一、基本概念

Smith-Waterman 算法执行局部序列比对；也就是说，用于确定两串核酸序列或蛋白质序列之间的相似区域。 Smith-Waterman 算法不是查看整个序列，而是比较所有可能长度的片段并优化相似性度量。

该算法由 Temple F. Smith 和 Michael S. Waterman 于 1981 年首次提出。 [1]与作为其变体的 Needleman-Wunsch 算法一样，Smith-Waterman 是一种动态规划算法。因此，它具有理想的特性，即可以保证找到相对于所使用的评分系统（包括替换矩阵和间隙评分方案）的最佳局部对齐。 Needleman-Wunsch 算法的主要区别在于负评分矩阵单元设置为零，这使得（因此正评分）局部对齐可见。 Traceback 过程从得分最高的矩阵单元开始并继续进行，直到遇到得分为零的单元，从而产生得分最高的局部对齐。由于它在时间和空间上的二次复杂性，它通常不能实际应用于大规模问题，而是被不太通用但计算效率更高的替代方案所取代，例如 (Gotoh, 1982), [2] (Altschul 和 Erickson, 1986 年），[3] 和（迈尔斯和米勒，1988 年）。 [4]

二、算法原理

令  和是要对齐的序列，其中和  分别是  和  的长度。

1 确定替代矩阵和空位惩罚方案。

$s(a,b)$ - 构成两个序列的元素的相似度得分
$W_{k}$ - 长度为 k 的间隙的惩罚

2 构造一个评分矩阵H 并初始化它的第一行和第一列。评分矩阵的大小为 $(n+1)*(m+1)$ 。该矩阵使用基于 0 的索引。

$H_{k0}=H_{0l}=0\quad for\quad 0\leq k\leq n\quad and\quad 0\leq l\leq m$

3 使用以下等式填充评分矩阵。

$H_{i-1,j-1}+s(a_{i},b_{j})$ 是对齐 ${a_{i}$ 和 $b_{j}$ ,
$H_{ik,j}-W_{k}$ 是如果 $a_{i}$ 在末尾的分数长度为 $k$ 的间隙，
$H_{i,jl}-W_{l}$ 是如果 $b_{j}$ 在末尾的分数长度为 $l$ 的间隙，
$0$ 表示 $a_{i}$ 和 $b_{j}$ 没有相似性。

4 追溯。从评分矩阵 {\displaystyle H}H 中的最高分数开始，到分数为 0 的矩阵单元格结束，递归地基于每个分数的来源进行回溯，以生成最佳局部对齐。

三、计算步骤

Smith-Waterman 算法通过匹配/错配（也称为替换）、插入和删除来比对两个序列。插入和删除都是引入间隙的操作，用破折号表示。 Smith–Waterman 算法有几个步骤：

1 确定替代矩阵和空位惩罚方案。替换矩阵为每对碱基或氨基酸分配匹配或错配的分数。通常匹配得到正分数，而不匹配得到相对较低的分数。间隙惩罚函数确定打开或扩展间隙的得分成本。建议用户根据目标选择合适的评分系统。此外，尝试替代矩阵和空位惩罚的不同组合也是一种很好的做法。

2 初始化评分矩阵。评分矩阵的维度分别为每个序列的 1+length。第一行和第一列的所有元素都设置为 0。额外的第一行和第一列使得可以在任何位置将一个序列与另一个序列对齐，并将它们设置为 0 使末端间隙不受惩罚。

3 得分。考虑替换的结果（对角线得分）或添加差距（水平和垂直得分），从左到右、从上到下对矩阵中的每个元素进行评分。如果没有一个分数是正数，则该元素为 0。否则，使用最高分数并记录该分数的来源。

4 追溯。从分数最高的元素开始，根据每个分数的来源递归回溯，直到遇到 0。在此过程中生成基于给定评分系统具有最高相似度分数的片段。要获得第二好的局部对齐，请从最佳对齐轨迹之外的第二高分开始应用回溯过程。

四、算法示例

4.1 替代矩阵

每个碱基取代或氨基酸取代都被分配一个分数。一般来说，匹配的得分为正，不匹配的得分相对较低。以 DNA 序列为例。如果匹配得到+1，不匹配得到-1，那么替换矩阵是：

	A	G	C	T
A	1	-1	-1	-1
G	-1	1	-1	-1
C	-1	-1	1	-1
T	-1	-1	-1	1

这个替换矩阵可以描述为：
$s(a_{i},b_{j})={\begin{cases}+1,\quad a_{i}=b_{j}\\-1,\ quad a_{i}\neq b_{j}\end{cases}}$

不同的碱基取代或氨基酸取代可以具有不同的分数。氨基酸的置换矩阵通常比碱基的置换矩阵复杂。参见 PAM，BLOSUM。

4.2 空档罚分

空位罚分指定插入或删除的分数。一个简单的空位罚分策略是对每个空位使用固定分数。然而，在生物学中，出于实际原因，需要对分数进行不同的计算。一方面，两个序列之间的部分相似性是普遍现象；另一方面，单个基因突变事件可能导致插入单个长缺口。因此，形成长间隙的连接间隙通常比多个分散的短间隙更受青睐。为了考虑到这种差异，评分系统中增加了间隙打开和间隙扩展的概念。缺口开放分数通常高于缺口扩展分数。例如，EMBOSS Water 中的默认参数是：缺口开度 = 10，缺口延伸 = 0.5。

