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摘要

癫痫影响所有年龄组，是最常见和最致残的神经系统疾病之一。癫痫的准确诊断至关重要，因为一些患者会被误诊为癫痫，而另一些患者则会得到错误的诊断。事实上，诊断错误很常见，许多患者无法得到正确的治疗，这往往会带来严重后果。虽然许多患者使用单一药物控制癫痫发作，但其他患者需要多种药物、切除手术、神经调节装置或饮食疗法。此外，三分之一的患者将继续出现无法控制的癫痫发作。癫痫可因癫痫发作、共病情绪和精神障碍、认知缺陷和药物不良反应而严重损害生活质量。此外，由于对自主神经和觉醒功能的直接影响，或由于溺水和其他事故等间接影响，癫痫发作可能是致命的。破译癫痫的病理生理学有助于理解由致病性损伤引发的细胞和分子事件，这些损伤将正常回路转变为癫痫回路（癫痫发生），以及产生癫痫（发作发生）的机制。超过500个与癫痫相关的基因的发现已经导致了新的动物模型、更精确的诊断，以及在某些情况下的靶向治疗。

癫痫是一种神经系统疾病，其特征是具有产生癫痫发作的持久易感性以及相关的认知、心理和社会后果1。癫痫发作是一种短暂的行为改变，可能是客观体征或主观症状（如意识丧失、僵硬、抽搐、从腹部到胸部的感觉、橡胶烧焦或似曾相识的气味），由大脑中异常过度或同步的神经元活动引起。癫痫发作可能是局灶性的（当一个或多个局部大脑区域或半球出现异常神经元活动时），一般化（当异常神经元活动开始在两个半球广泛分布时）或未知发病（如果可用的临床和实验室数据无法确定发病是局灶性还是全身性）。当基于临床特征、脑电图（EEG）和神经成像发现2（方框1；图1）对发病模式的置信度>80%时，确定发病。虽然许多患者的癫痫病因尚不清楚，但癫痫发作可能是几乎任何干扰大脑功能的侮辱的结果。这些侮辱包括后天原因（例如，中风或创伤性脑损伤后）、传染病（如脑囊虫病）、自身免疫疾病和基因突变。到目前为止，已经确定了超过500个与癫痫相关的基因。

2017年修订的国际抗癫痫联盟分类框架（参考文献2,3）是诊断癫痫患者的关键工具。癫痫分类框架从癫痫发作类型的诊断开始，并假设已排除非癫痫事件（图2）。在此基础上，结合脑电图和成像结果，诊断出癫痫类型，理想情况下，诊断出癫痫综合征（一组临床和电学特征，共同定义了一种独特的临床疾病）。在诊断工作的所有阶段，临床医生应考虑患者癫痫的病因并寻找合并症，如学习困难和精神障碍，包括抑郁症和自闭症谱系障碍。

癫痫的一线治疗是抗癫痫药物（ASD），其中超过20种药物已获得美国FDA和欧洲药物管理局的批准。然而，尽管有许多自闭症患者，但大约三分之一的患者无法控制癫痫发作。癫痫手术最有可能使这些患者免于癫痫发作，尽管只有少数患者有资格接受手术4。事实上，大多数抗药性癫痫患者不适合手术治疗，对于那些癫痫手术无法控制癫痫发作的患者，神经刺激装置、饮食疗法或新ASD的临床试验是替代选择。

长期随访研究表明，对许多患者来说，癫痫发作可以缓解，有些可能复发。一般来说，当一个人没有癫痫发作且年龄大于年龄依赖性癫痫综合征的适用年龄时，或者，当该人在一段时间内没有癫痫发作时，癫痫被视为已解除≥在过去5年中没有服用抗癫痫药物的10年1。

这本初级读物讨论癫痫的流行病学和病理生理学。此外，这本入门书还详细讨论了疑似癫痫患者的诊断工作，并描述了癫痫发作和癫痫共病的管理，以及患者面临的生活质量（QOL）问题。

流行病学

发病率和流行率

近10%的人在一生中会经历癫痫发作5。癫痫是造成全球神经系统疾病负担的第三大原因，影响着全球6500万人。根据国际研究的荟萃分析，癫痫患病率为每1000人6.4例，年发病率为每100000人67.8例8。许多地理区域都计算了患病率和发病率估计数，尽管研究使用了不同的方法，而且未确定是一个令人担忧的问题，尤其是在与癫痫发作相关的耻辱感猖獗的国家。低收入和中等收入国家（LMIC）的患病率和发病率均高于高收入国家8。这一发现的部分原因可能是交通事故、出生损伤和神经感染性疾病（如脑囊虫病）的发生率较高，这些疾病可导致LMICs9癫痫。一般来说，癫痫的病因包括结构性（例如中风和脑瘤）、遗传性（例如SCN1A相关的癫痫）、传染性（例如细菌或病毒性脑感染）、代谢性（例如溶质载体家族2、易化葡萄糖转运蛋白成员1（GLUT1）缺乏），免疫（例如，多发性硬化症和自身免疫性脑炎）和未知病因3。

癫痫的发病率往往在较年轻的年龄组（例如，婴儿期和幼儿期）和较年长的年龄组（例如，50-60岁以上）中最高，而在婴儿和儿童中发病率往往最低，在成年早期-中年增加，在晚年减少8。在一项系统性综述中，发病率和患病率没有性别差异8，尽管一些研究表明男性占优势，这可能是因为女性报告不足，尤其是在那些患有癫痫的女性被边缘化或被认为无法结婚的地区，如果她的诊断是已知的10。

死亡率

由于癫痫发作的直接影响(例如癫痫中突然意外死亡(BOX 2)、癫痫持续状态、溺水、机动车事故、跌倒和烧伤)或癫痫发作的间接影响(例如吸入性肺炎、自杀和asd或精神药物的不良影响，例如肥胖和心血管的影响。癫痫死亡率的估计受到方法因素的影响，包括确定方法、对照组的选择和缺乏对混杂因素的调整(特别是是否存在共病)。大多数研究报告癫痫患者的过早死亡风险高于无癫痫患者。癫痫的标准化死亡率(SMR)是人群中可观察到的癫痫患者死亡人数与预期无癫痫患者死亡人数之比。一项系统综述显示，高收入国家癫痫患者的加权SMR为2.3，中低收入国家为2.6。大多数研究表明，与无癫痫患者相比，男性和女性癫痫患者的SMR均较高，且癫痫患者的SMR通常在最年轻的个体中最高，特别是在出生后1年内(SMR 22.3)13。结构性源性癫痫(例如，在有明显脑损伤的个体中)和耐药性癫痫与较高的SMR13相关。在中低收入国家，死亡往往是由可预防的原因造成的，如缺乏医疗设施、癫痫持续状态和溺水。

机制/病理生理学

大多数癫痫的病理生理学研究使用动物模型模拟人类癫痫或人类大脑标本和脑电图。癫痫发生的研究集中于由致病事件引起的细胞和分子的改变，导致活动性癫痫条件。这些事件包括脑损伤(表1)和基因改变(BOX 3)。细胞发生的研究调查了癫痫产生和复发的原因。

具有自发性癫痫发作特征的啮齿动物可用于研究癫痫的发病机制和潜在的治疗靶点。获得性癫痫模型是通过诱导产后脑损伤或模仿产生的(表1)。啮齿类动物的性别、年龄或品系会影响导致癫痫发生的几个因素，包括对损伤的急性脑反应或基因突变的表型表达。因此影响自发性癫痫发作时间、发作频率和严重程度以及神经系统共病的发展。非啮齿类动物也被用于研究癫痫发作和癫痫。患有自然发生或诱发癫痫的猫和狗已经被用于测试自闭症谱系障碍和治疗。非哺乳动物物种，如斑马鱼，可以用来研究癫痫基因和药物反应。具有高兴奋性或癫痫发作阈值降低但没有自发性癫痫发作的动物模型在这里不作回顾，因为它们不重现人类癫痫的自发性和反复发作。

从动物模型获得的数据常常与手术切除或死后人类脑组织的数据以及在患者术前评估时获得的脑内记录进行比较。动物和人类发现的交叉验证为癫痫研究增加了相当大的价值，因为它有助于更深入地理解癫痫发生和细胞发生的机制。尽管如此，目前还没有关于人类癫痫发生的临床研究来证明一些在动物模型中证明有效的治疗方法的治疗效果。这些研究的缺失主要是由于缺乏经过验证的生物标记物来对脑损伤后发展为癫痫的高风险患者进行分层。然而，针对慢性癫痫的原则性临床研究已经开展，这些研究测试了在动物模型中使用的药物，如抗炎药物。

