阴道菌群的易位与子宫健康的损伤和保护有关

Translocation of vaginal microbiota is involved in impairment and protection of uterine health

Nature Communications [IF:14.919]

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-021-24516-8

发表日期：2021-07-07

第一作者：Jinfeng Wang(王金锋)^1,2,7,Zhanzhan Li(李占占)^1,2,7,Xiuling Ma(马秀伶)^1,7

通讯作者：Fangqing Zhao(赵方庆)(zhfq@biols.ac.cn)^1,2,5,6

合作作者: Lifeng Du,Zhen Jia,Xue Cui,Liqun Yu,Jing Yang,Liwen Xiao,Liwen Xiao,Huimin Fan

主要单位：

¹中国科学院北京生命科学研究所(Beijing Institutes of Life Science, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China)

²中国科学院大学(University of Chinese Academy of Sciences, Beijing, China)

⁵中国科学院动物进化与遗传学卓越中心( Center for Excellence in Animal Evolution and Genetics, Chinese Academy of Sciences, Kunming, China)

⁶中国科学院大学杭州高等研究院(Key Laboratory of
Systems Biology, Hangzhou Institute for Advanced Study, University of Chinese Academy of Sciences, Hangzhou, China)

导读

该研究报道了中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队在微生物组与生殖健康方向的最新成果。该团队从解析大人群队列的微生物组学数据入手，在此基础上引入动物模型和菌群移植实验，开展了阴道和宫腔菌群交互规律及对子宫内膜的损伤和保护作用的研究。首次证实女性生殖系统跨位点的菌群交流，是决定宫腔健康与否的重要因素。

摘要

阴道和子宫菌群在女性生殖系统的健康中起着重要作用。然而，这两个生态位中菌群之间的相互作用及其对子宫健康的影响仍不清楚。在这里，我们分析了 145 名女性的阴道和子宫菌群样本，并结合对公共数据和动物实验的深度挖掘来表征女性生殖道中的菌群易位及其在调节子宫健康中的作用。本研究显示了随着年龄的增长，子宫和阴道微生物组的同步变化和逐渐收敛。我们还发现将某些阴道细菌菌株移植到大鼠阴道中会诱发或减轻子宫内膜炎样症状，并验证了某些阴道细菌对子宫内膜的破坏或保护作用。本研究阐明了阴道细菌易位与子宫微生态和子宫内膜健康的相互依存关系，无疑将增加我们对女性生殖健康的认识。

主要结果

图 1 与衰老相关的子宫和阴道菌群的队列概述和变化

Cohort overview and variations in uterine and vaginal microbiome associated with aging

a 本研究中女性的年龄分布及不同组别样本数。灰色条、红色条、空心条和实心条分别代表来自先前研究和本研究的女性，分别具有单个子宫或阴道样本类型以及成对的子宫-阴道样本类型。来自子宫和阴道的测序样本数量以及有关慢性子宫内膜炎、分娩方式和流产史的信息显示在括号和表格中。红色和灰色数字分别表示在本研究和以前的研究中收集的样本。

b 不同年龄女性子宫和阴道菌群的微生物多样性。x轴上的10+、20+、30+、40 +、50+、60+分别代表年龄<20岁、20 - 29岁、30 - 39岁、40 - 49岁、50 - 59岁、≥60岁。线性回归趋势线周围的阴影显示 95% 置信区间 (CI)。

c 同一年龄组个体之间微生物群落的 Bray-Curtis (BC) 距离。箱线图元素定义为：中心线、中位数；边框界限，上下四分位数；晶须，1.5×四分位距；点，异常值。

d 同一年龄组内和不同年龄组个体间微生物群落的BC距离。

e 每个年龄阶段子宫和阴道菌群的主坐标分析 (PCoA)。每个圆圈显示每个年龄组的 10% CI，箭头连接每个圆圈的垂直中心。

f 子宫和阴道菌群在门水平的细菌丰度，不同的颜色对应不同的门。

图 2 健康女性和慢性子宫内膜炎女性的子宫和阴道菌群

The uterine and vaginal microbiome of healthy women and women with chronic endometritis

HV、DV、HU 和 DU 分别代表健康阴道、子宫内膜炎阴道、健康子宫和子宫内膜炎子宫。

a 不同健康状况女性子宫和阴道菌群的微生物多样性。箱线图元素定义为：中心线、中位数；边框界限，上下四分位数；晶须，1.5×四分位距；点，异常值。P 值由双尾Wilcoxon检验确定。

b 不同健康状态下子宫和阴道菌群的主坐标分析(PCoA)。用Adonis检验检测两组分离的显著性(P < 0.05)。

c 同一组内和不同组之间的个体之间菌群的 Bray-Curtis (BC) 距离。带箱线图的小提琴图显示了中位数和四分位距，小提琴的宽度代表了BC距离值的密度分布。P 值由双尾Wilcoxon检验确定。

d 不同健康状态下子宫和阴道菌群中优势属的相对丰度。左侧的两个条形显示每组的平均相对丰度。右侧按样本最高丰度均丰度排序，展示组间分布差异。

e 慢性子宫内膜炎女性中富集的判别细菌的相对丰度。进行线性判别分析 (LDA) 效应大小 (LEfSe) 分析以识别判别细菌，log LDA 得分的绝对值 >3.0。

f 子宫和阴道菌群中相同细菌的共存。上图中，分别在患有（疾病组，黄点）和没有（健康组，蓝点）慢性子宫内膜炎的女性中计算了子宫和阴道菌群之间每个 OTU（每个点）的相关系数。下图中，疾病组和健康组之间每个 OTU 的相关系数差异以蓝色和黄色条形显示。

