫反应。完整的肠道屏障还可以防止免疫细胞的不适当激活和全身免疫激活的发展。 细菌可以将免疫激活剂（如脂多糖LPS和PGN）释放到血液循环中，并进入大脑。在小鼠疾病模型的大脑中发现了TLRs，特别是小胶质细胞中，在阿尔茨海默病、帕金森病、内脏疼痛和抑郁症的发展过程中已经研究了它们的作用。GF和抗生素治疗的小鼠也都显示出纹状体中PGN的几个受体的表达量的减少，这表明大脑中的基因表达对微生物群落的改变敏感。此外，PGN受体PGN识别蛋白2的敲除会导致小鼠社交能力的增加，表明失去感知肽聚糖的能力会导致宿主行为改变。然而，需要更多的研究来揭示这种免疫信号传导在健康和疾病个体的整个生命周期中的功能和结果。

饮食诱导的肠道微生物群落变化可导致粘液层受损，使管腔微生物能够接触树突状细胞的延伸，导致病原体和共生体激活这些细胞。这种局部免疫激活可导致上皮紧密连接的通透性增加，从而进一步损害肠道屏障。饮食诱导的免疫激素释放到体循环中被称为代谢性内毒素血症，这可能导致不同器官（包括大脑）的免疫激活。这种低级免疫激活与某些形式的抑郁症和神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏症和帕金森病）的病理生理学有关。

免疫信号和ENS（肠道神经系统）TLRs和先天免疫系统的其他部分（例如巨噬细胞）可以作为肠道微生物的感受器，并向ENS传递肠道神经系统发育和功能变化的信号。肠神经元和神经胶质细胞具有检测肠道微生物群所需的机制，他们都表达TLR2和TLR4。此外，抗生素使用会改变小鼠的TLRs表达量，并导致胃肠道运动和对乙酰胆碱敏感性受体改变。这些作用可能由TLR4和/或TLR2介导。TLR4表达较低的小鼠的神经元数量减少，肠道运动性降低，表型与GF和抗生素治疗小鼠观察到的表型相似。缺乏TLR2信号传导的小鼠表现出ENS的神经化学编码异常，伴有肠道运动障碍和肠道中氯离子的减少。此外，野生型小鼠的抗生素治疗导致ENS异常，在补充TLR2激活剂后可以恢复，这进一步证实了肠道微生物群-TLR2轴对ENS形态和功能很重要的观点。

这些实验数据表明，ENS有能力对影响生理的不同类型的微生物刺激做出反应。微生物-TLR信号通路如何影响ENS结构和功能，以及这些影响如何与肠脑信号传导产生相关性尚未确定。例如，确定早期TLR激活的差异，包括由感染和/或抗生素引起的改变，如何影响ENS的发育和脑-肠道相互作用的长期功能。这些研究证明ENS的可塑性观点使其成为治疗研究的高产领域。巨噬细胞存在于整个肠道中，它们在对肠道损伤的修复反应中起着至关重要的作用。单核细胞来源和组织驻留巨噬细胞在GF小鼠或抗生素使用的小鼠中数量减少，这意味着微生物群在对肠道巨噬细胞募集和分化过程中的作用。此外，肌肉巨噬细胞（MM）与肠道神经元呈双向互作关系，似乎受肠道微生物群调节；细胞因子、骨形态发生蛋白2（BMP-2）激活MM导致GI活力改变和巨噬细胞刺激因子1（CSF1）的产生，巨噬细胞刺激因子1是MM （肌肉巨噬细胞）发育过程中的关键介质，抗生素治疗后CSF1和BMP2的表达量均减少。微生物群-神经元-巨噬细胞的相互作用也在研究中得到了证实，这些研究表明，鼠伤寒沙门氏菌引发的交感神经节的激活可能通过刺激肠道神经元损伤和增强肠道运动的过程来影响巨噬细胞以保护ENS。ENS还可以通过产生IL-18来保护自己免受鼠伤寒沙门氏菌感染，IL-18是一种细胞因子，既可以驱动杯状细胞抗菌肽的产生，又可以保护粘膜屏障。最近已有研究证明，肠道微生物群可能通过肠脑回路影响肠道外在交感神经的激活。