癫痫发生 Epileptogenesis

癫痫发生（方框1）是由致病事件（“致痫性损伤”）或基因改变引起的，尽管许多患者的病因不明。癫痫发生的过程发生在第一次无缘无故的癫痫发作之前，并持续到第一次无缘无故的癫痫发作之后19,20；这一过程以及自发性癫痫发作的频率和严重程度可以在动物模型中持续数周，在人类中持续数年19,20，这为抗癫痫治疗干预提供了广阔的窗口。发现癫痫发生过程中发生的致病性改变并导致癫痫发作、复发和进展对于治疗创新至关重要 。

研究癫痫发生机制最常用的模型模拟获得性脑损伤，如神经营养不良、癫痫持续状态、感染、缺氧或缺血（表1）。癫痫发生的机制包括大脑中神经元和非神经元细胞在多个水平上的广泛改变，包括遗传和表观遗传学改变，以及导致神经元回路功能障碍的分子和结构改变。大多数机制发生在自发发作前的特定时间范围内，尽管有些机制在疾病进展过程中持续存在。神经功能障碍可能先于自发性癫痫的表现，一些常见的机制可能是癫痫和共病的基础21。在动物模型中发现的大量致痫机制表明，致痫依赖于相互作用的致病和代偿变化网络（图3）。在获得性癫痫的多个动物模型中已证实的一些改变已在从耐药癫痫患者切除的脑组织中得到验证，例如神经元和胶质可塑性，以及产生与低发作阈值相关的高兴奋状态的分子机制22。此外，这些机制至少影响癫痫的一个相关结果，例如自发发作、严重程度或进展、组织病理学改变或共病。

细胞结构和形态变化

伴有海马硬化的颞叶癫痫（TLE）患者齿状回的可塑性包括颗粒细胞轴突出芽（也称为苔藓纤维出芽），主要发生在内部分子层和肺门区域，可能与正常和异位颗粒细胞的体细胞和树突建立兴奋性反馈回路23。一个相互竞争的模型表明，异常的苔藓纤维支配位于颗粒细胞层的抑制性篮细胞，并降低神经元的兴奋性24。苔藓纤维发芽可能是由兴奋性苔藓细胞退化和抑制性γ-氨基丁酸（GABA）-能和神经肽能的肺门中间神经元丢失23开始的。此外，在致痫性损伤后不久，颗粒细胞神经发生急剧加速，但在慢性癫痫中受到抑制27。在实验性和人类TLE中，颗粒细胞异位迁移和分散到肺门区的部分原因是由于海马中间神经元损伤导致的卷轴蛋白表达缺失29。有趣的是，通过减少啮齿类动物的异常神经发生30，癫痫和认知缺陷的发展得到了缓解。在红藻氨酸或匹罗卡品癫痫模型中，使用雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）可抑制苔藓纤维发芽，但只有红藻氨酸模型的自发癫痫发作频率降低。然而，目前还没有选择性阻止苔藓纤维发芽的药物，因为混淆了治疗效果，从而限制了数据的解释。

反应性胶质增生发生在癫痫手术患者脑组织的致痫区，以及遗传性和损伤性癫痫模型33中。胶质细胞表型的变化与癫痫的发生有因果关系34,35。活化的星形胶质细胞有几种分子改变，可以促进神经元网络的高兴奋性，包括缝隙连接连接蛋白、谷氨酸转运体、钾通道（例如Kir4.1）和水通道蛋白4通道33的下调，并导致阳离子氯化物共转运体35的神经元表达改变。此外，星形胶质细胞中谷氨酰胺合成酶（将谷氨酸转化为谷氨酰胺）活性的降低扰乱了整个大脑谷氨酸能和GABA能神经元中谷氨酸和GABA的平衡，星形胶质细胞中增加的腺苷激酶（AK）活性（通过将嘌呤核糖核苷腺苷转化为5´-AMP来调节腺苷水平）降低了突触周围的抑制性腺苷；这两种机制都会导致自发性癫痫35,36。在癫痫小鼠中，星形胶质细胞的功能性非重叠结构域被反应性星形胶质细胞破坏；这种现象与兴奋性神经元上树突棘密度增加有关，这可能有助于高兴奋性37。最后，活化的星形胶质细胞释放胶质传递素和细胞因子，从而增加神经元网络的同步38。

小胶质细胞激活是癫痫发生过程中最早发生的细胞事件之一，在癫痫持续状态出现后几分钟内即可检测到39。小胶质细胞可以被几个分子激活，比如ATP，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和各种神经递质，它们由功能性激活的活细胞或受损细胞（如神经元、星形胶质细胞和脑内皮细胞）释放，也可被血液循环分子或白细胞穿过血脑屏障（BBB）输入的分子激活39。小胶质细胞与癫痫诱导的神经退行性变39有关，尽管如非损伤性癫痫模型40所示，小胶质细胞激活不需要神经元细胞丢失。的确，在Unverricht–Lundborg进行性肌阵挛性癫痫（由CSTB突变引起）模型中，小胶质细胞激活先于神经元变性41。此外，小胶质细胞激活先于星形胶质细胞激活和肌阵挛，这表明小胶质细胞在疾病发病机制中起着关键作用42。

小胶质细胞还可以激活星形胶质细胞并调节癫痫患者的神经元活动39。神经元释放趋化因子fractalkine，激活小胶质细胞CXC趋化因子受体1（CXCR1），从而证明了小胶质细胞-神经元的相互信号传递。CXCR1信号影响神经发生、神经元存活和突触可塑性39。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞释放细胞因子（例如，IL-1β和肿瘤坏死因子）、趋化因子（例如，CC趋化因子配体2）和危险信号（例如，HMGB1和ATP），导致神经元高兴奋性43,44，促进癫痫的发生。然而，米诺环素（一种有效的小胶质细胞抑制剂）对电性癫痫持续状态暴露的大鼠没有抗癫痫作用，但在注射匹罗卡品的小鼠中减少了空间学习障碍，减轻了自发发作和神经元丢失45,46。小胶质细胞具有致病和修复功能47；因此，选择性阻断有害的小胶质细胞功能对于阻止癫痫发生至关重要

BBB功能障碍可由激活的胶质细胞释放的细胞因子和趋化因子引起的脑血管炎症48或AK激活后内皮细胞诱导的细胞因子和趋化因子49引起，或由循环白细胞与激活的内皮细胞上调的粘附分子相互作用50引起。BBB功能障碍在获得性或结构性癫痫的动物模型和患者中很常见，并与动物模型中癫痫的发生有关51,52。

在癫痫持续状态或神经损伤诱发的癫痫发生模型中，神经保护不能阻止自发癫痫发作53；此外，癫痫的动物模型（如热性惊厥模型）不能显示神经退行性变的证据40，这表明癫痫的发生不需要神经元死亡。然而，在一些癫痫模型中，如伴有海马硬化的TLE，细胞死亡会导致齿状回的可塑性失调，导致神经元过度兴奋。

转录组学和表观遗传修饰

在致痫过程中，基因表达存在差异，动物模型致痫组织的微阵列显示了共同的分子途径20,54。转录和表观遗传学机制都有助于癫痫发生过程中电压门控和受体门控离子通道的改变。例如，癫痫发生过程中低阈值T型钙通道（如Cav3.2通道）的转录上调增加了锥体神经元的内在爆发放电，从而促进癫痫发作。相比之下，CACNA1H（编码Cav3.2）的基因缺失可减少癫痫持续状态暴露小鼠的自发发作并减轻其神经病理学55，在大鼠失神发作之前，乙氧舒胺对T型钙通道的药理学抑制可减少棘波和波放电（SWD；方框1）56，并减少抑郁样行为57。这些治疗效果与电压门控钠通道（如Nav1.1和Nav1.6）和钾/钠树突状超极化激活环核苷酸门控通道1的致痫性变化正常化有关。钠通道突变是导致遗传性癫痫综合征的原因，其严重程度广泛58，超极化激活的环核苷酸门控通道功能的降低导致癫痫患者树突兴奋性的紊乱59，这两种改变都会导致癫痫发作。

