PNAS：微生物组互作塑造宿主适应度

原文链接：https://www.pnas.org/content/115/51/E11951.short

大家好我今天和大家分享的是一篇18年发表在PNAS上的文献，题目是菌群间的交互作用塑造了宿主的适应性，这篇文献的数学计算很多，我就主要讲一下他的基本结论和概念，大家有需要的可以自己看一下这篇文章的计算方法，他都写到了补充材料里面。

早在1927年就有人发现了与无菌果蝇相比，有菌果蝇的寿命更短，类似的结果也在非洲绿松石鱼中发现。而除了寿命长短之外，还有生殖力和发育所需时间也都影响物种的适应力。那么肠道微生物是否也影响适应性的其他方面呢？如果影响的话，是由于单菌的作用还是它们之间的互作作用呢？

该文章使用的模型是果蝇。果蝇具有稳定而简单的肠道微生物，无论是在野外条件下还是实验室条件下饲养的果蝇都只有五种细菌能稳定定殖于肠道，这五种菌被分离出来，分别是两种乳酸属（用Lp和Lb）和三种醋杆属（ap at ao）的菌，后面就是用这五种菌来进行重组实验

5种菌按照有和无的情况，可以分为32种（2的5次方），（大概讲一下是怎么组合的）把各种组合的菌和果蝇培养基混合，加入无菌果蝇，为了能使菌株稳定定殖且减少菌对食物的影响，需每三天换一次新鲜带菌培养基，然后统计适应性的三个指标，分别是寿命、生殖力、发育时间
重复：每管里10雌 10雄，每种处理有5个技术重复，做了两批生物学重复（两批一共做了5个技术重复），一共32种处理

在单菌定殖的情况下，发现确实能重复出1927年的结果，就是加菌的果蝇会相对于无菌果蝇的生命缩短，表现在三个菌对寿命的抑制，同时发现随着加入菌的多样性越高，寿命也是越短的。
那么是否这种寿命的缩短可以通过提高繁殖力和缩短发育所需时间来弥补，从而达到相同的适应性呢（fitness）

确实有菌果蝇的繁殖力相比较于无菌果蝇会上升，纵坐标是每只雌果蝇的后代数，横坐标是该菌处理下的雌果蝇还有一半活着时的天数，确实是随着寿命的增长，繁殖力会下降。而且有菌果蝇的寿命的缩短并不伴随着果蝇活力的下降，说明这可能是果蝇的生存策略：在长期的个体维持和繁殖中的能量达到平衡，从而达到相同的fitness。
那么在无菌和各种菌定殖的情况下，是否总体的适应性（fitness）也会保持稳定呢？
每种处理n=32，

作者使用了莱斯利矩阵，来计算各种细菌定殖情况下的总体适应性。莱斯利矩阵在生态学中经常用于估算自然群体的总体生存情况，然后用这个模型计算出总体的fitness的大致是一致的，而且我感觉随着菌的多样性越多，适应性更好更稳定。
重复数每种处理32个个体，

既然菌可以影响果蝇的寿命和生殖力，那么是否可以在果蝇特定的生长时期来定殖促进生殖的菌使得果蝇寿命又长，生殖力又高呢？作者先用不同菌定殖果蝇，然后发现在不同菌的定殖下，在21d时生殖力都已经下降了（他定义为果蝇的中年）。然后选用这个时间点的果蝇，定殖促进生殖力的菌或菌群，观察是否能够改善生殖水平。

选用上一张图左上角的菌或菌群，定殖于前21d无菌的果蝇，看篮圈中的点，发现相比较与终身无菌果蝇，这里因为坐标轴范围的原因，没画出来GF的果蝇，但给出了趋势线，应该是这个地方。其生殖力没有明显改变（P值为0.054），但是寿命却明显缩短了。这说明在果蝇生殖力下降的时候定殖可以促进生殖的菌，并不能改善生殖力。
4种处理一共275只雌性果蝇for生殖力，400只for寿命长度

