中国药科大学计算机学院,中国药科大学计算机辅助药物设计CADD整理.pdf
第 1 章 概论
一、药物发现一般过程
新药的研究有三个决定阶段: 先导化合物的发现 ,新药物的优化研究 ,临床与开发研究 。计算
机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计
1、合理药物设计 (rational drug design )是依据与药物作用的靶点,即广义上的受体,如酶、受
体、离子通道、病毒、核酸、多糖等,寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分
子水平甚至电子水平的全面准确了解进行 基于结构的药物设计 和通过对靶点的结构、功能、与药物
作用方式及产生生理活性的机理的认识 基于机理的药物设计 。CADD 通过内源性物质或外源性小分
子作为效应子作用于机体的靶点,考察其 形状互补 ,性质互补 (包括氢键、疏水性、静电等) ,溶剂
效应 及运动协调性 等进行分子设计。
2、方法分类
(1)合理药物设计有基于靶点结构的 三维结构搜索 和 全新药物设计 等方法。 后者分为模板定位
法、原子生长法、分子碎片法(碎片连接法和碎片生长法) 。
(2 )根据受体是否已知分为 直接药物设计 和 间接药物设计 。前者即通过结构测定已知受体或受
体 -配体复合物的三维结构,根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法: 同源模
建 (知道氨基酸序列不知道空间结构时) ,X 射线衍射 (可结晶并得到晶体时) , 多维核磁共振技术
(溶液状态)。后者通过一些配体的结构知识( SAR ,计算机图形显示等)推测受体的图像,提出家
乡受体, 采用建立 Pharmacophore 模型或 3D-QSAR 和基于药效团模型的三维结构搜索等方法, 间接
进行药物设计。
三、计算化学
计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计( CAMD )、化学数据库及有机合成设
计。
计算方法包括很多种,但基本上可以分为两大类: 分子力学 和量子力学 (分为从头计算方法和
半经验方法) 。常用的计算应用有: (1)单点能计算 :根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标
的势能; (2 )几何优化 :系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化; (3 )性质计算 :预测
某些物理化学性质,如电荷、偶极矩、生成热等; (4 )构象搜索 :寻找能量最低的构象; (5)分子
动力学模拟 :模拟分子的构象变化。
四、计算化学中的基本概念
1、坐标系统
分为 笛卡尔坐标 (三维空间坐标)和 内坐标 (Z 矩阵表示,参数为键长、键角、二面角数据) 。
前者适合于描述一系列的不同分子,多用于分子力学程序;后者常用于描述单分子系统内各原子的
相互关系,多用于量子力学程序。
2、原子类型:标记原子属性(程序中一般用于分配参数) 。
3、势能面
体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动,这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶
导数为零的点为定点(原子力为零,局部或全局最稳定) 。
4、面积
Van der Waals 面积 :空间填充模型或 CPK 模型。
分子面积 :试探分子(常为半径 1.4? 的水分子)在 Van der Waals 面积上滚动的面积(接触面
积 +悬空面积) 。
可接近面积 :试探分子原点产生的面积。
5、单位:键长多用 ? (埃,angstroms ),键能多用 kcal/mol 表示。
五、计算机辅助药物设计软件及限制
目前 CADD 存在的问题: 蛋白质结构三维结构的真实性
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