醛肽：Ac-AAVALLPAVLLALLAPIETD-CHO|886462-83-5

强效可逆的caspase-8抑制剂IETD-CHO通过连接对应于Kaposi成纤维细胞生长因子（FGF）信号肽序列的非极性CPP，使其具有细胞渗透性。

编号: 181407

中文名称: 醛肽：Ac-AAVALLPAVLLALLAPIETD-CHO

英文名: Ac-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala

英文同义词: Caspase-8 Inhibitor I, Cell Permeable

CAS号: 886462-83-5

单字母: Ac-AAVALLPAVLLALLAPIETD-CHO

三字母: Ac-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Pro-Ile-Glu-Thr-Asp-CHO

氨基酸个数: 20

分子式: C95H162O26N20

平均分子量: 2000.42

精确分子量: 1999.2

等电点(PI): -

pH=7.0时的净电荷数: -2

平均亲水性: -0.72222222222222

疏水性值: 1.78

来源: Synthetic

纯度: 95%、98%

盐体系: 可选TFA、HAc、HCl或其它

储存条件: -20 ± 5 °C

标签: 醛肽  抑制剂相关肽  凋亡与坏死  

文献

10.1016/0003-9861(74)90143-x

Comparative study of various serine alkaline proteinases from microorganisms. Esterase activity against N-acylated peptide ester substrates

10.1111/j.1432-1033.1979.tb06269.x

The specificity of the S1 and S2 subsites of elastase

10.1073/pnas.67.4.1734

Evidence for an extended active center in elastase

定义

酶是用于生化反应的非常有效的催化剂。它们通过提供较低活化能的替代反应途径来加快反应速度。酶作用于底物并产生产物。一些物质降低或什至停止酶的催化活性被称为抑制剂。

发现

1965年，Umezawa H分析了微生物产生的酶抑制剂，并分离出了抑制亮肽素和抗痛药的胰蛋白酶和木瓜蛋白酶，乳糜蛋白酶抑制的胰凝乳蛋白酶，胃蛋白酶抑制素抑制胃蛋白酶，泛磷酰胺抑制唾液酸酶，乌藤酮抑制酪氨酸羟化酶，多巴汀抑制多巴胺3-羟硫基嘧啶和多巴胺3-羟色胺酶酪氨酸羟化酶和多巴胺J3-羟化酶。最近，一种替代方法已应用于预测新的抑制剂：合理的药物设计使用酶活性位点的三维结构来预测哪些分子可能是抑制剂1。已经开发了用于识别酶抑制剂的基于计算机的方法，例如分子力学和分子对接。

结构特征

已经确定了许多抑制剂的晶体结构。已经确定了三种与凝血酶复合的高效且选择性的低分子量刚性肽醛醛抑制剂的晶体结构。这三种抑制剂全部在P3位置具有一个新的内酰胺部分，而对胰蛋白酶选择性最高的两种抑制剂在P1位置具有一个与S1特异性位点结合的胍基哌啶基。凝血酶的抑制动力学从慢到快变化，而对于胰蛋白酶，抑制的动力学在所有情况下都快。根据两步机理2中稳定过渡态络合物的缓慢形成来检验动力学。

埃米尔•菲舍尔（Emil Fischer）在1894年提出，酶和底物都具有特定的互补几何形状，彼此恰好契合。这称为“锁和钥匙”模型3。丹尼尔·科什兰（Daniel Koshland）提出了诱导拟合模型，其中底物和酶是相当灵活的结构，当底物与酶4相互作用时，活性位点通过与底物的相互作用不断重塑。

在众多生物活性肽的成熟过程中，需要由其谷氨酰胺（或谷氨酰胺）前体形成N末端焦谷氨酸（pGlu）。游离形式并与底物和三种咪唑衍生抑制剂结合的人QC的结构揭示了类似于两个锌外肽酶的α/β支架，但有多个插入和缺失，特别是在活性位点区域。几种活性位点突变酶的结构分析为针对QC相关疾病5的抑制剂的合理设计提供了结构基础。