RE1沉默转录因子在癫痫发生过程中被诱导，并影响编码离子通道、受体和其他神经元蛋白的基因的表达。阻断RE1沉默转录因子功能可减轻癫痫发生60。此外，Janus激酶（JAK）——信号转导和转录激活因子（STAT）转录途径在癫痫发生过程中被激活，并改变参与细胞周期和存活的基因表达。JAK–STAT通路的抑制可降低大鼠癫痫的严重程度61。其他转录组学改变已在癫痫中被描述，尽管这些改变的后果尚不清楚（图3）。

表观遗传学机制也影响癫痫发生过程中的基因表达，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA（miRNA）表达62,63。DNA低甲基化（导致基因激活）发生在实验性癫痫持续状态的1天内，而DNA高甲基化（基因沉默）发生在慢性癫痫模型和TLE63患者中。此外，广谱DNA甲基化抑制剂和腺苷诱导的DNA低甲基化可降低啮齿类动物脑切片中的癫痫样活动，并减弱vivo64,65中的癫痫进展。组蛋白乙酰化和磷酸化也会影响在癫痫发生中起作用的基因的表达。事实上，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如丙戊酸钠）66在癫痫持续状态模型中可减少齿状回的异常神经发生，并诱导神经保护，但它们在影响癫痫发作发生中的作用仍存在争议63。最后，在啮齿类动物的癫痫发生过程中，以及TLE62,67患者的河马营地中，超过100个mi RNA，包括针对树突棘、神经递质受体、转录调节器和炎症信号的mi RNA发生了改变。用小分子miRNA抑制剂（如拮抗剂）或在动物模型中模拟miRNA作用的寡核苷酸进行干预表明，靶向特定的miRNA，如miR-146a，控制神经炎症性IL-1受体-Toll样受体4通路67或miR-134的激活，它对树突棘的体积68有负调节作用，强烈抑制癫痫的发生。miRNA控制着广泛的致痫途径，但需要进一步确认它们在癫痫中的确切作用。

分子通路

在癫痫发生过程中，几种具有潜在致病或稳态作用的分子通路发生了改变。矛盾的是，同一分子途径可能具有两种作用，这取决于激活或衰变的时间点以及组织微环境的变化20,22。在啮齿类动物癫痫发生过程中，通过BDNF/NT3生长因子受体（TrkB）在海马苔藓纤维通路中激活BDNF信号。BDNF–TrkB结合增强谷氨酸能神经传递并损害抑制性突触功能69。事实上，BDNF–TrkB信号改变了齿状回颗粒细胞中GABAA受体亚单位的转录，导致了一种允许高兴奋性的受体组成70。BDNF–TrkB信号的药理学或化学遗传学模拟增加了癫痫发作的次数，而减少的BDNF–TrkB信号可防止癫痫发作，传递神经保护作用，挽救癫痫啮齿动物模型中的认知缺陷和焦虑样行为69。

mTOR信号在突触可塑性、神经发生、树突形态和轴突发芽中发挥作用71。结节性硬化综合征（TSC）患者、TSC基因模型和获得性癫痫模型中已证实mTOR过度激活。在几种癫痫模型中，如小鼠遗传性TSC、失神癫痫和创伤后癫痫72，使用雷帕霉素抑制mTOR复合物1活性可降低癫痫发作频率、神经共病、神经元和胶质病理学，并干扰癫痫的发生；然而，一些益处在停药73后被逆转。雷帕霉素在幼年小鼠的急性发作试验中的抗癫痫作用有限74，尽管该药物可减少West综合征（一种癫痫综合征）大鼠模型75中的癫痫痉挛，并对患有TSC76的儿童具有抗癫痫特性。

雷帕霉素在TLE模型中的疗效存在争议31,32。雷帕霉素治疗效果背后的确切作用机制可能取决于动物模型和病因。神经元和星形胶质细胞是腺苷的主要来源，腺苷细胞水平由AK77调节。腺苷具有由腺苷A1受体介导的抗惊厥特性；事实上，缺乏腺苷A1受体的小鼠会出现致命性癫痫78。在癫痫的啮齿类动物模型中，腺苷A1受体在癫痫发作产生区减少，这可能导致癫痫的发生78。此外，星形胶质细胞增生与持续性AK亢进有关，AK亢进可降低腺苷水平36。在小鼠中，癫痫发作后短暂向大脑输送腺苷会抑制疾病进展，即使在腺苷停止输送65之后也是如此。此外，在癫痫动物模型中，将AK抑制剂局部输送到致痫区或减少AK表达的饮食干预（如生酮饮食）可减少癫痫发作36,79。

BBB功能障碍导致白蛋白外渗到中枢神经系统（CNS），导致星形胶质细胞中的转化生长因子-β（TGF-β）信号，从而导致炎症介质的诱导和Kir4的下调。1、水通道蛋白4和兴奋性氨基酸转运体2（GLT1，一种谷氨酸转运体）在星形细胞中80。暴露于白蛋白或TGFβ的皮质星形胶质细胞介导兴奋性突触形成52，并通过释放与细胞外基质相互作用的糖蛋白影响抑制性神经元。这两种效应都可能导致高兴奋状态81。在获得性癫痫模型中，减少TGFβ信号可减少自发发作的发生51。

神经元活动增强或脑损伤激活CNS固有免疫反应，促进炎症介质的产生和释放44,82。在损伤后癫痫发生和某些遗传性癫痫模型42中，神经炎症与氧化应激83有关。事实上，活性氧物种（由线粒体功能障碍产生）和增加的NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶活性会诱导炎症基因，并促进激活的小胶质细胞和星形胶质细胞释放IL-1β和氧化还原敏感蛋白HMGB1 84。这些分子激活神经元IL-1受体1型和Toll样受体4，导致高兴奋性85，并激活神经胶质细胞中参与神经炎症级联反应的基因转录。神经炎症和氧化应激（也包括诱导型一氧化氮合酶产生的活性氮物种）都与神经元死亡、癫痫发作、癫痫发生和癫痫共病44,86有关。抗炎或抗氧化疗法已在儿科和成人难治性癫痫的初步研究中证明有效87,88。

其它机制

癫痫的发生也可能是由于限制神经元激活的分子相对缺乏所致。这些分子包括神经活性肽89、促进GABAA受体抑制的星形胶质细胞神经甾体90、星形胶质细胞鞘氨醇1-磷酸受体（具有抗炎活性）91、促红细胞生成素和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激活92。据推测，这些分子的缺陷会导致过度兴奋。

发作间期状态到癫痫发作的过渡 Ictogenesis

发作间期和发作期放电（方框1）可以使用测量群体事件（多个神经元的活动）和单个神经元活动的神经生理学工具和电极以高时间分辨率观察和记录，理想情况下，可以通过将电生理学与功能或分子成像和光遗传学相结合来研究93。使用保留不同程度大脑连接性和功能的不同实验制剂，可以在患有慢性癫痫或急性癫痫的动物中模拟发病机制94。使用癫痫动物进行的体内实验允许有限的大脑回路通路，而体外癫痫模型是分析局部致痫网络的理想方法，尽管需要电刺激或药物刺激来诱导癫痫样活动95。使用癫痫和癫痫的体内和体外模型进行的研究表明，局灶性和全身性癫痫发作的致痫网络存在显著差异。

全身发作型癫痫 Generalized-onset seizures

在失神性癫痫患者和动物模型中经常观察到双侧同步SWD 96。SWD核心由丘脑-皮质网络维持，由这些神经元的共振固有膜特性以及丘脑-皮质中继核、网状丘脑核和新皮质97中的神经元之间的相互作用产生。在遗传性和后天性失神癫痫模型中，丘脑神经元的钙电流和GABA介导的抑制作用增加98,99。此外，全身性SWD小鼠的单基因突变与增强的强直性（持久性）GABA介导的抑制和去失活的T型钙通道相关，这两种抑制和去失活的T型钙通道都促进丘脑-皮质环路爆破活动100。在典型和非典型失神发作中，边缘电路也可能构成SWD的一个组成部分101。

失神癫痫大鼠模型中的多点记录表明，体感皮层的一个区域启动SWD，并迅速激活丘脑-皮层回路102。在失神发作动物模型103和泛发性癫痫患者104中，功能成像证实了皮层在SWD发病中的主导作用。这些发病机制是否适用于其他全身性癫痫尚不清楚。

