Science Advances:恐惧学习中内侧前额叶和杏仁核theta振荡同步活动
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摘要
大量动物研究中发现，恐惧的获得和表达依赖于内侧前额叶皮层（mPFC）和杏仁核的协同活动，同时，theta振荡支持这种恐惧网络中的区域间信息传输，但仍不清楚这些结果可否推广至人类的恐惧学习机制。本文通过分析13名癫痫被试完成恐惧条件反射任务时的颅内脑电信号 (intracranial EEG)及皮肤电信号（SCR），发现相较于非条件刺激（CS-），在呈现条件刺激（CS+）时内侧前额叶与杏仁核均体现出theta振荡功率增加，并且两区域间的同步性也显著增强；基于两脑区的信息传递方向性分析发现，背内侧前额叶 (dorsal mPFC) 活动促进了杏仁核的theta振荡活动；计算模型显示，杏仁核theta 振荡的变化可以预测基于模型的学习速度变化。该研究揭示了杏仁核与腹、背内侧前额叶皮层之间theta振荡支持跨物种恐惧学习的一般机制。
1 引言
已有大量的动物研究表明，恐惧的获取和表达依赖于内侧前额叶皮层（mPFC）和杏仁核的协同活动，并且theta振荡支持了恐惧网络中的区域间交流。但由于恐惧网络位于大脑深层区域，目前仍缺乏有关人类恐惧学习的直接神经生理学证据，因此，癫痫患者的颅内脑电（intracranial EEG）数据对该领域研究至关重要。
在啮齿类动物研究中发现，两个人类内侧前额叶的同源皮层发挥了相反的作用：前边缘皮层（与人类背侧内侧前额叶皮层 (dmPFC)相似）参与恐惧表达，下边缘皮层（与人类的腹侧内侧前额叶皮层(vmPFC)相似）参与恐惧消除。但现在仍不清楚人类恐惧学习过程中，杏仁核与背、腹内侧前额叶之间是如何交流的。另外，近期使用基于计算模型的神经成像研究中，发现人类的内侧前额叶与恐惧消除有关，但仍缺乏使用iEEG数据探讨杏仁核在恐惧学习中作用的计算研究。
该研究使用了经典恐惧条件反射任务范式（图1A），通过分析dmPFC、vmPFC和杏仁核的iEEG数据（图1B），发现人类恐惧学习通过杏仁核和mPFC两个区域之间的theta振荡进行信息传递，为theta同步在人类恐惧学习过程中的作用提供重要证据。
图 1试验范式与目标区域，以及皮肤电结果
2 方法简述
恐惧条件反射任务（图1A）中同时记录皮肤电与iEEG信号。在屏幕上呈现红色或绿色的方块为条件刺激(conditionedstimulus，CS)，每个被试随机分配一种颜色作为CS+条件（另一种为CS-条件），在50%CS+试次中出现电刺激作为非条件刺激(unconditioned stimulus，US)。13名（7名男性、6名女性）患有药物难治性癫痫的被试参与该研究，4名被试（2名男性、2名女性）因未习得恐惧任务而排除出进一步分析。
使用PsPM对皮肤电数据进行逐试次分析并检验恐惧学习效果。选取CS记录起点前4500ms至后5000ms进行iEEG分析，使用多窗口（multitaper）方式对数据进行时频变换；通过改进的BOSC方法来识别非节律性脑电成分背景中特定频率的节律性活动。利用MatLab中的Fitlme函数，使用线性混合效应模型（LME）对SCR与iEEG数据进行统计分析。
3 结果
3.1 恐惧学习过程中的皮肤电反应
13名癫痫被试参与了恐惧条件反射任务，其中11名被试记录了皮肤电反应。两条件间差异显著，显示恐惧学习操纵成功（图1C）。
为了研究SCR的动态过程，该研究首先采用LME模型分析了整组个体（包括未习得者）的数据，结果显示，条件与试验次数之间存在显著交互作用；同时，线性趋势分析中发现CS+条件存在显著的线性趋势，而CS−条件中未出现。使用相同的线性混合效应模型，分别测试了前半和后半数据的学习效果，发现存在条件的主效应。最后，该研究直接比较了前、后半数据的学习效果，发现后半数据的条件间差异明显大于前半组数据，说明学习效果在后半组变得更加稳定。
因此，在后续分析中，主要关注试验的后半数据。
3.2 恐惧学习中杏仁核、vmPFC与dmPFC中的theta振荡
使用LME模型检验后半时频数据，发现在CS+条件下所有区域均存在显著的集群（图2A）。根据各集群落在theta范围内的百分比面积，发现这些集群是由theta振荡主导的。将theta在4-8hz、0-2000ms内的功率取均值并分析，依旧发现后半数据在杏仁核、vmPFC、dmPFC上，两条件间存在显著差异（图2B）。