微生物代谢物

肠道微生物群落产生的代谢物对中枢神经系统和ENS生理和行为进行调节。尽管体外研究表明，特定细菌可以产生神经递质（例如去甲肾上腺素、多巴胺和GABA），这些神经递质是否能够到达CNS内的特定靶标，以足够的浓度激活CNS尚不清楚。然而，大多数神经递质的半衰期很短，并且它们穿过血脑屏障的能力有限，这使得这种可能性不大。这种肠脑通信可能发生的方式被最广泛地研究包括血清素和其他色氨酸代谢物（见下文），这些代谢物已被证明对ENS和CNS的发育和功能（包括胃肠道运动，情绪和行为）产生重大影响。

短链脂肪酸

肠道细菌产生SCFA（短链脂肪酸代谢物），可以通过FFAR作用于上皮细胞，EECs，ECCs，免疫细胞以及内在和外在神经元，从而调节肠道运动，分泌和肠脑信号传导（图2）。使用醋酸盐，丙酸盐和丁酸盐能够恢复GF小鼠神经小胶质细胞的形态学病变，并恢复慢性压力的行为和生理影响。此外，SCFA可能通过调控参与其生物合成酶的表达量来影响大脑中神经递质的产生；在体外将丙酸盐和丁酸盐作用于PC12细胞（分化为神经元细胞的神经母细胞）上调了酪氨酸羟化酶的表达，酪氨酸羟化酶是参与去甲肾上腺素和多巴胺合成的限速酶。然而，这些微生物代谢物是否能够调节体内的神经传递信号尚不清楚。还需要更多的证据来确定能够到达大脑的SCFA生理相关浓度，因为它们的半衰期相对较短（25分钟至3小时）。迄今为止，研究外源性SCFA给药对大脑生理和行为影响的研究通常使用的浓度远远超过微生物来源。

血清素：肠道和大脑中MGB轴的关键调节因子

人们越来越认识到，神经递质5-HT是大脑，肠道和大脑通信中MGB轴信号传导的关键参与物质之一。最近的研究表明，来自人类和小鼠的特定细菌会增加GF小鼠的结肠和血清中5-HT水平，并通过产生SCFA来改善GF相关的肠道运动障碍。通过上调ECCs中的Tph1表达量来增加5-HT的含量（图2）。最近的证据表明，从ECCs释放的5-HT与肠道微生物群血肠杆菌（Turicibacter sanguinis）能够进行通信，血肠杆菌具有5-羟色胺摄取机制，参与其定植和宿主生理。这可能是一些精神药物（包括SSRI）与肠道微生物群之间发生的一些双向影响的原因。肠道微生物群也被证明可以通过激活5-HT诱导ENS的5-HT4受体（5-HT4R）成熟。GF小鼠保留较高程度的巢蛋白表达神经元干细胞，并表现出肠道转运减慢，并且两个因素在依赖于5-HT4R信号传导的细菌定植后恢复正常化。最后，肠道微生物群也可能通过神经递质前体起作用。它可以通过调节5-HT前体色氨酸来影响5-羟色胺能神经传递。与常规对照组相比，雄性GF小鼠的色氨酸浓度显著提高，这些色氨酸水平的改变对应于海马血清素及其代谢物5-羟基吲哚乙酸的增加。然而，这是否与在这些动物身上观察到的微生物缺陷有关系，需要进一步的研究。

色氨酸代谢：血清素

色氨酸代谢的主要生理途径是沿着犬尿氨酸途径。GF小鼠研究表明，由于外周犬尿氨酸通路激活降低，GF动物中色氨酸增加。此外，在慢性可变应激的啮齿动物模型中，应激诱导的乳酸杆菌减少了过氧化氢（H202）介导的吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）的抑制。这种抑制导致色氨酸转化为犬尿氨酸的增加，这一特征与慢性应激小鼠的抑郁样行为改变有关。与血清素相反，犬尿氨酸可以穿过血脑屏障，并通过诱导神经炎症和神经退行性病变对大脑健康产生负面影响。

吲哚的产生仅限于肠道微生物群由色氨酸羟化酶催化，已在血液、大脑和胃肠道中检测到吲哚。越来越多的文献支持这样的观点，即色氨酸转化为吲哚的微生物作用会影响肠脑轴功能。吲哚对维持肠道和全身稳态发挥许多有益作用。然而，在从肠道处理吸收后，对肠-脑轴的不利影响也很明显，其中一些吲哚衍生物已被证明会对行为产生神经抑制样影响，至少在临床研究中结果是这样。