局灶性癫痫

局灶性癫痫发作的发生既可以在产生模仿人类脑电图模式的急性发作的幼稚大脑中进行研究，也可以在暴露于致痫性损伤以复制人类癫痫的癫痫大脑中进行研究105。发作间期和发作期癫痫样放电不仅依赖于兴奋性突触传递的增加和抑制性突触传递的减少，而且还依赖于非突触和非神经元的同步机制106。

在局灶性癫痫中观察到的两个主要发作间期事件是发作间期癫痫样棘波（IESs）和高频振荡（HFOs）。在癫痫的动物模型中，IESs是通过增强兴奋性突触传递和主要（谷氨酸能）皮质神经元中的钙峰产生的S106107。IESs与皮质主要神经元的短暂过度兴奋性有关，随后是一种缓慢的突触抑制电位，使主要神经元沉默（图4），这会抑制组织的兴奋性，并被建议用于防止癫痫发作的发生108。支持这一假设的是，低频刺激诱发的IESs可预防动物模型109和癫痫患者的癫痫发作110。IESs是否总是由主要神经元的过度活动产生，这一点受到来自动物模型和患者的单位记录数据的质疑111。在急性发作模型中，伴随不太明显的慢波的IESs对α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）和N-甲基-d-天门冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体拮抗剂不敏感，并通过GABA能中间神经元的过度激活来维持112。此外，在TLE模型中，在早期癫痫发生期间，缺乏抑制性慢波的IESs频率增加，而在自发癫痫发作出现时，伴随着大量慢波的峰值频率降低113114。

HFO发生在患者的致痫区域，可能是致痫性疾病的生物标志物115，116。在生理条件和癫痫组织中，80–250 Hz的发作间期HFOs可以通过抑制性和兴奋性突触传递以及非突触网络机制来维持115。250–600 Hz的快速HFO可能是由大脑损伤区域的皮质神经元的异相放电117，118产生的。

总的来说，发作间期事件是由病理上重新排列的皮层网络产生的，这些网络在发作发生中可能具有不同的功能，因为它们在癫痫发作发生中的作用仍有争议108119。对体内和体外癫痫发作模式的研究表明，兴奋性神经元和抑制性中间神经元的活性增加都可以引发癫痫发作（图4）。例如，在一个近中颞叶癫痫大鼠模型中，病理上相互连接的主要神经元以同步爆破簇的形式发射，这些簇的大小增加，并结合在一起，产生边缘癫痫发作和超同步性发作120（图4b）。相比之下，在急性和慢性模型中，癫痫发作时的低电压快速活动与神经元间GABA介导的网络激活相关，而主神经元121122没有早期参与（图4c）。这种低电压快速活动期间的神经元活动模式通过癫痫患者的单位记录得到证实123。局灶性癫痫发作前抑制活性增强可能表明有人试图预防癫痫发作124。然而，也有人提出，增强的伽马介导的活动自相矛盾地促进癫痫发作，这可能是由于中间神经元过度活跃导致细胞外钾水平升高所致125126。事实上，神经元活动期间释放的细胞外钾在致痫区域积累，并增强神经元兴奋性127。

高细胞外钾水平导致神经元去极化，最终导致抑制性神经元选择性去极化阻滞，从而损害抑制性传导。高钾水平可诱导主要细胞的再生潜能，并促进这些细胞的同步放电，从而介导癫痫发作的进展和传播128–130。这些并不是描述的唯一癫痫发作机制。最近的一份报告表明，在颞外嗅觉皮层，癫痫发作开始时的低电压快速活动是由钾的快速增加维持的，钾的快速增加是由于第一层突触的突触过度活跃，可能是由于位于同一层的无髓纤维进一步释放钾而放大131。

癫痫发作是一种自我终止的事件，通过发作性放电诱导的稳态反馈机制来终止132。虽然在癫痫发作期间，神经元膜性质和能量或神经递质消耗的剧烈变化不太可能发生133，但在发作状态期间，细胞外离子和pH值的活性依赖性变化以及腺苷和其他抑制性神经调节剂释放的增加降低了组织的兴奋性132。在局灶性癫痫发作的后期，主细胞和GABA能神经元的放电增强，并以脉冲的形式同步。当突发后抑制足够大，足以阻止兴奋的重新激活时，同时和相反的兴奋增加和突发后抑郁增加可能会停止癫痫发作134。

突触外功能障碍也支持神经元的同步和发病，如缝隙连接的改变、细胞外离子的变化以及神经元同步活动产生的场效应135136。胶质细胞功能障碍可导致vitro137出现癫痫样事件，星形胶质细胞和BBB功能的改变有助于癫痫发作的产生和传播38138139。星形胶质细胞和小胶质细胞调节神经元-胶质细胞相互作用（例如，细胞因子、危险信号和趋化因子等炎症分子的产生和释放43,44）、离子稳态和神经元代谢的改变也有助于癫痫发作的发生33140。最后，BBB和外周可影响癫痫活动和发作，癫痫发作可损害BBB的完整性141；这些可能代表了未充分探索的发病机制方面。

患者的发病机制 Ictogenesis in patients

在耐药性局灶性癫痫患者术前诊断监测期间，颅内和脑内电极长期（5-10天）记录的扩散促进了人类发病机制的研究。本研究主要集中于识别致痫区和致痫性的生物标志物142143，研究认知任务和皮质功能期间的皮质处理，以及癫痫网络图144。

计算机辅助算法可以在长期颅内术前记录中检测和预测癫痫发作的发生。癫痫发作预测算法因缺乏再现性以及受试者内部和受试者之间的变量145而受到限制；需要更大、更具体的数据集来可靠地检测癫痫发作前的状态，并实现准确的癫痫发作预测146。闭环预测和/或检测设备已经开发并用于患者，目前只有检测范例显示有效147

发病机制和颅内监测 Ictogenesis and intracranial monitoring

诊断性颅内监测在癫痫手术候选的局灶性癫痫患者中的广泛应用，为癫痫发作期间和发作之间的大脑活动提供了新的数据。例如，使用响应性神经刺激装置的患者的长期颅内记录（见Management）显示出多发性周期性，通常持续20-30天，在长达10年的时间内相当稳定148。这些发现改变了我们对发病机制的看法，并重新聚焦于人类癫痫发作模式的基础科学研究。对颅内人类记录的分析为开发模拟人类条件的动物模型建立了新的标准，并将为开发抗药性癫痫的新治疗靶点和策略提供信息。使用切除的手术组织进行神经病理学研究，可以提供有关局灶性癫痫发作的脑损伤的详细细胞和分子信息149。

诊断、筛查和预防

癫痫的定义基于临床和流行病学证据1，包括以下内容：

两次或两次以上无缘无故发作或反射性发作间隔>24小时的患者；
患有一次无缘无故或反射性癫痫的患者，在接下来的10年中，再次癫痫发作的几率≥60%（例如，患有中风、严重创伤性脑损伤或脑感染等已知结构性病变的患者150）；
或在明确定义的癫痫综合征（例如，伴有中央颞区棘波的儿童癫痫）背景下出现一次或多次癫痫发作的患者。

在一个或多个提示癫痫发作的突发事件后，患者应接受彻底的临床评估和多步骤诊断过程，包括病史评估、体检、脑电图和神经成像。癫痫诊断的第一步是确定事件是癫痫发作还是类似发作151（方框4）。区分癫痫发作和模拟癫痫发作可能具有挑战性，尤其是在事件未被他人目击或证人报告不准确的情况下。此外，除了事件后的特征外，区分这些疾病还取决于事件的背景、体征和持续时间。诊断的第二步确定癫痫发作是无缘无故的、反射性的还是急性症状性的（方框1）。急性症状性癫痫发作比最初的无缘无故癫痫发作的风险更低152。事实上，在美国一项基于人群的研究152中，首次急性症状性癫痫发作后10年内，无故癫痫发作的累积风险为18.7%，而静态脑损伤后首次无故癫痫发作后的累积风险为64.8%。第三步是确定首次无故或反射性癫痫发作的患者是否患有癫痫。出现或“指数性发作”之前可能会出现未被识别的发作，如孤立性癫痫似曾相识。癫痫性似曾相识与生理性似曾相识不同，它持续时间更长（通常>5秒），强烈且令人不快，患者无法控制。其他可能无法识别的轻微癫痫发作类型包括嗅觉幻觉和肌阵挛发作。如果之前的轻微癫痫发作被确定，那么癫痫可以在患者出现时诊断，因为患者有不止一次癫痫发作153。由于癫痫的心理和社会影响，诊断应以强有力的证据为基础154。第四步是将癫痫分为seizure type or types，癫痫类型和癫痫综合征（如有可能）（补充框1）。在整个诊断过程中，应努力确定癫痫的病因，因为这对治疗和预后有重要影响。