图2 学习过程中各区域的theta功率
为了探究theta振荡强度能否用以预测被试在恐惧学习中的表现，该研究进行了ROC分析，发现mPFC中theta振荡强度可以区分学习者与非学习者。
为了进一步描述恐惧学习过程中的theta反应，该研究采用了BOSC算法将theta振荡从背景1/f频谱中解耦出来（图3A），结果显示，杏仁核上CS+与CS-条件分别在检验时间的17.7%与16.34%于9Hz处出现峰值；dmPFC上CS+与CS-条件分别在检验时间的18.9%与17.7%于5.5Hz处出现峰值；vmPFC上CS+与CS-条件分别在检验时间的11.77%与11.61%于6.5Hz处出现峰值（图3B）。
图3 BOSC探测下的theta振荡的时间特性
3.3 学习过程中theta振荡的时间动力学分析
本节探讨了三个区域中theta振荡的动态特征。发现三个区域均在整个学习阶段呈现出theta振荡强度增加（图4）。在未能区分两条件的被试中，theta振荡强度在三个区域中均未体现出任何条件下的增加，也未体现出增加的趋势。
图4 各区域内接触点试次间功率分布
为了探究theta振荡的起始点是否于学习进程共变，该研究将整个学习阶段划分为6段，调用BOSC检测出的theta振荡起点，在LME模型检验下，发现在CS+试次中，theta振荡起点潜伏期与vmPFC和杏仁核中的学习进程共变。随着学习进程推进，theta振荡潜伏期提前。
为了探究theta振荡频率是否也与学习进程有关，该研究提取了各电极上2-12Hz频段内的峰值频率，在LME模型检验下，发现dmPFC和vmPFC的峰值频率在CS+试次中存在显著的线性变化，而杏仁核区域与CS-试次中未发现统计学上差异。该研究还检验并发现在杏仁核-dmPFC、杏仁核-vmPFC通路中均存在同步窄带theta振荡（图3C）。
综上，该研究的结果提供了清晰的证据，显示人类恐惧学习与杏仁核、内侧前额叶（腹、背侧）中的theta振荡增强有关。theta 效应在杏仁核中表现出比 mPFC 区域更高的频率。另外，该研究还发现，随着学习阶段的推进，区域theta振荡之间的重叠逐渐增多，为区域间交流提供了神经生理学基础。
3.4 区域间theta同步与信息传输
该研究提取了所有探测到的theta振荡起点，在按区域将所有接触点平均后，通过对于潜伏期的分析发现，mPFC上潜伏期更短，杏仁核上潜伏期相对较长（图3D）。该结果说明内侧前额叶的theta振荡先于杏仁核出现，即杏仁核中的theta反应可能由内侧前额叶引起。
为了直接探测两区域间信息传导的方向性，该研究分析了mPFC两区域与杏仁核间的功能连接。在对后半数据中两条件间ICOH分析中，发现vmPFC、dmPFC分别与杏仁核存在显著的theta相干性增加（图5A）。在杏仁核和vmPFC、dmPFC之间的Im相干谱中，可以分别看theta特异性的区域间同步（图5B）。此外，在整个学习过程中，杏仁核与mPFC两区域间的theta相干性均显著增加（图5C）。
为了进一步研究杏仁核和mPFC两区域之间信息传递的方向性，该研究计算了相位斜率指数(PSI)。对比两条件，该研究观察到杏仁核到dmPFC的负相斜率显著增多，表明恐惧相关的theta活动从dmPFC至杏仁核的转移过程（图5D）；PSI与杏仁核和dmPFC之间的ICOH呈负相关（图5E），而杏仁核-dmPFC通路未显示出任何方向上的信息传递。
图5恐惧学习中mPFC与杏仁核之间theta的相干性
该结果表明，theta振荡的同步构成了恐惧学习中杏仁核与 mPFC两区域之间信息传输的通道，同时，从dmPFC到杏仁核的直接信息传输促进了恐惧信息的处理。
3.5 杏仁核中联结性相关活动的基于模型分析
在学习的计算模型中，只有当基于感觉线索的预期（该研究的CS条件）与结果间存在差异时，才会激活指示性信号。Pearce-Hall模型中学习速率随时间变化，依据该模型，此研究中无法预期的结果产生的意外，通过调节CS的内部加工来控制习得速度，这种效应被称为“联结性”。在此基础上，该研究使用每个被试的SCR数据拟合了联结性模型，通过这个模型识别学习过程中的神经过程。