在这里，我们讨论了间隙惩罚的两种常见策略。有关更多策略，请参阅间隙惩罚。令 $W_{k}$ 为长度为 k 的间隙的间隙惩罚函数：

1）线性罚分

线性间隙罚分在打开和扩展间隙时具有相同的分数：

$W_{k}=kW_{1}$ ，其中 $W_1$ 是单个间隙的成本。

间隙惩罚与间隙长度成正比。当使用线性间隙惩罚时，Smith-Waterman 算法可以简化为：
$H_{ij}=\max {\begin{cases}H_{i-1,j-1}+s(a_{i},b_{j}),\\H_{i-1,j} -W_{1},\\H_{i,j-1}-W_{1},\\0\end{cases}}$
简化算法使用 $O(mn)$ 步骤。当对一个元素进行评分时，只需要考虑与该元素直接相邻的元素的差距罚分。

2）仿射罚分

仿射空位罚分分别考虑空位打开和扩展：

$W_{k}=uk+v\quad (u>0,v>0)$ ,

其中 $v$ 是空位开放罚分， $u$ 是空位扩展罚分。例如，长度为 2 的间隙的惩罚是 $2u+v$ 。在原始的 Smith-Waterman 算法论文中使用了任意间隙惩罚。它使用 $O(m^{2}n)$ 步骤，因此对时间要求很高。 Gotoh 将仿射间隙罚分的步骤优化为 {\displaystyle O(mn)}O(mn),[2] 但优化后的算法仅尝试找到一个最佳对齐方式，并且不能保证找到最佳对齐方式。 [ 3] Altschul 修改了 Gotoh 的算法，以在保持计算复杂性的同时找到所有最佳对齐。 [3]后来，Myers 和 Miller 指出，Gotoh 和 Altschul 的算法可以在 Hirschberg 于 1975 年发表的方法[11]的基础上进一步修改并应用该方法。 [4] Myers 和 Miller 的算法可以使用 $O(n)$ 空间对齐两个序列，其中 $n$ 是较短序列的长度。

4.3 间隙惩罚示例

以序列TACGGGCCCGCTAC和TAGCCCTATCGGTCA的比对为例。当使用线性间隙惩罚函数时，结果为（由 EMBOSS Water 执行的对齐。替换矩阵为 DNAfull。间隙打开和扩展均为 1.0）：

TACGGGCCCGCTA-C

TA---G-CC-CTATC
当使用仿射间隙惩罚时，结果是（间隙打开和扩展分别为 5.0 和 1.0）：

TACGGGCCCGCTA

TA---GCC---CTA
这个例子表明仿射间隙惩罚可以帮助避免分散的小间隙。

4.4 评分矩阵

评分矩阵的作用是对两个序列中的所有成分进行一对一的比较，并记录最优的比对结果。评分过程反映了动态规划的概念。通过迭代扩展不断增长的最佳对齐来找到最终的最佳对齐。换句话说，当前的最佳对齐是通过决定哪条路径（匹配/不匹配或插入间隙）从先前的最佳对齐中给出最高分数来生成的。矩阵的大小是一个序列的长度加 1 乘以另一个序列的长度加 1。附加的第一行和第一列用于将一个序列与另一个序列中的任何位置对齐。第一行和第一列都设置为 0，这样结束间隙就不会受到惩罚。初始评分矩阵为：

	b1	...	bj	...	bm
	0	0	...	0	...	0
a1	0
...	...
ai	0
...	...
an	0

五、例子

5.1 示例说明

以 DNA 序列 TGTTACGG 和 GGTTGACTA 的比对为例。使用以下方案：

代入矩阵： $s(a_{i},b_{j})={\begin{cases}+3,\quad a_{i}=b_{j}\\-3,\quad a_{i} \neq b_{j}\end{cases}}$

间隙惩罚： $W_{k}=2k$ （线性间隙惩罚 $W_{1}=2$ ）

初始化并填充评分矩阵，如下图所示。该图显示了前三个元素的评分过程。黄色表示正在考虑的碱基。红色表示被评分单元格的最高可能分数。

评分矩阵的初始化（左1）和前三个元素的评分过程（左2-4）

完成的评分矩阵如下左图所示。蓝色表示最高分。一个元素可以从多个元素接收分数，如果追溯该元素，每个元素将形成不同的路径。如果有多个最高分，则应从每个最高分开始进行回溯。回溯过程如下右图所示。最佳的局部对齐是在相反的方向上生成的。

5.2 实现步骤参考图

step1：初始化评分矩阵

step2：按规则填充评分矩阵

step4 确定最高分数

step5：回溯路径

step6：结果输出

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