这种逐步诊断框架适用于任何临床环境。然而，与高收入国家相比，中低收入和中等收入国家往往面临挑战，例如，获得关键诊断工具、脑电图和神经成像的机会有限，在某些情况下，获得专业卫生保健专业人员制定准确癫痫诊断的机会有限或根本没有机会。

病史

癫痫主要是一种临床诊断，依赖于详细的病史，包括对当前事件和可能的诱发因素的仔细评估。在癫痫发作并接受治疗的患者中，23–57%的患者有未确诊的癫痫病史156157。以前的癫痫发作可包括：

局灶性意识癫痫发作，伴有强烈的似曾相识、上腹部感觉增强或味觉或嗅觉幻觉；简短的语言困难或其他特征；
局灶性意识障碍发作；
失神发作；
或肌阵挛发作153。

在一项针对癫痫发作患者的研究中，11.3%的患者曾有未被识别的癫痫发作，29.5%的患者曾有两次或两次以上的癫痫发作157。从第一次未被确认的癫痫发作到目前的癫痫发作之间的时间范围从几周到十年不等。对于首次出现明显癫痫发作的患者，应仔细检查之前未被识别的癫痫发作，因为出现的癫痫发作（如强直-阵挛发作）通常是第一次被识别的癫痫发作，提示癫痫诊断153。

除了癫痫发作的目击者描述外，还应寻求患者的癫痫发作经历，作为诊断工作的一部分。事实上，应尽可能获得证人证词，对于无法提供病史的患者，如幼儿、智障者或发作期健忘症患者，证人证词甚至更为重要。由于许多患者在癫痫发作期间意识发生改变或丧失意识，他们可能会否认事件的发生159。智能手机等移动设备的广泛使用为视频事件提供了极好的机会，可以收集比证人回忆更详细、更准确的数据，并有助于确定扣押类型。此外，视频还可用于区分癫痫发作和非癫痫事件，并可用于识别证人未报告的临床特征（例如头部和眼部）。在脑电图等诊断测试受限的LMIC中，家庭视频在识别癫痫症状和分类癫痫类型方面比患者护理者提供的事件描述更可靠160。

除了事件发生的背景外，临床医生还应要求患者描述他们在事件发生前、事件发生时、事件发生期间和事件发生后的经历。发作时的症状提示有先兆，如强烈的似曾相识、上腹感觉增强和幻觉（嗅觉、味觉、视觉、听觉或触觉），通常表明局灶性癫痫发作，并可能向癫痫发作的大脑区域发出信号。癫痫发作期间出现的其他特征可能表明局灶性癫痫，包括长时间的口腔或手动自动、单侧非自然（张力障碍）肢体姿势、强迫眼睛和头部偏向一侧以及不对称或单侧肢体抽搐。相比之下，全身性癫痫发作的特点是发作时失去意识。

患者的病史应在出生前开始，包括发育里程碑、学习问题，并确定患者是否有癫痫、热性癫痫和其他疾病（包括智力残疾、自闭症谱系障碍和精神疾病）的家族史。应考虑的其他因素包括发病年龄、事件持续时间、触发因素、日变化、事件频率（包括特定的发生模式，如聚集）、其他类型事件的存在、最大无事件期以及与事件相关的伤害。

身体和神经检查

诊断检查还应包括全面体检，包括神经系统检查。一些特征，如侧咬舌头，可以区分癫痫发作和非癫痫事件。事实上，在强直-阵挛发作后，100名个体中有22人出现了侧咬舌头现象，但在心因性非癫痫发作后，47名个体中有0人出现了侧咬舌头现象161。晕厥可能与咬伤舌尖有关，而不是咬伤侧面有关。畸形特征可提示遗传综合征；例如，唐氏综合征与婴儿痉挛有关，肢体或指甲大小的不对称可能表明围产期中风与局部痉挛有关163。神经皮肤综合征的特征包括：神经纤维瘤病中的咖啡斑和虹膜错构瘤；Sturge-Weber综合征面部葡萄酒斑；TSC 164中的面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、低黑色素斑和沙绿色斑块。所有癫痫患者都应进行潜在认知缺陷（如记忆问题）和情绪或行为障碍（如抑郁症）筛查，并在有需要时考虑进行更广泛的评估和治疗。还应评估生活质量。

EEG（研究方向）

对于首次出现明显无故发作或疑似癫痫的患者，应进行常规脑电图检查，这有助于区分癫痫发作和非癫痫事件，对发作类型和癫痫综合征进行分类，并有助于预测癫痫复发的风险165166（图5）。然而，脑电图正常并不排除癫痫的诊断。相反，在没有令人信服的癫痫病史的情况下，异常脑电图不能诊断癫痫。在首次无故癫痫发作的成年人中，初始脑电图显示平均29%的病例（范围8-50%）出现癫痫样放电166。在首次发作后48小时内进行脑电图检查时，发现癫痫样和非癫痫样异常的可能性高达71%。如果最初的常规脑电图为阴性，那么睡眠剥夺的脑电图会在另外13–35%的病例中检测到癫痫样放电168167。如果诊断不确定性仍然存在，应考虑长期动态脑电图或住院患者视频脑电图监测（当突发事件相当频繁时）。长期脑电图数据的解释可以通过检测癫痫样放电或患者事件的自动算法来辅助169。总的来说，这些测试可以提高诊断的准确性，尤其是在记录习惯性事件的情况下，并在约60%的患者中修改入院前诊断170。

图5 |使用脑电图检测到的发作间期异常。a |非损伤性左颞叶癫痫患者的中等振幅左颞尖峰。b |遗传性泛发性癫痫患者双侧对称同步高振幅4Hz多棘波和波（一种棘波和波放电）的2秒爆发。左边的缩写表示脑电图（EEG）导联的位置

神经影像

除遗传性(特发性)全身性癫痫患者外，所有新发癫痫患者均应进行神经影像学检查，如儿童缺乏性癫痫和青少年肌阵挛性癫痫3168。神经影像学可以帮助诊断，影响治疗策略，并可用于识别致痫性病变。常见的癫痫性病变包括产前或围产期脑损伤、皮质发育畸形(包括局灶性皮质发育不良)、肿瘤171、中风后或外伤性脑软化、血管异常和海马硬化172。MRI是关键的成像方式(图6)，在14-35%的新诊断无诱因癫痫患者中检测到致痫性病变172。CT通常是最初使用的神经成像技术，因为它容易接近，但忽略了许多致痫性异常。事实上，在首次无诱因癫痫发作的成人和儿童中，57%的MRI发现的病变在CT检查中被遗漏了168;关于CT使用的其他问题包括辐射暴露，特别是儿童。癫痫特异性MRI方案和神经放射专家对图像的解释(有时是复查)增加了对轻微致痫性病变的识别173。对MRI图像进行先进的后处理可以增加发现细微异常的可能性。确定癫痫源性病变可以告知预后并指导治疗，包括如果癫痫发作没有被asd控制，考虑和计划癫痫手术。尽管在TSC中发现结节或巨细胞室管膜瘤等皮质病变会影响抗癫痫治疗的选择，如mTOR抑制剂，但一般而言，手术病变目前并不影响ASD治疗的选择76。随着mTOR抑制剂在局灶性癫痫中的作用被确立，这一实践可能会改变，因为这些疾病具有来自mTOR通路致病变异的分子病因学。

实验室调查

在第一次明显的无故癫痫发作后，可能需要在特定情况下进行几项实验室检查，如全血计数、血糖水平和电解质水平评估、腰椎穿刺和毒理学筛查165166。对癫痫自身免疫病因的认识正在增加175。在新发和确诊的癫痫患者中，11–35%的患者可检测到血清神经自身抗体，如抗电压门控钾通道抗体和抗NMDA受体抗体176177。然而，目前尚不清楚这些抗体是否对某些患者有致病作用。在极少数强烈怀疑自身免疫病因的病例中，需要进行自身抗体检测（例如，在先前健康的个体中出现新的频繁癫痫发作、记忆障碍和精神症状，或在出现面神经营养不良癫痫发作和记忆恶化的患者中进行富含亮氨酸的胶质瘤失活蛋白1自身抗体检测）178。未来的研究需要确定自身抗体筛查是否应该扩展到其他临床表现。

