类风湿关节炎伴发纤维肌痛症患者的炎症与脑内感受性连接的关系

类风湿关节炎（RA）伴发纤维肌痛症（FM）患者表现出大脑连接性的改变，即中枢敏感化。本文的研究目的是研究外周炎症即风湿性关节炎的主要伤害性刺激与FM症状引起的脑连接受损的交互效应在大脑的全局网络中体现的。

本文发表在Arthritis & Rheumatology杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。相关类风湿文章，也可查阅以下这篇：

类风湿关节炎的多模态脑影像研究

对伴有FM和无FM（分别标记为FM+和FM-）的RA患者（每组27例）进行功能磁共振成像的扫描，得到相应的实验数据。对所采集的数据选用左中/后岛叶和顶下小叶(IPL)作为种子点，进行了种子点到全脑的功能连接性分析，选取的这几个种子区域之前分别被认为与FM症状和炎症有关。在每组中分别评估了功能连接性和红细胞沉降率(ESR)之间的关联，并进行事后分析以测试交互作用的影响。

伴有FM的RA患者和无FM的RA患者在年龄、性别、ESR上无差异(p> 0.2)。在RA（FM+）患者中，岛叶-左侧顶叶，左侧顶叶-背侧前扣带回，以及左侧顶叶-内侧前额叶皮质区功能连接增加与ESR水平升高相关(经FWE校正后P<0.05)。而且，事后交互分析在很大程度上也证实了ESR和功能连接之间的关系随着FM评分的增加而改变。本文的实验证据表明伴有FM的RA患者脑连接性的前触觉模式可能与周围炎症有关。对于这种“自下而上”的疼痛集中的患者，伴随症状可能对抗炎治疗有部分反应，也就是说抗炎治疗可以对抑制疼痛有一定疗效。

注释：感受性是感觉器官对适宜刺激的感觉能力，也就是人对刺激的感觉灵敏程度。本文中提到的感受性主要指的是疼痛感受性，涉及的脑区主要为感受性环路的脑区。

介绍：

类风湿关节炎(RA)以其异质性的临床表现而闻名，一些患者的疼痛被报告局限于受影响的关节，而许多其他患者的结果报告以痛觉过敏、疲劳和认知困难的症状广泛出现。后一种表型与纤维肌痛症(FM)中观察到的症状有显著的相似之处，而且有关报道表明伴发纤维肌痛症的RA患者的发病率的比例为12%至48%，而-般人群的发病率为2%- 8%。此外，我们最近发现，伴有FM的RA患者的主要神经生物学特征之一，岛叶功能连通性的默认模式网络[DMN]增加，也与RA患者的FM症状成比例。

在风湿性关节炎的背景下，长期以来一直有这样的假设，外周炎症伤害性感受过程使中枢敏感神经系统(CNS)通过感受性中枢神经通路并驱动伴随性FM的发生。这表明大脑对炎症反应的不同可能对理解RA中伴随FM至关重要。

本文研究者提供了一些有关类风湿关节炎患者的大脑功能连接发生了实质性的改变，并伴有高水平的外围炎症反应的证据。基于以往和当前的研究，本文在同一组伴有FM的RA患者中探索脑功能连接和炎症之间的交互效应的影响。这些分析被设计用来识别RA中促进FM在炎症反应中的核心症状的脑连通性模式。本文研究者假设，较高的炎症可能与来自脑岛(一个内感受性脑区)和顶下小叶(IPL，与RA患者的神经对周围炎症反应相关的区域)到高水平FM症状患者的其他大脑区域的功能连接有关。

患者和方法:

本次实验设计患者的选择

通过英国地区风湿病服务机构对RA患者的接触检查，只有当被检查的患者符合美国风湿病学会(ACR)/欧洲风湿病联盟2010年RA分类标准，该患者才被认为是合格的。本研究旨在检测RA疲劳的神经相关性。因此，患者必须至少有3个月的临床显著疲劳水平(查尔德疲劳二值量表中>3的评分)。本报告提出的分析解决了关于风湿性关节炎炎症和集中性疼痛的替代假说。排除标准为磁共振成像(MRI)禁忌症、左撇子或存在疲劳的替代医学解释。共有73名RA患者符合这些标准，54名患者(41名女性)完成了整个研究。该研究获得了苏格兰北部研究伦理委员会的伦理批准。所有参与者均根据《赫尔辛基宣言》提供书面知情同意书。

临床评估

所有经同意的患者均接受了临床评估和功能磁共振成像的(fMRI)脑扫描。FM诊断采用ACR 2010年修订标准进行评估，该标准结合了广泛性疼痛(疼痛部位的数量[范围在0-19])和症状严重程度量表(如疲劳、主观认知问题、头痛、情绪差;分数范围从0到12)。联合评分≥13作为FM的诊断截止点。27例RA患者符合FM (FM+)标准，27例不符合(FM-)标准。炎症是通过红细胞沉降率(ESR)来测量的，这是一种测量全身炎症的方法，通常用于诊断和监测慢性炎症疾病，如风湿性关节炎。一名训练有素的抽血医生在标准的门诊时间内收集血液样本，并立即对血样进行处理分析以便计算ESR（通过Westergren方法）。

功能性MRI数据采集和预处理：

使用带有8通道相控阵头圈的Achieva 3.0T X系列MR系统(飞利浦医疗)采集功能性MRI数据。每名患者在执行听觉序列注意力测试(PASAT)时都进行了11 分钟的功能扫描，PASAT是一种有效的认知功能测量方法。PASAT是按三个3分钟的“开启”时间段，四个30秒的休息或“关闭”时间段的块状设计进行的。在“开通”期间，患者会听到一系列数字，并要求患者对连续的数字求和，每当两个连续的数字相加为10时就按下一个按钮。与此同时，研究人员向患者展示了一种由快速变化的随机数字构成的分散注意力的视觉刺激，目的是增加任务难度。功能图像的获取采用EPI加权梯度回波平面成像脉冲序列，参数如下:重复时间(TR)3000 msec,回波时间(TE) 30 msec，翻转角90度，灵敏度编码(SENSE)加速2，视野(FOV)240mm，矩阵大小为128*128像素，30层，体素大小1.88*1.88*5mm^3，总共采集了226个volumes。采集高分辨率结构T1加权快速场回波3-D结构图像用于配准 (TR 8.2 msec, TE 3.8 msec,反演恢复时间1018 msec,翻转角度8°，FOV 240 mm，矩阵尺寸240*240 像素，160层，体素大小为0.94 *0.94*1mm^3)。

得到的功能磁共振数据使用SPM8进行预处理，并在MatLabR2014a上进行操作处理。简而言之，删除功能像数据的前4个时间点，对剩余的222个时间点的功能像数据与第一张图像对齐。将结构像配准到平均功能像，然后进行切割。结构和功能扫描图像通过个体分割后得到的灰质图像以两步配准法配准到MNI标准空间。用8毫米的高斯平滑核对功能像数据进行平滑。

种子-全脑功能连接分析：

在这些RA患者中，已经证明DMN-左中/后脑岛的功能连接与FM调查标准评分相关，并且在发炎程度高的患者中，左IPL与多个脑网络的连接更紧密。本文使用这些相同的左岛叶和IPL图块作为种子区-(图1A和2A)。将预处理的功能数据输入到功能连接工具箱 (CONN;-麻省理工学院认知和情感神经科学实验室，剑桥[http://www.nitrc.org/projects / conn])。执行了一种基于组件的方法(CompCor，其实就是ICA-AROM的方法来进行伪迹去除)来消除混杂效应。混杂物包括6个被试特有的运动参数、白质和脑脊液信号及其一级衍生物。采用带通滤波器(0.01-0.1 Hz)去除数据中的线性漂移和高频噪声。在第一级分析中，对任务态和静息态数据进行建模和连接，以生成beta图，表明在任务和休息状态下脑岛和IPL与大脑其他部分之间的连接。得到的beta图在SPM8中被传递到第二级的组分析中。