色胺

细菌能够表达色氨酸脱羧酶，并能从膳食色氨酸中产生色胺。最近已经证明，细菌来源的色胺可以通过5-HT4R影响胃肠蠕动。肠道微生物群落产生色胺等代谢物的能力，可以通过激活G蛋白偶联受体来影响宿主生理活动，这是宿主-微生物相互作用的一个重要方面，值得更多关注。然而，目前尚不清楚微生物来源的色胺是否能够到达CNS，以及它是否在那里发挥作用以控制行为。

健康受试者的微生物群-肠道-大脑轴

有许多研究证明了微生物群落靶向干预对健康个体的影响。健康女性的益生菌导致大脑中情绪识别网络的功能连接发生变化。在不同的女性健康对照被试组中，白质和灰质成像参数与两个基于细菌属的集群相关，每个集群在与情绪、注意和感觉处理相关的结构以及功能磁共振测量的情绪反应性方面都不同。几项涉及向健康男性使用鼠李糖乳杆菌（JB-1）补充剂的实验结果显示，使用前后与应激相关的行为指标结果不一致。然而，在另一项对健康被试的研究中，益生菌的使用改善了情绪决策和相对于安慰剂的影响，并伴随特定分类群的变化。与临床前模型相反，目前没有确凿的证据表明健康个体摄入益生菌可以调节行为，因为小型临床研究中关于益生菌摄取的研究产生了相互矛盾的结果。

脑肠道相互作用障碍：IBS（肠易激综合征）

IBS是最常见的脑肠道相互作用疾病，全球发生率高达4.8%。根据当前的症状标准，IBS的定义是，在没有可检测到的器质性病变的情况下，与排便习惯改变相关的慢性复发性腹痛。这种限制的定义忽略了一个发现，即高达50%符合焦虑症诊断标准的个体患有IBS，并且患有IBS的个体相比其他个体达到焦虑症诊断标准的风险超过三倍。而在大多数IBS患者中，早期和成年期中枢神经系统相关的诱发因素（例如，心理创伤、压力、虐待、母亲忽视）已确定，约一半的IBS患者在肠道触发后就诊。在一项为期1年的基于人群的前瞻性研究中阐明了IBS脑肠参与的双向性质，该研究评估了焦虑、抑郁和IBS患者以及两种情况均未出现的对照个体。在研究结束时，发现焦虑和抑郁的基线水平较高的个体显著易患IBS，反过来，那些具有IBS的被试报告的焦虑或抑郁水平显著更高。有趣的是，在这些合并症病例中，2/3的IBS诊断先于情绪障碍，这意味着在某些患者中，原发性肠道功能障碍可能是情绪障碍的驱动因素。

fMRI检测到的大脑活动的改变与腹痛有关。已有报告指出介导焦虑和ANS输出的大脑网络（如杏仁核）之间存在联系，可以调节结肠敏感性和肠道运动。在与内脏传入信号处理和情绪唤起相关的中枢神经系统，也分别观察到内源性疼痛兴奋性和抑制性途径的激活分别增加和减少。有趣的是，这些途径与啮齿动物的应激回路具有显著的同源性，该回路涉及促肾上腺皮质激素释放因子参与IBS脑-肠道互作过程中的中枢和外周调节。

IBS与微生物群落

肠道微生物群落的改变在IBS症状中的因果关系仍有待确定，尽管许多横断面研究已根据疾病亚型（IBS-D、IBS-C、IBS-M）、年龄（儿童与成人）和/或区域（粘膜与粪便）报道了IBS被试中粪便微生物群落组成的改变。最近的证据表明，存在基于肠道微生物群落结构的IBS亚组，尽管存在胃肠道症状，但与健康对照组没有显著差异。在一项研究中，一个失调的IBS亚组在区域脑容量上与肠道微生物群正常的对照组有显著差异。表明微生物群落组成与大脑结构之间的关系。然而，由于两个微生物群亚组都符合IBS诊断标准，并且在任何临床参数上都没有差异，这些发现对IBS症状中微生物失调的致病作用提出了质疑。健康对照组和IBS患者之间的微生物群落缺乏组间差异已在其他地方重现，尽管发现IBS症状严重程度与微生物落失调相关。最近的一项横断面研究显示，IBS不同亚型在梭状芽胞杆菌分布方面存在显著差异。相对梭状芽胞杆菌丰度与粪便SCFAs水平的显著差异相关，这些差异共同与粪便中细胞因子水平的改变相关。尽管这项研究旨在确定肠道微生物-宿主相互作用的途径机制，但需要通过对照组和更大样本量的研究来证实这一发现。

