PNAS| 绘制人脑发育曲线：横断面研究低估了人脑变化

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第一部分：横断面数据低估了与年龄相关的大脑变化。
第二部分：横截面规范模型最小限度地帮助个体化预测。
第三部分：非年龄相关因素对于预测个体变化的误差起到了贡献作用。
参考

**按：**研究人脑毕生发展对于理解常见的精神疾病和神经系统疾病中的异常脑变化至关重要。最近nature文章《Brain charts for the human lifespan》就绘制了人脑的毕生发育曲线，**但是目前的大多数研究利用的是将大量个体在特定时间点的脑扫描结果进行汇总，即横断面研究，使研究人员能够间接推断人类一生中动态的脑变化。然而，目前尚不清楚这种推断是否准确，即从横断面研究估计的脑生长图是否能准确反映同一被试在多个时间点扫描时观察到的真实脑变化。**在这里，作者证明了从横断面数据推断的脑发育曲线低估了直接观察到的纵向数据中的脑变化。因此，在努力准确绘制人脑发展图表的过程中，我们必须同时纳入脑的纵向测量数据。

为了回答这个问题，即从横断面研究估计的脑生长图是否能准确反映同一被试在多个时间点扫描时观察到的真实脑变化，作者利用了两个队列的脑MRI数据：i）主数据集：一个衰老队列（基线时年龄范围为47到80岁），包括具有基线和随访MRI数据的英国生物库（UKB）个体（表型中N范围从2,752到2,832，在性别比例中约为48%至49%），和ii）验证数据集：一个发育队列（基线时年龄范围为9到11岁），包括可获得基线和随访MRI的青少年脑认知发展（ABCD）个体（表型中N范围从6,537到7,480，性别比例约为54%）。

以下是作者的研究设计：

(A) GAMLSS框架建立了横断面基线MRI测量（GMV、CTh、SA和FA）中脑变化的常模参考。

(B) 红线：对拟合的横断面数据衍生常模曲线进行数值微分，得到MRI测量的群体变化速率。
蓝线：直接从纵向测量中确定的变化率（随访减去基线，除以扫描间隔）

作者还基于横截面规范模型利用基线数据进行了个体化预测。个体轨迹的预测来自于：i) 假设随时间没有变化的初始模型（即基线和随访值相等）；ii) 从横断面数据中得出的变化速率（50分位数即中间那条实红线）以及使用每个个体在基线时的百分位数从横断面数据中得出的变化速率。

第一部分：横断面数据低估了与年龄相关的大脑变化。

作者使用广义加性模型（GAMLSS）框架（根据性别和研究地点分层）建立了以年龄为函数的常模参考范围，包括：i）基线时的全脑横断面灰质体积（GMV）、皮层厚度（CTh）、表面积（SA）和分数各向异性（FA）（图2A），以及ii）这四个表型的纵向测量年化变化速率（随访减去基线，除以扫描间隔）（图2B，蓝色曲线）。图2A中拟合的常模曲线的数值微分（即一阶导数）得到了横断面群体级变化速率的估计（图2B，红色曲线）。这使得作者能够比较横断面推断和纵向测量的变化速率。

作者发现，与纵向估计相比，横断面估计下四个表型的年龄相关变化的中位数速率显著较低：灰质体积[t = 19.23，PFDR < 0.05，在四个表型中进行了FDR校正，Cohen’s d = 0.43]；皮层厚度[t = 31.80，PFDR < 0.05，Cohen’s d = 0.71]；表面积 [t = 40.20，PFDR < 0.05，Cohen’s d = 0.90]；以及分数各向异性 [t = 19.89，PFDR < 0.05，Cohen’s d = 0.45]。因此，从横断面数据（即伪纵向实验设计）推断的脑衰老明显低估了与年龄相关的趋势。在皮层厚度方面的低估程度最为显著，最高可达44%（在60岁时），其次是表面积（在72岁时低估37%）、分数各向异性（在73岁时低估35%）和灰质体积（在73岁时低估26%）。

第二部分：横截面规范模型最小限度地帮助个体化预测。

接下来，作者探究是否可以利用从横断面常模模型中推断的群级变化速率来预测个体轨迹。

为此，作者使用横断面推断的变化速率来预测未知个体的随访脑表型测量结果。个体的随访脑表型测量结果的预测值可表示为

其中 y0 表示基线测量结果，Δq(x) 表示在年龄为 x 岁时第 q 个百分位数的正常变化速率。图3A展示了所有个体和脑表型的预测（红线）和实测（灰线）的年龄相关轨迹。

i）对所有个体使用中位数百分位数（q=0.5）（图3A和B）；

作者发现，实测的个体变化的变异性比作者的预测结果大得多（图3A），约有三分之一的个体与衰老队列中预测的变化方向相反，即在灰质体积斜率向上的个体比例为34%，皮层厚度为42%，表面积为21%，分数各向异性为39%。所有基于模型的预测都优于基于Naive预测的预测（随访测量预测为与基线测量相等（即检验表型随时间保持不变的零假设））。具体而言，在横断面和Naive预测之间的平均绝对误差（MAEs）存在显著差异（图3B）。尽管存在这些显著效应，但预测误差的减少百分比分别为表面积的18%，灰质体积的7%，分数各向异性的4%，皮层厚度的2%，这表明与无变化的Naive模型相比，从横断面数据生成的MRI测量群体模型对于个体变化的预测提供的改进程度较小。

基于横断面变化速率的个体化预测性能与通过随机化受试者年龄（±5岁）但保持扫描间隔不变（1000次排列）构建的备择零假设没有显著差异。具体而言，在基于经过年龄校正的横断面变化速率和基于年龄混洗的横断面变化速率的预测之间的MAEs没有显著差异（在所有表型中P > 0.05）。因此，作者得出结论：尽管常模模型捕捉了共享的年龄变异性，但个体特定的因素可能超过年龄的影响，决定个体变化的速率。

灰质体积（GMV）、皮层厚度（CTh）、表面积（SA）和分数各向异性（FA）

第三部分：非年龄相关因素对于预测个体变化的误差起到了贡献作用。

人口统计学、神经影像学、发育和生活方式因素是已知的非年龄相关变异的来源。图4A显示了与神经影像相关因素的关联，包括MRI相关的干扰因素、从基线到随访的观察变化方向以及扫描间隔时间。预测准确性较差与神经影像干扰因素显著相关（图4A），以及变化方向向上（而非向下）和更长的T1测量的扫描间隔。

任何一个神经影像变量解释的误差方差都很小（<1%），这意味着个体年龄相关变化估计的个体差异还有其他决定因素。因此，作者研究了一系列潜在的与生活方式相关的来源，包括饮酒、体力活动、睡眠和吸烟的特征，这些都是非年龄相关变异的因素。如图4B所示，通过个体化估计的GMV和SA年龄相关变化的预测误差与饮酒频率和部分纤维评分呈显著正相关，这表明更频繁的饮酒和较低的纤维摄入有助于预测个体化的年龄相关GMV轨迹。生活方式的相关性在基于50个百分位数（均值）和基线个体化百分位数（indv%）的横断面模型中保持一致。

参考

Mapping human brain charts cross-sectionally and longitudinally
Brain charts for the human lifespan