图1 脑岛和IPL（顶下小叶）的功能连接图

注释：A和B是根据前一个研究和已有研究文献确定的种子点，脑岛和IPL，图c是前一研究中脑岛和IPL功能连接与ESR评分显著相关的结果图，图D是额中回的结果图。

图2 以IPL（顶下小叶）作为种子点构建的全脑功能连接网络和ESR的多元回归结果

注释：图B是以IPL作为种子点时获得的全脑功能连接与ESR分数之间存在显著相关的脑区，图C和图D分别是FM+组和FM-组得IPL-mPFC功能连接与ESR以及IPL-dACC功能连接与ESR的相关的呈现。

使用多元回归模型，在SPM8中分别对FM+和FM−组进行了评估。在每一组中，研究了种子到整个大脑的连通性和ESR之间的关系，将年龄和性别作为协变量。结果图谱使用团块水平的FEW校正方法，体素水平p为0.001。从每个患者的第一级beta映射中提取出显著团块的平均r值进行Fish z变换，以进行二次分析以测试相互作用的影响。

事后交互分析：

为了测试交互效应的可能性，检查了从显著聚类中提取的连接值(如上所述)与ESR之间的关系是否为FM总分的函数。使用总分数，而不是FM临床分值。ESR和FM调查分数是标准化和集中的。这些分析是用R版本3.4.4中的一般线性模型进行的。计算功能连接和C反应蛋白(CRP)水平之间的事后Spearman的相关性，以确认在ESR中观察到的关系。

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结果：

临床特点

这个队列的临床特点上文已指出，并分别显示了FM+和FM-组（附加表1）。27名RA患者符合FM标准。FM+ RA组的平均±SD 的FM评分为17.89±4.77，而FM− RA组的平均±SD 的FM评分为8.52±3.19。FM+和FM- RA患者之间的年龄，性别或ESR没有明显差异。

种子-全脑连接分析

在FM+ RA患者中,较高水平的外围炎症与左MFG和左IPL（顶下小叶）之间的功能连接增强相关。此外,在FM+ RA患者中,高水平的外围炎症对应左IPL和多个大脑皮层区域之间功能连接增强,包括前扣带回皮层(ACC),内侧前额叶皮质(mPFC),右侧额上回/补充运动区和左IPL(邻近IPL区域)(图2B-D和表1)。FM+患者中，与ESR相关的7种关联中，有4种与CRP水平显著或接近显著相关。（补充表2添加微信1898397902获取）。在FM- RA患者中，高水平的外围炎症与岛叶和右顶叶之间的功能连通性较低，顶叶和左颞上回之间的功能连通性表现较高相关(表1)。

表1 和ESR显著显著相关的功能连接脑区

也有可能是疾病活动的其他方面影响了本文的研究结果，比如28个关节的肿胀和关节压痛。因此，本文研究者分别在FM+组和FM-组中，在控制膨胀和软关节计数的同时，对提取的连通性值和ESR进行了部分相关分析。在这些分析中，ESR和连通性之间的关联强度没有明显的变化(数据未显示)。此外，体重指数的调整并没有改变两组ESR和连通性之间的联系(数据未显示)。

事后交互分析：

对于每个提取的连接值，FM分数和ESR之间都有显着的交互作用，而左IPL-右MFG除外（P= 0.317）（表1）。这表明，无论患者是否符合FM的流行病学标准，FM症状和炎症之间的交互作用都是重要的。