IBS微生物群研究的不同发现归因于微生物群落研究采用的广泛技术，样本来源，IBS亚型的差异，ANS对其他生理学差异方面（例如粘液分泌，肠道通透性和粘膜免疫）的影响以及影响微生物群落组成和功能的许多其他影响因素（例如，年龄，饮食，抗生素，环境，益生菌摄入和药物）。使这种动态影响进一步复杂化的是需要考虑中枢神经系统介导的肠道运动和肠道生理学方面，包括睡眠质量和压力。因此，需要在纵向研究中使用更大的数据量，还需要整合临床表型和饮食，以便更全面地了解这些人群。

IBS和血清素

血清素是IBS生理学中研究最多的神经递质之一。作为ENS和CNS发育过程的主要决定因素，也是IBS相关症状（例如，肠道运动性、分泌和内脏超敏反应）以及情绪的调节剂。因此，血清素可能是一些受影响患者共病情绪和IBS诊断的重要调节因子。在成人和儿童IBS中也证实了肠黏膜和血液中5-羟色胺信号传导的改变，可能提示胃肠道引导的5-羟色胺能失调。虽然血清素可以激活大脑和肠道中超过15种受体/受体亚型，但大多数IBS研究都集中在5-HT3和5-HT4受体，因为两者都已被证明对情绪、运动和腹痛有影响。

总而言之，这些数据表明肠道微生物群落可能在IBS脑肠相互作用过程中发挥作用。它们还为更大规模的纵向临床和功能干预研究提供了理论基础，以确定特定微生物群在IBS行为和肠道功能障碍中的作用，以及基于5-羟色胺的调节剂作为潜在治疗靶点的效用（图2）。

抑郁症患者的肠道微生物群落

近年来，越来越多的研究表明，与健康对照组相比，重度抑郁症（MDD）患者的肠道微生物群落组成发生了变化，尽管每项研究中变化的指标各不相同。这种结果的差异可能是由于与IBS相似的原因。值得注意的是，研究还表明，将抑郁症个体的微生物群落转移到健康的啮齿动物中可以诱导小鼠的抑郁样行为，这表明微生物群在抑郁症的病理生理学中可能起因果作用，并提出了微生物群落对心理健康有益的概念。

情绪和IBS：靶向MGB轴

在抑郁症和/或IBS患者的对照临床试验中，肠道微生物操作的效果已经用益生菌，抗生素和低发酵的低聚糖，双糖，单糖和多元醇（FODMAP）饮食进行了评估。一些研究已经证明低发酵饮食在短期治疗IBS症状方面的有效性，饮食诱导的肠道微生物群落变化被认为是一种潜在的机制。低发酵饮食导致微生物产生的气体和渗透活性代谢物减少，这是由于微生物发酵减少，这被认为会改善腹胀，肠胃气胀和腹痛。根据这一理论，成人随机对照试验表明，低发酵饮食可以改善IBS症状，无论IBS亚型如何，以及IBS-D亚型的健康相关生活质量（QOL），焦虑和活动障碍改善。然而，尽管这些研究结果间接支持了肠道微生物群落在某些IBS症状中的作用，并且可能有助于短期治疗某些IBS症状，但低发酵饮食对IBS长期治疗作用受到质疑。这种降低可能是因为对肠道微生物群的多样性和丰度具有重要影响的寡糖减少。

在治疗抑郁症方面采取了不同的饮食方法，这属于营养精神病学。来自流行病学和几项干预研究的临床证据表明，主要以植物为基础的饮食，如传统的地中海饮食，对抑郁症的辅助治疗有好处。还有许多待解决的问题，特别是关于饮食影响情绪的机制以及哪些食物成分最有益。