同样，如果在有菌果蝇21d时开始投喂抗生素杀菌，红圈中的，相比较于未杀菌的，也没有降低生殖力，但是寿命显著延长了。
之前作者也担心可能是由于果蝇寿命的缩短而自身调整的生殖力上升，但是发现清除菌之后只延长了寿命，而没有观察到繁殖力的下降，说明这二者并不是直接影响对方，而是菌分别影响了这两个过程。
n=560，7种处理，80只每种处理，用的配对检验

然后作者对加入了32种菌组合的果蝇的寿命、生殖力、发育所需时间这些指标，用多元线性回归模型分析，发现定殖的菌的多样性越高，这种高级别的交互作用就越明显。
那么菌群对果蝇的表型的影响是否可以通过单菌对其表型的影响来预测呢？

用单菌作用来预测多菌的表型的思想是，举例来说……加入这三个菌对表型影响的平均值是否能用分别加入这三个单菌的平均值来代表呢？横轴是加入菌的种类。发现预测的效果并不太准确，只是对生殖力的预测比较准确。（其实我是感觉是因为生殖力的单菌的数值比较分散，所以更能做出来平均之后的表型数据也在单菌的平均值之间）

重复数每一个和每个都不一样，见fig2图注

那么用两个菌的平均值来预测是否会准确一些呢？比如…… 灰色柱子是单菌平均值的置信区间，发现黑色柱子较灰色柱子更准确一些，这说明可能相比较与单菌对表型的影响，high-order的交互作用也能影响果蝇的表型。
重复数每个都不同，见fig2 图注

那么除了菌的有无，菌的丰度是否对果蝇表型有影响呢？还是这样用32种菌的组合处理无菌果蝇，连续转三次培养基后，在10d时将果蝇研磨涂板，发现随着菌的种类增加，其总定殖量也上升，而每种菌的平均load值没有明显变化。这预示着前面的表型随菌的组合的变化可能和菌的丰度没有太大关系。因为表型会变化，而相应的菌的丰度没有变化。
12雄 12雌每种细菌处理每只果蝇涂板两次生物学重复

用前面的表型数据和CFU数据做了关联性分析，发现除了LP的丰度和生殖力有关联，Ao的丰度和寿命有关联性，剩下都没有明显关联
每一个点应该是一只果蝇。这两个图的果蝇的表型只能用约20%的原因能用丰度来解释。the interaction between Ao and Lp can dramatically alter the fly’s ability to adjust its physiology,所以认为每个菌的load不是那么重要

前面的结果显示菌群的互作对于果蝇表型很重要，但是菌之间的互作会因为其他菌的存在而改变，那如何计算互作程度的大小呢？作者引入了BPS模型来计算互作值。绿色平面代表不同的菌处理，粉色平面的顶点代表不同菌或者菌的组合所对应的表型值
先说中间那个：具有可加性就是没有互作

当存在3种菌时，下面的绿色平面就变成了绿色的正方体，二维比较变成三维比较，这里没有画出粉色的平面，但是用这个公式可以算出互作系数，同理当五种菌都存在时，就变成了一个五维的cube

然后用多元线性回归模型对四个表型数据的计算结果进行检测，发现相关性很好。（具体比较方法他都写在数学计算过程里了，每一个圆圈是一种菌群组合的处理，一共26种处理（32种处理减去无菌和单菌的5个））

作者将交互作用的正负值赋予了一些生物学意义，每一个圆圈代表每一种菌的组合所计算出来的交互作用的大小，计算方法有两种，一种是前面的提到的标准计算方法，另一种是需要考虑有其他菌存在的情况下该菌组合的计算方法，四种表型的交互作用总体而言是生殖力没有明显趋势，发育所需时间为负值，寿命为正值，细菌定殖量为负值。
若菌的组合互作值为正值，则说明不同菌对表型的影响更倾向于协同作用，而交互值为负值，说明不同菌对表型的影响更多是呈现冗余的关系。

写在后面

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