基因检测

基因测序技术的进步极大地增加了对与癫痫相关的基因和遗传疾病的识别179。基因检测越来越成为常规患者护理的一部分；它可以导致分子诊断，并通过改变患者管理180改善临床结果。癫痫的基因检测有几种类型，这些技术的使用应根据患者的表型、检测可用性和成本181182来决定（框3；表2）。基因检测对发育性和癫痫性脑病的诊断率最高，这与许多致病基因有关183。在这些严重癫痫患者中，染色体微阵列（也称为分子核型、单核苷酸多态性阵列或阵列比较基因组杂交）的诊断率约为5%184，对于基因组或全外显子组测序185，诊断率为20–50%。此外，局部癫痫的病因有时可以通过基因检测来确定。例如，在一项初步研究中，全外显子组测序和靶向基因面板分析在12.5%的非损伤性局灶性癫痫患者中检测到致病性或可能的致病性变体，并且在至少一个一级或二级亲属中有癫痫或热性癫痫家族史186。检测导致癫痫的基因变异可能会影响管理。例如，在治疗抵抗的患者中检测到SCN1A突变，导致长期卡马西平治疗中断（这可能会加重SCN1A相关癫痫的发作），导致患者获得无发作186。

管理 Management

癫痫患者的护理旨在消除或减少癫痫发作，将治疗的不良影响降至最低，改善医学和神经精神共病，并培养良好的生活质量。ASD是癫痫的主要治疗方法，是减少癫痫发作发生率和严重程度但不能缓解疾病进程的对症治疗187。

ASDs

ASD抑制癫痫发作的发生、传播和严重程度。早期药物（如溴化物和苯巴比妥）具有相对不利的疗效-耐受性。自20世纪90年代以来引入的一些新药在药代动力学和药物相互作用方面比较老的ASD具有优势，一些药物具有更好的耐受能力，潜在的长期不良反应更少，致畸性降低，尽管这仍有待证明。然而，新药并没有增加无癫痫发作患者的百分比188，189。

在癫痫状态期间，ASD必须每天服用一到四次，这种情况可以持续数年，而且通常会持续终生。有效的ASD治疗可以降低死亡率190191。ASD治疗依从性不足很常见，通常会导致癫痫复发，这与死亡率、受伤率、入院率和成本增加有关191。与其他疾病（如高血压）不同，80%的依从性与适当的疾病管理有关，ASD的单次漏药可导致致命的癫痫发作。

ASD的作用机制多种多样，大多数药物具有许多不同的细胞效应192（表3），尽管许多ASD，尤其是丙戊酸钠的完整细胞机制仍不确定。ASD的作用机制与临床疗效的范围相关性很低。引入具有新作用机制的ASD并没有降低耐药性癫痫的发病率188189。此外，使用合理的综合疗法（即尝试通过结合具有不同作用机制的药物来提高疗效）的支持性证据很少。然而，ASD的作用机制可以预测使用ASD综合疗法的患者的不良反应；例如，使用两种或两种以上具有钠通道调节功能的ASD的患者，其神经毒性副作用的发生率增加，例如头晕、不稳定和复视193。

何时开始治疗

是否在首次发作后开始治疗ASD是有争议的，决定基于相对风险、益处和生活方式问题。第一次发作后，约50%的人在3-5年内再次发作，大多数在1年内复发194，195。有几个因素可能会增加癫痫复发的风险，包括神经系统检查、脑成像或脑电图的异常结果、癫痫家族史或远程症状性癫痫的个人史195。24小时内出现多次癫痫发作或处于癫痫状态不会增加癫痫复发的风险194。在有一个或多个癫痫复发风险因素的患者中，ASD通常在首次癫痫发作后开始。在决定开始治疗时，必须考虑患者的生活质量和安全问题（例如，患者的职业、驾驶状态和娱乐活动）。如前所述，有癫痫病史的患者患有癫痫，这些患者在没有ASDs158的情况下癫痫复发的风险很高。几项大型试验表明，在早期ASD治疗的前两年，癫痫复发的风险降低，但长期癫痫控制没有益处196，197。

选择ASD

许多不同的ASD可用于癫痫的治疗。初始ASD应根据癫痫综合征和发作类型、不良反应特征、药代动力学特征、与其他药物或其他医疗条件的潜在相互作用、患者年龄、生殖问题和成本进行个体化198。随机对照试验表明，不同ASD在控制局灶性癫痫患者癫痫发作方面具有可比的疗效198。然而，在新治疗的特发性全身性癫痫患者中，服用丙戊酸钠的患者的癫痫发作缓解时间明显长于服用拉莫三嗪的患者，服用丙戊酸钠的患者治疗失败的时间（例如，由于癫痫控制不当和/或不可忍受的不良反应或添加其他ASD）比服用托吡酯或拉莫三嗪的患者长199。因此，丙戊酸钠是特发性全身性癫痫患者的一线治疗，但有生育潜力的女性除外（方框5）。在失神癫痫患儿中，乙磺酰亚胺和丙戊酸钠在控制癫痫发作方面具有相同的疗效，且两种药物均优于拉莫三嗪。然而，与丙戊酸钠或拉莫三嗪200相比，乙磺酰亚胺与较少的注意功能障碍相关。

副作用

开始ASD后，80%的患者会产生不良反应，30-40%的患者会产生严重损害生活质量或导致停药或不依从的不良反应197。ASD的急性副作用可以通过低剂量开始服用这些药物并缓慢增加剂量来最小化，此外，如果出现不良反应，还可以减少剂量。这些药物的副作用和疗效在患者之间差异很大；如果患者对一种ASD有不良反应，那么另一种药物可能耐受良好201。

所有ASD都有急性剂量相关效应，主要是神经效应，如镇静、头晕、不稳定、视力模糊、复视和震颤，以及神经认知和精神症状。这些作用在不同的ASDs188201中发现，但有些药物的耐受性比其他药物更好；例如，与卡马西平相比，拉莫三嗪和左乙拉西坦对老年患者的耐受性更好202。精神方面的副作用包括抑郁、焦虑、易怒、注意力不集中、情绪变化、多动，以及罕见的精神病。尽管较新的ASD被吹捧为比较老的药物耐受性更好，但左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、维加巴林和培安培酮203的精神不良反应很常见。然而，拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸钠、加巴喷丁和普瑞巴林对一些患者有稳定情绪的作用，并且较少引起行为或精神方面的影响203。有精神疾病或智力残疾病史或家族史的患者在接受ASD治疗时，出现精神不良反应的风险增加，患者的情绪会影响不良反应的报告204。与普通人群相比，癫痫患者的自杀率显著增加205。2008年，FDA报告在癫痫或其他疾病患者的ASD随机对照附加试验中，自杀意念、自杀未遂和完全自杀的风险增加206。在所检查的11个ASDs，以及癫痫和非癫痫适应症患者中，增加的风险相似。然而，FDA的警告受到了广泛的批评，因为其他研究和系统评价报告称ASD治疗与自杀之间没有关联207。然而，一项病例对照研究表明，在癫痫患者中，具有很高引发抑郁潜力的新型自闭症与自我伤害或自杀行为风险增加三倍相关208。此外，许多自闭症都有致畸作用（方框5）。

亚急性特异性不良反应通常发生在ASD发作数周或数月后，在某些药物中更常见，且主要是免疫介导的。最常见的症状是红斑性斑丘疹，5-10%的患者开始服用卡马西平，但苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥和拉莫三嗪也会出现这种症状。拉莫三嗪红斑性斑丘疹的发病率可以通过低剂量开始治疗并缓慢增加剂量来降低，尤其是在同时服用丙戊酸钠的患者中。如果ASD停止，大多数ASD诱发的皮疹是自限性的，但有些可能是严重的，如多形红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，后者可能是致命的。在汉族、香港人或泰国人中，HLA-B*15:02等位基因与史蒂文斯-约翰逊综合征合并卡马西平治疗的风险增加相关；因此，在开卡马西平之前，应该对这些个体进行等位基因筛查。ASD罕见的亚急性超敏反应包括系统性超敏综合征，该综合征可引起不适、发热、淋巴结炎、关节痛、嗜酸性粒细胞增多症、肝炎、急性出血性胰腺炎、血液透析和低钠血症。