图 3 子宫和阴道菌群的同步变化及其与临床因素的相关性

Synchronous variations in the uterine and vaginal microbiome and the correlation to clinical factors.

a 来自两家医院的 1,612 名女性的年龄分布；

b 患有和不患有慢性子宫内膜炎的女性的平均 (AVG) 怀孕、分娩和流产次数和百分比；

c 配对子宫和阴道样本的Bray-Curtis (BC)群落距离随年龄变化。x轴上的10+、20+、30+、40+、50+、60+分别代表年龄<20岁、20 - 29岁、30 - 39岁、40 - 49岁、50 - 59岁、≥60岁。

d 与流产史相关的子宫 - 阴道配对样本的 BC 距离。该距离是在患有和不患有慢性子宫内膜炎的女性的菌群中以 OTU 水平计算的。

e 与先前分娩模式相关的子宫 - 阴道配对样本的 BC 群落距离。

f 随着年龄的增长，子宫(红色)和阴道(蓝色)微生物组中三种细菌属的相对丰度。将每个样品中的值标准化为 10⁵ 个读长。

g 三种细菌属的相对丰度以及流产次数。

对于 c–e 和 h，box 和 violin 元素定义为：中心线、中位数；边框界限，上下四分位数；晶须，1.5×四分位距；点，异常值；小提琴的宽度代表密度分布。P值采用双尾Wilcoxon检验确定。对于 f、g，线性回归趋势线周围的阴影显示 95% 置信区间 (CI)。

图 4 阴道扰动引起的子宫微生态失调和子宫内膜组织炎症

Dysbiosis of the uterine microecology and inflammation of endometrial tissue triggered by vaginal perturbation

a 大鼠阴道(V)菌群一对一交换的研究设计。取两组雌性Brown Norway(BN，n = 12)和Sprague Dawley(SD，n = 12)大鼠作为供体和受体，在交换后3周采集每只大鼠的子宫(U)灌洗液，并用于 16S rRNA 基因测序。

b 每只大鼠在交换阴道菌群之前(Pre-)和之后(Post-)的子宫微生物群的 Chao 1 指数；

c 交换前后大鼠子宫微生物组的Shannon多样性指数。带箱线图的小提琴图显示了中位数和四分位距，小提琴的宽度代表了密度分布。P 值由双尾Wilcoxon检验确定。

d 阴道微生物群交换前后大鼠子宫样本的主坐标分析(PCoA)。用Adonis检验检测两组分离的显著性(P < 0.05)。

e 交换前后大鼠子宫菌群多样性和结构的变化。分类学分类和组成以门水平显示，每个波代表一个科。颜色条代表每 10⁵ 个读长下每个科的相对丰度。

f 从女性到大鼠的阴道菌群移植 (VMT) 的研究设计。从健康组、慢性子宫内膜炎组和细菌性阴道病组各10名女性收集阴道灌洗液，并在抗生素治疗1周后移植到SD大鼠(n = 10)的阴道中。

g VMT大鼠子宫内膜组织炎性因子mRNA表达及细胞因子水平的变化。对于每组，n = 10。点之间的上、中和下线表示mRNA表达的平均值 ± s.e.m。小提琴的宽度代表细胞因子水平的密度分布，点之间的上、中、下线分别代表上四分位数、中位数和下四分位数。P 值由双尾学生 t 检验确定。

h VMT大鼠子宫体水肿及子宫内膜组织症状。25 倍和 50 倍视野显示了 5 倍视野的实线和虚线框内的区域。5×、25×和50×视野下的黑色箭头分别显示移植了子宫内膜炎女性阴道菌群的大鼠子宫内增生的腺体、子宫内膜上皮和炎性粒细胞。

i 免疫荧光分析显示VMT大鼠子宫内膜组织中TNF-α和CD38信号。白色箭头表示炎症因子信号。

对于 h，i 图像代表具有相似结果的三个独立实验。

该研究发现了乳杆菌对子宫内膜健康的保护作用，因为用梭菌加乳杆菌进行阴道移植的大鼠，其各项炎症指标都明显低于只用梭菌，并通过微生物组测序验证了阴道内高含量的乳杆菌可以跨位点作用，减少宫腔内有害菌的丰度，使宫腔微生物群维持健康状态。

该研究首次阐明了宫腔和阴道菌群存在交互和共变的特征，发现了阴道菌群对宫腔健康状态得指示效果或有助于子宫内膜疾病的早期发现、预防和及时治疗；发现了阴道菌群及特定细菌种类对子宫内膜组织的破坏性或保护性作用，提出通过操纵阴道微生态来保护宫腔健康的新思路，为未来将阴道菌群移植作为一种临床治疗宫内疾病、甚至改善子宫内膜容受性及维护生殖健康的可选方案奠定了理论基础；还发现女性处于40~50岁左右年龄段、顺产分娩方式和多次流产会加强女性生殖系统中的菌群交流，使微生态紊乱和子宫内膜疾病发病风险提升，这与流行病学调查的患病情况相互印证，将唤起大众对特殊群体和特殊时期女性的更多关爱，其研究成果在预防保健、妇产和生殖医学领域均具有重要的指导意义。

Reference

Jinfeng Wang,Zhanzhan Li,Xiuling Ma, Lifeng Du,Zhen Jia,Xue Cui,Liqun Yu,Jing Yang,Liwen Xiao,Bing Zhang,Huimin Fan,Fangqing Zhao. Translocation of vaginal microbiota is involved in impairment and protection of uterine health. Nature Communications 12, 4191 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24516-8

Nat Commun | 赵方庆团队揭示女性生殖系统微生物交互规律及对子宫内膜的损伤和保护作用

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