使用皮肤电数据从行为上验证了联结性模型，探测并发现了联结性与SCR之间的显著相关性（图6A），且杏仁核theta功率与联结性的显著相关（图6B），但未在mPFC两区域中发现类似效应。
图6 SCR、杏仁核中theta功率分别与联结性之间的相关性
4 讨论
恐惧记忆的形成与杏仁核同恐惧网络中其他区域（特别是mPFC）的相互作用有关。该研究表明，杏仁核-mPFC通路中，theta振荡在人类恐惧学习过程中发挥着重要作用。在该研究中，仅在成功学习恐惧的被试中发现杏仁核、vmPFC和dmPFC中的theta振荡增强，并且发现theta 效应在杏仁核中表现出比 mPFC 区域更高的峰值频率。另外，杏仁核和mPFC两区域之间的theta振荡是同步的，但根据信息传递性分析结果，是dmPFC而非vmPFC驱动杏仁核的活动。最后，计算模型发现，杏仁核的活动更能反应可以衡量学习效果的联结性变化。这些结果扩宽了我们对杏仁核-前额叶通路的理解，并为人类的恐惧学习与该通路的关系，以及theta振荡支持两区域之间信息传输提供直接证据，可为PTSD等焦虑障碍的治疗提供帮助。
4.1 人类杏仁核与mPFC中theta振荡的增强
theta振荡在人类的学习与记忆过程中起到重要作用，其作为脑区间信息传递神经机制也被广泛证实。在动物研究中，恐惧记忆的获得、表达、分辨、巩固的各过程，均发现theta振荡支持杏仁核与mPFC之间的作用；在人类iEEG研究中，发现情绪凸显事件与杏仁核相关网络之间的联系，情绪刺激的成功分离与theta振荡有关。该研究与这些研究一致，发现CS+条件下，人类杏仁核与mPFC中theta振荡的增强，还发现在整个时间周期中，theta 振荡确实在整个时间段内主导了最大比例的振荡时间，并且在杏仁核和 mPFC 两区域之间，theta 振荡时间占比最高的前主导峰值频率显著不同。这种一般性的theta振荡的增强表明了一种普遍的神经机制，该机制有效地促进了恐惧记忆的学习。
4.2 恐惧学习中杏仁核与dmPFC的互动
广泛研究证实，厌恶条件反射需要不同脑区之间的协调活动。在动物研究中，发现dmPFC与杏仁核的共同激活，以及两区域间theta同步增强。这些结果，与该研究中CS+条件下，dmPFC和杏仁核之间theta活动协同性增强的发现一致。
另外，该研究中发现，dmPFC-杏仁核通路在CS+条件下的theta振荡活动中具有方向性，这与在啮齿动物中的发现一致。dmPFC可能利用对杏仁核的解剖投射来传递情绪信息，促进恐惧记忆的形成。这种方向还表明恐惧条件反射需要对杏仁核的皮质输入，而不是仅依赖于更快的皮质下通路。
总之，这种增强的相干性可以作为恐惧网络核心区域间促进信息交流的一种方式。
4.3 恐惧学习中杏仁核与vmPFC的互动
在前人研究中，vmPFC主要参与在恐惧消退过程，而该研究结果显示，恐惧学习过程中也存在杏仁核与vmPFC之间基于theta振荡的互动。从解剖学上讲，vmPFC和杏仁核之间有很强的联系，然而目前还不清楚这种联系在恐惧学习中起重要作用。
vmPFC不仅限于恐惧消退，还可能广泛参与情绪处理和调节的其他方面。与动物研究相比，目前人类研究使用的部分强化率较低，可能会在恐惧相关刺激的处理过程中引入不确定性。vmPFC在不确定条件判断中的作用已被广泛证明。在不确定的情况下，可用信息减少，基于可用信息进行决策的风险增加，因而大脑必须调动更多的认知资源来从环境中寻找更多的信息。这可能解释了不同研究中vmPFC的不同发现，即vmPFC不仅限于恐惧消退，还可能广泛参与情绪处理和调节的其他方面。
4.4 计算模型中的联结性预测杏仁核中的theta活动
该研究在基于计算模型的分析中，发现联结性与SCR和杏仁核theta活动呈正相关。与前人研究一致，这表明学习过程中杏仁核在联结性上的特定功能。该发现扩展了人类杏仁核中学习信号的计算特征，表明其与纹状体中预测错误的表征是互补的。然而mPFC区域没有发现同样的效应，未来对dmPFC如何影响杏仁核相关的联结性信号的研究将具有重要意义。
总结
该研究表明，在恐惧学习过程中，theta振荡在杏仁核-mPFC通路中建立了远程交流与定向的信息传输，揭示了杏仁核、与vmPFC和dmPFC之间的theta振荡在恐惧学习中跨物种的一般机制。
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