讨论：

在RA中，周围炎症似乎会影响FM状态，这反映在脑功能连接性的测量上。在作者之前的研究中，已经证明了疼痛集中的神经生物学特征(增强的insula-DMN连通性)也存在于RA中。重要的是，在整个样本中，这种连通性与周围炎症没有显著的相关性。在这项研究中，研究者首次表明炎症与风湿性关节炎中其他更确定的感受性连接模式在神经生物学上相关，但这种情况只在具有更多FM症状的患者中观察到。当连续测量FM时，这些效果很明显，这表明无论患者是否符合FM的临床标准，FM症状可能与重要的神经生物学之间具有相关性。反过来,外周血致敏性和中央维持性敏化之间存在相互作用，这会导致RA出现FM症状。简而言之，大脑对周围炎症的反应可能有助于帮我们理解为什么某些RA患者出现高水平的FM症状而另一些却没有的情况。

脑岛是一个多模态感觉加工区域，与痛觉感知密切相关。在FM+ RA患者中，脑岛 -左IPL（顶下小叶）的功能连接与周围炎症呈正相关。IPL是DMN的关键节点，DMN与脑岛之间的连通性增强是FM 以及这些患有高FM症状的RA患者的既定神经生物学特征。在高水平的外周炎症患者中，左侧IPL区域与之前确定的多个脑网络紧密相连的IPL团块重叠，在患有高水平的外周炎症的患者中，该IPL与多个脑网络的连接更为紧密。

以作者之前研究中的IPL团块作为种子区域，发现IPL -背侧ACC和IPL - mPFC功能连通性仅在FM+ RA患者中与炎症呈正相关。先前的研究表明，在完成一项痛苦的任务时，FM患者的背侧ACC比健康的参与者表现出更高的活动。前人对RA患者的研究表明，在引发关节疼痛的模式中，背侧ACC、mPFC和左IPL被激活，并且mPFC和左IPL区域在这个疼痛任务中呈现出功能相连。在这种情况下，本文的结果可能表明与炎症相关的大脑连接与经典的感受性大脑连接互相整合的初步证据。

在FM-患者中，insula（脑岛） -右IPL（顶下小叶）的功能连接与周围炎症呈负相关，FM+患者中，insula -左IPL功能连通性与周围炎症呈正相关。有证据表明，IPL功能对易感性的神经退行性存在半球不对称。例如，在阿尔茨海默病中，左半球受影响更早、更严重，而在早期痴呆中，左IPL比右IPL表现出更大的代谢功能障碍。左IPL可能更容易受到敏化，这就是为什么炎症相关连通性的改变在伴有FM的患者中占主导。

这是第一项在RA伴随FM的背景下检查与炎症相关的大脑连接模式的研究。虽然证据有限，但FM症状与另一种紊乱共存被认为构成了两个广泛的过程:

1)一种“自下而上”的中枢敏化形式，主要由持续的伤害性知觉输入驱动，并对针对外周伤害性知觉驱动的治疗有所反应;

2)一种“自上而下”的中枢敏化亚型，它主要在起源上处于中心地位，不受外周伤害感受操纵的影响。与上述假设的区别一致，一项骨关节炎的研究表明，成功的关节置换手术可显著改善手术部位外的疼痛反应，而手术消除疼痛的患者对诱发疼痛表现出比术前更正常的抑制反应。在RA中，类似的现象包括成功抑制炎症后伴随FM症状的改善。未来的研究将集中于炎症相关的大脑连接模式，以预测炎症减少治疗后的伴随性FM的改善。

本研究有一定的局限性。首先，研究中所有RA患者都有显著的慢性疲劳，这可能不一定代表所有患者，但可能使样本偏向于集中的疼痛表型。其次，基于同一队列的早期结果，检测了两个种子区域在执行认知任务时的功能连接性。未来的研究应该会尝试在一个独立的样本中采用全脑不确定的方法，在这个样本中，患者处于休息状态或执行其他任务。我们不知道患者何时出现与RA相关的FM症状。因此，一些患者可能属于不同的表型。

总结：

本文使用简单的任务态设计和基于种子点方法的功能连接，发现外周炎症增强了已建立的感受性通路的连通性，为RA中明显的FM样亚型提供了初步的神经生物学证据。在后续的研究中进一步识别与RA中FM不同形式的中枢敏感相关的神经生物学模式可能有助于细化治疗靶点。

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