作用方式

酶是催化化学反应的蛋白质。酶与底物相互作用并将其转化为产物。抑制剂的结合可以阻止底物进入酶的活性位点和/或阻止酶催化其反应。抑制剂的种类繁多，包括：非特异性，不可逆，可逆-竞争性和非竞争性。可逆抑制剂 以非共价相互作用（例如疏水相互作用，氢键和离子键）与酶结合。非特异性抑制方法包括最终使酶的蛋白质部分变性并因此不可逆的任何物理或化学变化。特定抑制剂 对单一酶发挥作用。大多数毒药通过特异性抑制酶发挥作用。竞争性抑制剂是任何与底物的化学结构和分子几何结构非常相似的化合物。抑制剂可以在活性位点与酶相互作用，但是没有反应发生。非竞争性抑制剂是与酶相互作用但通常不在活性位点相互作用的物质。非竞争性抑制剂的净作用是改变酶的形状，从而改变活性位点，从而使底物不再能与酶相互作用而产生反应。非竞争性抑制剂通常是可逆的。不可逆抑制剂与酶形成牢固的共价键。这些抑制剂可以在活性位点附近或附近起作用。

功能

工业应用中， 酶在商业上被广泛使用，例如在洗涤剂，食品和酿造工业中。蛋白酶用于“生物”洗衣粉中，以加速蛋白质在诸如血液和鸡蛋等污渍中的分解。商业上使用酶的问题包括：它们是水溶性的，这使得它们难以回收，并且一些产物可以抑制酶的活性（反馈抑制）。

药物分子，许多药物分子都是酶抑制剂，药用酶抑制剂通常以其特异性和效力为特征。高度的特异性和效力表明该药物具有较少的副作用和较低的毒性。酶抑制剂在自然界中发现，并且也作为药理学和生物化学的一部分进行设计和生产6。

天然毒物 通常是酶抑制剂，已进化为保护植物或动物免受天敌的侵害。这些天然毒素包括一些已知最剧毒的化合物。

神经气体（ 例如二异丙基氟磷酸酯（DFP））通过与丝氨酸的羟基反应生成酯，从而抑制了乙酰胆碱酯酶的活性位点。

参考

1、Scapin G (2006). Structural biology and drug discovery. Curr. Pharm. Des.,   12(17):2087–2097.

2、Krishnan R, Zhang E, Hakansson K, Arni RK, Tulinsky A, Lim-Wilby MS, Levy OE, Semple JE, Brunck TK (1998). Highly selective mechanism-based thrombin inhibitors: structures of thrombin and trypsin inhibited with rigid peptidyl aldehydes. Biochemistry, 37 (35):12094-12103.

3、Fischer E (1894). Einfluss der configuration auf die wirkung der enzyme. Ber. Dt. Chem. Ges., 27:2985–2993.

4、Koshland DE (1958). Application of a theory of enzyme specificity to protein synthesis. PNAS., 44 (2):98–104.

5、Huang KF, Liu YL, Cheng WJ, Ko TP, Wang AH (2005). Crystal structures of human glutaminyl cyclase, an enzyme responsible for protein N-terminal pyroglutamate formation. PNAS., 102(37):13117-13122.

6、Holmes CF, Maynes JT, Perreault KR, Dawson JF, James MN (2002). Molecular enzymology underlying regulation of protein phosphatase-1 by natural toxins. Curr Med Chem., 9(22):1981-1989.

定义

细胞凋亡或程序性细胞死亡是多细胞生物发育和健康的正常组成部分。细胞响应各种刺激而死亡，在细胞凋亡期间，它们以受控，受控的方式死亡。

发现

1885年， Flemming W描述了程序性细胞死亡的过程。约翰·克尔（John Kerr）在1960年代后期的发现最初被称为“收缩坏死”，但后来改名为“细胞凋亡”，是在他对大鼠急性肝损伤的研究中，他的注意力被好奇的肝细胞死亡形式引起的 1,2。  1972年，Kerr提出了术语“细胞凋亡”的意思是控制细胞缺失的机制，它似乎在调节动物细胞群中与有丝分裂起着互补但相反的作用。它的形态学特征表明它是一种活跃的，固有编程的现象，并且已经表明它可以被多种环境刺激所引发或抑制， 3。 

结构特征

Bcl-2家族成员之间的异二聚化是调节程序性细胞死亡的关键事件。通过确定存活蛋白Bcl-xL和Bcl-2相关蛋白Bak的促死亡区域之间的复合物的溶液结构，研究了异二聚体形成的分子基础。突变型Bak肽的结构和结合亲和力表明Bak肽采用两亲性螺旋，通过疏水和静电相互作用与Bcl-xL相互作用。全长Bak的突变会破坏任一类型的相互作用，从而抑制Bak与Bcl-xL 4异源二聚的能力。