补充肠道微生物群落以改善MGB轴

除了饮食干预外，益生菌也被尝试作为针对微生物群落的治疗方法。尽管许多临床研究已经报道了特定益生菌对情绪行为的有益作用，但益生菌在治疗精神疾病方面的临床显著作用尚未得到证实。因此，需要在人类被试中进行高质量的随机对照临床研究，以证明在临床模型中观察到的有益效果可以在人类中确认。

对益生菌（包括双歧杆菌和/或乳酸杆菌菌株）的研究已被证明其可以改善成人和儿童IBS患者的症状严重程度。然而，由于这些研究的质量不足，最近发表的AGA益生菌指南不建议将其用于IBS。

有趣的是，尽管人类中的一些益生菌补充剂改变了肠道微生物群的组成，正如16S rRNA测序结果所表现的那样，其他的方法则显示没有或只有微生物群落转录状态有短暂改变。这些发现表明，对肠道微生物谱的益生菌干预的测量必须同时进行用于评估微生物功能相关的技术，如宏基因组学或代谢组学。

粪便微生物群落移植作为IBS和情绪障碍的治疗方法

尽管粪便微生物群移植（FMT）的临床研究数量仍然有限，结果未能显示出任何总体益处。最近的两项随机对照实验研究表明，接受FMT治疗组中肠道微生物群落成发生了变化。然而，虽然有一项研究显示FMT后三个月IBS症状显著减轻，但另一项研究显示使用安慰剂治疗组的症状改善更大，而针对抑郁症患者的高质量FMT研究还未报道。

结论和前景

在理解人脑疾病临床模型中的MGB轴的功能以及将这些发现转化为治疗方法已经取得了相当大的进展。越来越多的研究证实，像IBS这样的脑肠道互作障碍疾病具有很强的大脑相关性，许多脑部疾病的表现甚至起源于胃肠道的症状。肠道微生物群落在这些相互作用中的因果作用仍有待确定。这些宝贵的知识将为未来跨学科治疗方法的发展提供基础。

尚未被广泛研究的关键领域还包括性别和人种在微生物-肠道-脑轴发育和相关疾病中的作用。然而，越来越多的证据表明，性别和人种都可能对肠道微生物群产生重要影响。微生物可能根据性别特定的方式影响大脑发育，女性更容易患上压力相关和功能性胃肠道疾病，另一方面，至少在动物模型中，男性大脑似乎比女性大脑更容易受到早期微生物干扰。这些性别特异性的影响引起了对“微生物性别组”进行更深入研究。尽管在癌症和其他医疗条件下已有研究对肠道微生物群落的种群多样性进行了一定程度的探索，但对于微生物多样性及其与脑-肠轴疾病的关系还没有深入的探索。然而，目前已知的结论强调需要了解性别和人种差异如何影响微生物群落并导致脑肠轴紊乱。 重要的是，迄今为止，将临床发现转化为更有效的人类脑部疾病的治疗方法在很大程度上是不成功的（图3）。展望未来，目前正在研究开发对大脑有益的细菌介导生物疗法或物质（即精神生物疗法），作为大脑疾病的直接和/或辅助疗法，但该领域仍处于起步阶段。在确定肠道微生物群落相关的患者亚型并出现新的药物和微生物群落特异性靶向治疗方法之前，IBS和其他MGB轴相互作用疾病的最有效治疗方法仍然是个性化饮食方法，行为疗法和旨在改善肠功能的有限药物治疗的组合。

图3转化研究的挑战。

旨在确定肠道微生物群落在人脑和脑肠道疾病中的因果作用的研究方法示意图。有大量证据表明，给定的疾病人群和健康对照人群之间肠道微生物群落组成在横截面研究中有显著差异（第一行）。已经开发了许多啮齿动物的人类脑部疾病模型，这些动物模型模拟某些疾病（第二行）。最近，有研究报道称，从患有某些脑部疾病的患者到无菌小鼠的粪便微生物移植导致小鼠行为改变，产生与人类疾病表型的某些方面相似的结果（第三行）。迄今为止，从健康人类被试到脑部疾病个体的粪便微生物移植尚未导致产生症状的持续改善（第四行）。迄今为止，针对微生物群落的治疗干预措施的有效性证据有限（第五行）。

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