2020年8月17日发表在nature communications上的一篇关于"Machine learning for chemical discovery"评论的文章，通讯作者是卢森堡大学物理和材料科学系的Alexandre Tkatchenko教授。发现具有所需属性的化学物质是一个漫长而艰辛的过程。包含数百万个分子的可靠量子力学特性的精选数据集变得越来越可用。从这些数据集中获取化学知识的新型机器学习工具的开发具有革新化学发现过程的潜力。作者对这个新兴领域的最新突破发表评论，并讨论未来几年的挑战。

迈向化学发现革命

分子和材料的计算设计和发现依赖于对日益增长的化学空间的探索。新药、抗病毒药、抗生素、催化剂、电池材料，以及一般具有定制特性的化学品的发现和配制，都需要转变范式，在广阔的化学空间中进行未知的大片搜索 从量子力学(QM)的基本视角来看，这种范式的转变源于分子特性表现出复杂的相关性，在多特性优化算法中，可以得到候选分子的整个帕累托前沿，实现 "设计自由"。以10多万个类药物小分子的数据为例，发现它们的分子电子（最高占用分子轨道-最低未占用分子轨道）间隙与它们的极化性完全不相关，这与广泛引用的化学规则相反。这意味着有可能设计出高导电性和弱相互作用的分子，或者表现出稳定的介电击穿但又具有强相互作用的分子。

显然，化学发现不仅涉及到寻找 "特殊的分子"，而且还涉及到预测反应途径和分子之间的相互作用，优化催化条件，消除不受欢迎的副作用，以及其他许多重要的自由度。鉴于这种巨大的可能性空间，用统计学的观点来进行化学设计和发现是必须的。这也是目前应用于分子和材料科学的机器学习(ML)技术兴起的主要原因。目前的情况可以与20世纪80年代和90年代用于分子和材料建模的量子化学和固态电子结构代码的持续发展所取得的巨大进步相比较。稳步发展的更精确的量子力学近似和越来越高效的电子结构代码导致了 "化学建模革命"。同样，结合量子力学和统计力学的第一原理，并以越来越多的分子大数据为基础，开发新的ML方法，可能导致 "化学发现革命"。

化学发现和ML必将共同发展，但实现它们之间的真正协同作用需要解决许多突出的挑战。利用ML提高分子模拟的准确性和效率的潜力已经毋庸置疑。数据驱动的高通量材料发现也已被确立为自己的领域。物理启发的ML算法可以识别新的候选药物，发现非晶材料中的新相，以基本精确的量子力进行分子动力学，并对化学环境提供前所未有的统计见解。到目前为止，这些应用大多是在理想化的条件下完成的。未来的工作应该集中在使分子模拟和ML方法更紧密的嵌入，通过ML算法结合QM和统计力学，开发共价和非共价分子相互作用的通用ML近似，并开发大型化学空间的定向探索算法。显然，所有这些进展都应该在不断增长的社区策划的微观和宏观分子特性数据集上进行持续评估。

从分子大数据到化学发现

任何科学领域的ML模型的质量和可靠性都取决于数据的不断增加。2010-2012年ML在分子和材料建模中的首次应用依赖于包含100-1000 QM系统特性的小数据集。物理学启发的ML模型和复杂的原子论描述符的发展是至关重要的，过去的8年中，ML模型的预测能力至少提高了两个数量级,这是一个令人难以置信的科学进步。如今，先进的ML模型能够通过仅从1％到2％的数据中学习来实现大分子数据集的QM特性的预测准确性。这样的数据效率和准确性对于计算机化学发现至关重要。

最近，重点已转移到构建和探索越来越大的化学空间。诸如QM9 ，ANI-1x 和QM7-X 之类的数据集包含多达10的7次方个分子结构的QM属性，并能够基本完全覆盖小类药分子的化学空间。这些数据已被用于许多应用，如考证构建小分子的快速评估神经网络势能，开发改进的半经验量子方法，以及对分子量子特性划分为原子和碎片贡献的新见解。

ML在分子建模中的另一个独特应用是ML驱动的分子动力学模拟。ML力场能够结合高层次QM的准确性与经典力场的效率。例如，梯度域ML力场可以对小分子进行MD模拟，对电子和原子核进行基本精确的量子处理。对于元素固体，高斯近似势(GAP)如今被用于对数千个原子的单位单元进行MD模拟，并获得对物质的非晶态等的新认识。

化学空间的广泛探索和单分子的长时间MD模拟都是化学发现的有利工具。ML的另一个重要应用是具有目标特性的分子的逆合成设计。最终，ML还应该能够引导基于计算的新分子和材料发现，并通过实验数据来证实这些发现。事实上，在寻找有机发光二极管、氧化还原流电池和抗生素等许多例子中，已经成功地进行了ML驱动的发现。

ML在化学发现中最显著的方面是，对化学空间的相应的统计学观点往往能够提出新的问题并获得新的见解。对大量化学空间的整体分析可以发现具有意想不到性质的分子，为新的化学反应机制提供提示，甚至提出新的物理化学关系。这种新的发现往往是由跨学科的研究团队做出的，他们能够协同结合他们的物理定律和专家知识，化学直觉和复杂的ML算法。

化学发现的机器学习前景

目前ML在化学发现方面的成功应用只是触及了可能性的表面。为了实现 "化学发现革命"，还有许多概念上、理论上和实践上的挑战等待解决。在这里，作者讨论一下认为目前最紧迫、最有趣的挑战。

通用ML方法应具有准确预测分子的能量和电子性质的能力。此外，这种方法应统一描述在相同基础上的组成和构型自由度。大多数现有的机器学习方法仅描述了相关自由度和理化观测值的有限子集。该领域的进一步进步要求针对各种系统和理化特性开发通用的ML模型  。

从原子相互作用的角度来看，当前的ML表示法已成功地描述了局部化学键合，但它们完全错过了长距离静电，极化和范德华分散相互作用。分子间相互作用理论与ML的结合是研究复杂分子系统未来发展的重要方向。

一个新的想法是将ML与近似哈密顿量相结合，以基于密度泛函理论、分子轨道技术或多体分散方法的电子相互作用。ML方法用于预测哈密顿参数，并通过相应哈密顿量的对角化来计算量子力学可观测值。挑战在于在ML和近似哈密顿量之间实现更紧密的集成，并在预测精度和计算效率之间找到适当的平衡。

ML预测的验证最终需要与实验可观察到的进行比较，例如反应速率、光谱、溶剂化能、熔融温度以及其他相关参数。计算这些可观察物理量需要将QM、统计模拟和快速ML预测紧密集成，所有这些都集成在一个全面的分子模拟框架中。

解决以上挑战将需要提出创新的跨学科方法，将量子和统计力学、化学知识和复杂的ML工具紧密结合在一起，并以不断增长的数据集为基础，这些数据集涵盖了广阔的化学领域，并且领域越来越广。

参考资料

Tkatchenko, A. Machine learning for chemical discovery. Nat Commun 11, 4125 (2020).

https://doi.org/10.1038/s41467-020-17844-8