通过核磁共振波谱（NMR）确定与Bcl-xL具有生物活性的缺失突变体复合的16-氨基酸肽的结构。由总共2813个NMR约束确定结构，并通过NMR数据很好地定义了结构。当与Bcl-xL复合时，Bak肽形成螺旋。Bak肽的COOH末端部分主要与BH2和BH3区的残基相互作用。黑色素瘤细胞凋亡抑制剂（ML-IAP）是一种有效的抗凋亡蛋白，在许多黑色素瘤细胞系中上调，但在大多数正常成人组织中均未表达。在人类癌症中，IAP蛋白（例如ML-IAP或普遍表达的X染色体连接的IAP（XIAP））的过表达已显示可抑制多种刺激诱导的细胞凋亡。5。

作用方式

一旦收到指示细胞进行凋亡的特定信号，细胞中就会发生许多明显的变化。称为胱天蛋白酶的蛋白质家族通常在凋亡的早期被激活。这些蛋白质分解或切割正常细胞功能所需的关键细胞成分，包括细胞骨架中的结构蛋白和核蛋白（例如DNA修复酶）。半胱天冬酶还可以活化其他降解酶，例如DNase，其开始切割细胞核中的DNA。

凋亡细胞在凋亡过程中表现出独特的形态。通常，在细胞骨架中的lamins和肌动蛋白丝分裂后，细胞开始收缩。染色质在细胞核中的分解通常会导致核浓缩，并且在许多情况下，凋亡细胞的细胞核呈“马蹄形”的外观。细胞继续收缩，将自身包装成可被巨噬细胞去除的形式。有许多机制可以通过诱导细胞凋亡。细胞对这些刺激中任何一种的敏感性可能会因多种因素而异，例如促凋亡和抗凋亡蛋白（例如Bcl-2蛋白或凋亡蛋白的抑制剂）的表达，刺激的严重程度和细胞周期的阶段。Bcl-2蛋白家族在调节多种刺激诱导的凋亡细胞死亡中起着核心作用。该家族中的某些蛋白质，包括Bcl-2和Bcl-xL，可以抑制程序性细胞死亡，而其他蛋白质，例如Bax和Bak，可以促进细胞凋亡 6、7。

功能

对于发育，细胞凋亡与有丝分裂一样是正常发育所必需的。例子：tail变尾时into的吸收被青蛙吸收。

生物体的完整性需要凋亡来破坏对生物体完整性构成威胁的细胞。例子：感染了病毒的细胞8。

免疫系统的细胞，一种细胞介导的免疫反应减弱，必须去除效应细胞以防止它们攻击机体成分。CTLs互相诱导凋亡，甚至自身诱导凋亡9。

具有DNA损伤，破坏其基因组的细胞会导致细胞破坏正常的胚胎发育，导致先天缺陷变成癌。

参考

1.  Kerr JF (1965). A histochemical study of hypertrophy and ischaemic injury of rat liver with special reference to changes in lysosomes. Journal of Pathology and Bacteriology, 90(90):419-435.

2.  Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (1972). Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer., 26(4):239-257.

3.  O'Rourke MG, Ellem KA (2000). John Kerr and apoptosis. Med. J. Aust., 173(11-12): 616-617.

4.  Franklin MC, Kadkhodayan S, Ackerly H, Alexandru D, Distefano MD, Elliott LO, Flygare JA, Mausisa G, Okawa DC, Ong D, Vucic D, Deshayes K, Fairbrother WJ (2003). Structure and function analysis of peptide antagonists of melanoma inhibitor of apoptosis (ML-IAP). Biochemistry, 42(27):8223-8231.

5.  Sattler M, Liang H, Nettesheim D, Meadows RP, Harlan JE, Eberstadt M, Yoon HS, Shuker SB, Chang BS, Minn AJ, Thompson CB, Fesik SW (1997). Structure of bcl-xl-bak peptide complex: recognition between regulators of apoptosis. Science, 275(5302):983-986.

6.  Hanada M, Aimé-Sempé C, Sato T, Reed JC (1995). Structure-function analysis of Bcl-2 protein. Identification of conserved domains important for homodimerization with Bcl-2 and heterodimerization with Bax. J. Biol. Chem., 270(20):11962-11969.

7.  Cheng EHY, Levine B, Boise LH, Thompson CB, Hardwic JM (1996). Bax-independent inhibition of apoptosis by Bcl-xL.Nature, 379:554-556.

8.  Alimonti JB, Ball TB, Fowke KR (2003). Mechanisms of CD4+ T lymphocyte cell death in human immunodeficiency virus infection and AIDS. J Gen Virology., 84(84): 1649-1661.

9.  Werlen G, Hausmann B, Naeher D, Palmer E (2003). Signaling life and death in the thymus: timing is everything. Science. 299(5614):1859-1863.

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