基于p110δ晶体结构发现一种全新的具有高度选择性的PI3Kδ抑制剂的研究
摘要：本文主要研究更有效的治疗自身免疫性疾病和白细胞恶性肿瘤的药物，目的在于寻找更多的PI3Kδ抑制剂。基于现有PI3Kδ抑制剂与蛋白质的相互作用机理，采用计算机辅助药物设计方法设计结构合理的化合物。PI3Kδ选择性抑制剂包括螺旋桨型抑制剂和扁平型抑制剂。许多研究发现螺旋桨型抑制剂具有较高的PI3Kδ选择性。为了进一步提高螺旋桨型抑制剂的选择性，对idelalisib进行结构优化，使其同时占据四个区域。然后利用Discovery studio中的分子对接Cdocker、ADMET等计算机技术预测配体蛋白复合物的结合方式、药代动力学性质。最后筛选出性能优良的comp#1
分子对接（molecular docking）是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。
基于p110δ晶体结构发现一种全新的具有高度选择性的PI3Kδ抑制剂的研究
ref：Journal of Biomolecular Structure and Dynamics；IF=3.31
链接：10.1080/07391102.2019.1635531
磷酸肌醇3激酶(PI3Ks)是一类脂质亲和酶，它催化磷酸肌醇底物ATP依赖的磷酸化。PI3Ks可以分为I类、II类和III类(Xin et al.， 2018)。I类PI3Ks是由调控和催化(p110)亚基形成的异二聚体。p110催化亚基由一个适配器结合域(ABD)、一个ras结合域(RBD)、一个C2域、一个螺旋域和激酶域组成。I类PI3Ks的主要功能是将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸- phate (PIP3)。PIP3的生成导致丝氨酸苏氨酸激酶AKT的下游活化，AKT介导细胞生长、增殖、代谢和存活等多种重要的细胞功能。作用于下游的受体酪氨酸激酶(RTKs)下是人类癌症中最常见的突变激酶。本文的目的在于寻找更多的PI3Kδ抑制剂。基于现有PI3Kδ抑制剂与蛋白质的相互作用机理，采用计算机辅助药物设计方法设计结构合理的化合物。PI3Kδ选择性抑制剂包括螺旋桨型抑制剂和扁平型抑制剂。许多研究发现螺旋桨型抑制剂具有较高的PI3Kδ选择性。为了进一步提高螺旋桨型抑制剂的选择性，对idelalisib进行结构优化，使其同时占据四个区域。然后利用Discovery studio中的分子对接Cdocker、ADMET等计算机技术预测配体蛋白复合物的结合方式、药代动力学性质。最后筛选出性能优良的comp#1，这项工作为研究PI3Kδ螺旋桨型抑制剂的机理提供了数据。
图一 idelalisib与PI3Kδ的结合情况
图一 化合物idelalisib，comp#1与PI3Kδ的结合模式比较。
图二 化合物18a与Tubulin的结合模式。
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