非肿瘤体细胞突变可能是临床基因检测新赛道

在昨天中国临床案例成果数据库罕见病病例报告会（第十一期）上，浙江大学周青教授分享的一个案例《体细胞突变导致晚发的自身炎症性疾病》引起了与会专家热烈讨论。

关于这个案例的文章已经发表，有兴趣的读者可以阅读一下原文（PMID: 35428651）。

下面简单谈点个人看法，首先这个案例非常精彩，拓宽了我们对遗传学的理解，之前我会认为这类疾病跟单基因遗传病关系不大，主要是多基因导致的复杂疾病，但是这个案例提醒我们看似复杂疾病可能是由于体细胞突变导致的，正如肿瘤的发生一样。从突变比例上看该患者外周血只有2.6%，这不同于我们单基因遗传病里面的嵌合现象，一般来说，在单基因遗传病里这么低比例突变不会有表型，但是随着技术的发展，我们可以检测更低比例的突变，相继在癫痫、皮肤病、结直肠等患病组织发现了低比例体细胞突变，这说明低比例突变也会发病，可能取决于相关组织对基因表达量的需求，这需要引起我们的重视。

对着这类疾病的临床基因检测还缺乏有效的检测方案，当然也没有引起各大检测机构的重视。

临床上常规的WES只有100X左右，检测胚系突变没有问题，但是检测5%以下突变丰度的体细胞突变很有难度，如果在全基因组范围内call低频突变会导致很多假阳性，一个切实可行的方案是只在候选基因上call体细胞突变，同时check该位点其他样本的情况排除假阳性。顺着这个思路不难得出，Panel才是这类疾病最佳的检测方案，因为捕获区域较小，可以测得很深，类似于肿瘤检测。
同时由于体细胞突变的丰度有组织特异性，只有患病组织才是最佳的检测材料，往往这类组织在临床上又难获取，当然在外周血里有可能也会有更低比例的突变。
常规的用于检测胚系突变的GATK不适用于体细胞突变，用于肿瘤检测的varscan2和MUTECT2比较适合；

简单来说取样组织、测序深度、体细胞突变分析算法是关键。

那么哪些疾病适合开头提到的新赛道呢？

我觉得哪些已经证明存在体细胞突变的疾病更加适合，比如自身炎症性疾病，在周青教授的文章里提到“Somatic mutations, which are acquired postfertilisation, have beenreported as causal variants in several autoinflammatory diseases, such assomatic NLRP3 in cryopyrin- associated periodic syndrome (CAPS)8 9 and somaticUBA1 in vacuoles, E1 enzyme,X- linked,

autoinflammatory, somatic(VEXAS)syndrome.10 To date, NLRC4 somatic mosaicism has only been reported in twopatients presented with neonatal- onset autoinflammatory disease.”

还有一些皮肤病、结直肠癌等也比较适合，鉴于体细胞突变的特点，晚发的疾病，比如帕金森、老年痴呆等值得研究是否存在体细胞致病的情况，欢迎大家留言交流！

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