经多年治疗后出现的ASD的长期不良反应可影响代谢、神经、血液、皮肤、免疫和其他系统。接受ASD治疗的患者发生骨折的风险增加了两到三倍210，这可能反映了ASD对骨骼健康、脆弱性和平衡的综合影响，而不是癫痫的直接影响210。此外，在使用丙戊酸钠、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、维加巴林和培安培酮的患者中，体重和脂肪增加很常见，并可能导致与肥胖、腹部脂肪增加、代谢综合征和心血管疾病风险增加相关的严重健康后果211。然而，一些ASD（如托吡酯、唑尼沙胺、非巴莫特、斯替里夫托和鲁非那胺）可以导致体重减轻，有些对体重没有影响。

抗药性癫痫

在开始ASD治疗的癫痫患者中，约50%的患者在服用第一种药物后能控制癫痫发作，另外13%的患者在服用第二种药物后能控制癫痫发作，但在两种ASD治疗失败后，<4%的患者能控制癫痫发作。36%的患者无论使用单一疗法或联合药物试验了多少ASD，都有不受控制的癫痫发作212。尽管有多个新的ASDs189可供使用，但新治疗癫痫的结果和耐药性的可能性与早期研究相比基本保持不变。

耐药性癫痫被定义为两种或两种以上耐受性、适当选择和适当使用的ASD方案（无论是作为单一疗法还是联合疗法）的充分试验失败，以实现无癫痫发作213214。这种情况更常见于治疗前多次（超过五次）癫痫发作、治疗前癫痫持续时间较长、MRI异常、使用EEG检测到的癫痫样放电、局灶性癫痫发作、远程症状病因和神经认知缺陷或症状115的患者。耐药性癫痫与受伤和死亡风险增加、药物负担和不良反应增加、精神病和神经认知共病增加、社会经济劣势和生活质量（QOL）214降低有关。

抗药性癫痫的治疗方案包括尝试其他ASDs、癫痫手术、神经刺激装置和饮食疗法。其中，癫痫手术提供了实现长期癫痫控制的最大机会，但只有少数患者是好的候选者。在两次适当的ASD后持续发作的患者应转诊至癫痫中心，以确认诊断并评估他们是否适合癫痫手术214。该评估理想情况下包括长期住院患者视频脑电图监测，非常有用，因为高达30%的抗药性癫痫患者有非癫痫发作，许多患者在视频脑电图发现的基础上进行治疗改变170。此外，由于错误的诊断、癫痫综合征的错误药物、剂量不足、药物不依从性或生活方式因素（如睡眠剥夺、药物或酒精滥用）而产生的伪耐药性，应在癫痫失控的患者中予以考虑214。

切除手术

在一些患者中，切除手术可以导致长期的癫痫发作控制，有些患者最终会停止ASD治疗。最常见的癫痫手术是抗药性近中颞叶癫痫患者的前颞叶切除术。事实上，对于耐药的近端TLE4患者来说，这种手术要优于持续用药，以实现长期的癫痫发作自由。

可以完全切除的MRI病变（例如，内侧颞叶硬化、局灶性皮质发育不良或新皮质肿块）是耐药性癫痫患者术后长期癫痫控制的最强预后因素216。的确≥80%的这些病变患者在一段时间内没有癫痫发作≥手术后12个月216217。此外，癫痫手术后，无癫痫发作的患者改善了生活质量（包括患者满意度、就业和独立性），减少了药物负担216、受伤、住院、死亡率218、精神疾病219和直接护理成本220。然而，癫痫手术可能会导致少数患者的优势半球切除术、情绪障碍、头痛、感染和中风导致记忆或语言缺陷。

缺乏局限性MRI病变的患者，尤其是致痫区位于颞叶之外的患者，在癫痫手术后的癫痫控制效果比局限性MRI病变的患者差216。新的成像技术，如PET、减影（发作-发作间期）单光子发射CT和脑磁图，可用于识别一些非损伤性耐药局灶性癫痫患者的致痫区，并通过癫痫手术提高癫痫发作自由率221。然而，大多数在颞叶外有表观致瘦素区的非损伤性癫痫患者需要在切除性癫痫手术前植入颅内EEG电极来定位致瘦素区，但这些研究增加了发病率和死亡率222的风险。功能成像，如功能磁共振成像，可以识别与特定认知和感觉运动功能有关的皮质区域。这些研究指导了安全切除，以避免癫痫手术期间关键功能的丧失。

神经刺激

神经刺激装置的植入是不适合切除手术的抗药性癫痫患者的替代疗法。迷走神经刺激器（VNS）是第一个被批准用于癫痫的神经刺激装置。随机对照试验表明，接受治疗性高VNS治疗模式的患者在3个月内癫痫发作频率降低24–31%，而接受低亚治疗性刺激的患者癫痫发作频率降低6–15%。然而，具有较长随访期的开放标记、非受控研究表明≥在至少50%的患者中，癫痫发作频率降低50%，在一些患者中，仅2年后即可达到最大疗效。VNS还与改善生活质量、减少因癫痫持续状态而住院和降低死亡率有关223224。最近，一项随机、双盲、对照试验证明，通过将电极植入丘脑前核225进行神经刺激，以及使用表面和/或深度电极的响应性神经刺激装置进行闭环刺激，癫痫发作频率降低，与假刺激相比226。三种器械的应答率相似，在开放标签随访研究中，生活质量改善和死亡率降低的证据也相似，但没有研究直接比较它们。很少有患者在神经刺激下没有癫痫发作；因此，这些设备不是癫痫手术的替代品，癫痫患者有明确的发作灶，可以安全地移除。记录和治疗癫痫的设备正在迅速发展，目前正在努力预测癫痫发作或增强记忆或其他认知功能227。

饮食疗法

虽然生酮饮食在20世纪20年代就开始使用，主要用于患有严重癫痫的儿童，但在过去20年中，癫痫饮食疗法的使用又重新兴起，包括更广泛的饮食选择（如改良阿特金斯饮食或低血糖饮食），并在不同患者群体（如成人）中使用228229。在接受生酮饮食治疗的患者中，超过50%的患者癫痫发作减少>50%，三分之一的患者癫痫发作减少>90%，一些患者癫痫发作消失229。生酮饮食是一些可能导致癫痫的代谢紊乱（如GLUT1缺乏症和丙酮酸脱氢酶缺乏症）的首选治疗方法，可能对难治性癫痫状态有效230。在一项随机对照试验中，生酮饮食组癫痫发作频率相对于基线的平均减少百分比低于对照组（62%对137%），其中38%对6%拥有大于50%的癫痫发作231。生酮饮食对耐药的局灶性和全身性癫痫患者具有相似的疗效。然而，生酮饮食的耐受性差，副作用（如便秘、呕吐、缺乏能量和饥饿）限制了成年人的坚持，他们更坚持改良阿特金斯饮食232。饮食疗法的长期并发症包括营养缺乏、儿童生长障碍、血脂异常、骨质减少和肾结石233。在确定这些饮食疗法的有效性和长期安全性之前，需要在成年人中进行严格的临床试验。

生活质量

传统上，医生使用癫痫发作控制和药物不良反应等主要结果指标来观察癫痫患者。然而，从业者和患者有不同的担忧；例如，患者比实践者更关心记忆缺陷234。在成人和儿科癫痫患者中，生活质量指标揭示了重要的患者报告的治疗结果235236，简化的生活质量指标可纳入常规护理。尽管临床医生认为癫痫发作频率可以预测癫痫患者的生活质量，但只有癫痫发作自由度——而不是发作频率降低——与较高的健康相关生活质量237相关。事实上，在难治性癫痫患者中，癫痫发作频率对QOL237238的预测效果不佳。生活质量的其他关键决定因素（如情绪障碍、自闭症的不良影响、性功能减退、压力和睡眠障碍）通常未被神经学家识别和治疗。

并存病

心理健康

抑郁症状和其他低心理健康症状是癫痫患者生活质量最强的独立预测因子238，亚临床抑郁症状可严重影响生活质量239。这一发现尤其重要，因为在约30%的癫痫患者240和240岁以下的老年人中发现抑郁症≥50%的抗药性癫痫患者238。抑郁症是癫痫患者死亡率和发病率的主要原因，与药物依从性、癫痫控制、睡眠、就业和性功能降低有关，进一步损害QOL238241。其他精神疾病，如焦虑和精神病，也会严重损害癫痫患者的生活质量242。癫痫患者的自杀未遂和完全自杀率是普通人群的三倍多13243。此外，癫痫和共病精神障碍患者死于自杀、交通事故、跌倒、溺水和药物中毒（主要是精神病和阿片类药物）的可能性是无精神疾病患者的13倍243。

癫痫患者报告的压力水平也高于普通人群，压力可直接或间接（通过影响睡眠或药物依从性）引发癫痫发作244。此外，应激事件可增加EEG癫痫样活动245、血氧水平依赖性功能性MRI反应性、心率和皮质醇水平246。在纵向研究中，焦虑、压力和抑郁与癫痫发作频率增加相关；抑郁症与最高的癫痫发作频率有关247。这些发现强调了诊断和治疗癫痫患者抑郁和其他精神疾病的重要性。

性功能

性功能障碍在癫痫患者中很常见，并与QOL248降低有关。这些问题可能源于药理学或疾病特异性机制249。许多ASD在肝细胞色素P450系统中代谢，该系统诱导酶增加性激素的代谢和性激素结合球蛋白的合成，这两者都会降低性功能。然而，在许多情况下，癫痫或癫痫发作的潜在原因所涉及的调节情绪和驱动相关行为的区域也会损害性欲或性功能。

并存病的管理

针对行为改变和自我管理技能的治疗干预可以减轻癫痫患者的压力和抑郁症状250。自我管理是以患者为中心的护理的重要组成部分，可以关注药物坚持、生活方式改变（例如，改善睡眠卫生和避免过量饮酒）和/或抑郁症状。例如，“提升项目”是一项为期8周的自我管理干预，结合认知行为疗法、正念和放松技巧，可以改善癫痫患者的抑郁症状和生活满意度250。此外，一项前瞻性随机研究表明，与未经干预的成年人相比，在有监督的情况下，癫痫患者的情绪有所改善234。事实上，在癫痫患者中，增加体力活动与较低的抑郁水平相关251，运动也可能减少癫痫发作的活动252。此外，早期心血管健康状况不佳与癫痫风险增加有关253。最后，对于性功能障碍患者，应考虑自闭症的潜在作用，并考虑转诊进行心理或性治疗。癫痫患者使用治疗勃起功能障碍的药物（例如磷酸二酯酶抑制剂）或性欲低下的药物（例如flibanserin）是安全的。

展望

癫痫患者的未来随着时间的推移变得更加光明。成像、遗传学和神经生理学等领域正在取得重大进展。相反，一些问题仍有待解决，例如癫痫发作的不可预测性（例如，如何防止导致在特定时间发生癫痫发作的一连串事件）会造成衰弱、改变生活的影响。癫痫发作预测工具正在出现，但尚未成熟到足以帮助大多数癫痫患者227。为什么有些癫痫患者具有耐药性，以及如何改变这种情况，还需要进一步研究。炎症正在成为癫痫的一个关键因素，这表明对抗炎疗法作用的进一步了解有可能减轻这种疾病的影响。

成像技术的改进

新的成像技术正在描绘癫痫网络，包括白质束以及异常形成和连接、炎症和代谢的区域。功能成像技术可以识别癫痫发作和传播的模式，并告知手术方法的安全性和有效性。正在进行的动物模型和患者研究正在调查神经成像技术是否可以预测急性脑损伤后的神经功能结果和癫痫的发展。此外，越来越多的基于血液的潜在预后生物标记物正在动物模型和患者中得到验证，这些生物标记物也可能预测患者的治疗反应。

癫痫遗传学

20年前，遗传因素很少被考虑在癫痫的病因中。然而，许多癫痫基因的发现已经从根本上改变了这一观点，每周都会出现令人兴奋的癫痫遗传学新见解。（框注3）。在正常大脑中发现了高水平的镶嵌现象（其中有两个基因不同的细胞群），在寻找癫痫的遗传原因时是相关的，因为它们可能会导致患者的癫痫254255。常规Sanger测序无法检测到低水平（<20%）的嵌合突变，除非进行特殊的分子研究，否则如果存在低水平的嵌合突变，则可能会遗漏致病性变体。在某些情况下，突变可能是体细胞的，仅限于脑组织，在血液或其他组织中无法检测到。仅限于性腺的嵌合体是生殖测试的一个关键问题，因为它大大增加了一个家庭的复发风险。通常，只有当一个家庭有两个患有癫痫的孩子时，父母的嵌合体才会被认识到，这突出表明需要更早、更严格的父母检测方法，比如对孩子的突变进行深度报道，以检测低水平的嵌合体256。

其他潜在的新遗传机制包括表观遗传异常，即DNA甲基化的变化影响基因转录。此外，对环境对基因表达的影响知之甚少，这仍然是未来研究的关键目标，因为同卵双胞胎癫痫的一致性从40%（局灶性癫痫）到85%（全身性癫痫）不等，支持基因与环境相互作用的作用。

对于发育性和癫痫性脑病患者，在30–50%的患者中检测突变（致病性变体）极大地改变了诊断和管理183。此外，确定局灶性癫痫的分子基础有助于临床治疗；例如，具有DEPDC5突变的患者应进行高分辨率MRI检查，以检测可能允许癫痫手术的轻微局灶性皮质发育不良257。了解导致癫痫的致病性变体提供了新的治疗机会。例如，在单倍体不足障碍患者中上调正常基因的表达是一种诱人的可能性；Dravet综合征通常会出现功能丧失，80%以上的病例是由于SCN1A突变所致。因此，解决常见癫痫遗传问题的全球倡议正在进行中。这些疾病可能由复杂的遗传引起，涉及多个基因和可能的环境因素。这些研究所需的大量患者，加上必要的技术和生物信息学专业知识，现在是可能的，在未来几年内有望取得令人振奋的结果。

有针对性的“精确”疗法

随着对癫痫病因和癫痫病理生理学知识的增加，靶向治疗正在成为现实（补充表1）。癫痫基因发现的关键见解推动了这一变化。此外，对致痫性脑损伤后导致神经元网络结构和功能永久性改变的分子改变的认识增加，为开发基于机制的新疗法开辟了新途径。有必要进一步研究基因突变诱发癫痫的机制，并与后天性脑损伤诱发癫痫的机制进行比较。值得注意的是，用于其他临床适应症的针对致痫机制的药物正在考虑用于癫痫87258259。

精确医学对癫痫患者有很大的希望。目前，使用一种新型或重新利用的化合物进行的小型靶向研究正被用于逆转由基因突变引起的功能障碍。例如，在体外，奎尼丁（钾通道阻滞剂）可以对抗KCNT1（编码钾通道亚单位）相关癫痫260261中的功能获得突变。KCNT1突变的患者会出现两种严重癫痫综合征中的一种：婴儿期癫痫伴转移性局灶性发作或严重常染色体显性夜间额叶癫痫（ADNFLE）261262。病例报告表明奎尼丁可显著降低KCNT1突变儿童的癫痫发作频率并改善其发育263264；然而，在一项针对严重ADNFLE265患者的双盲、随机、安慰剂对照试验中，奎尼丁治疗无效。这些相互矛盾的发现可能是由于特定的突变类型或突变在基因内的位置、表达突变蛋白的细胞类型、修饰基因或其他因素，如临床试验设计。需要对精确药物进行严格的治疗试验，以确保安全性和有效性。然而，为每个基因开发特定药物可能是不现实的。当我们确定重叠路径的收敛性时，可能会出现更多的“通用”方法。例如，导致局灶性癫痫的mTOR途径基因异常的患者可能受益于mTOR抑制剂。一项精心设计的试验已经证明，依维莫司在减少TSC76患者癫痫发作频率方面有效。

预防

脑损伤，如严重创伤性脑损伤、脑肿瘤和中风，或中枢神经系统感染，与癫痫风险显著增加相关266。从概念上讲，这些侮辱会引发一个致痫过程，在数周、数月或数年后无故发作。这一潜伏期是干预和阻止这一过程的潜在机会，从而防止癫痫的发展。然而，尽管许多ASD已经被调查过，因为他们有能力预防重大脑损伤后无端癫痫发作的发生，但没有人能够预防癫痫267。在动物模型中识别癫痫发生和发病机制的生物标志物可以开发有针对性的预防疗法44266。

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