科普丨表观修饰让”自闭儿童”不再自闭
据估计,美国59个孩子中有1个患有自闭症。自闭症(ASD)是一种发展性障碍,会影响神经系统,以语言,社交技巧和沟通能力方面的障碍为特征。影响孩子患上自闭症的因素有很多,例如大脑发育过程中的基因突变、体内化学物质的失衡以及某些遗传性疾病,例如结节性硬化症和脆性X综合征。
自闭症是一种非常难以治疗的疾病,因为与该疾病相关的风险因素和基因多种多样,到目前为止,尚未找到治愈方法。但是在最近发表在《自然神经科学》上的一项研究中,布法罗大学的一组科学家发现,表观遗传学可能为发现潜在治愈与ASD相关的严重行为症状提供新思路。
布法罗大学雅各布斯医学院和生物医学科学学院生理学和生物物理学教授严博士及其研究小组研究了一种名为Shank 3的基因,该基因在小鼠和人类大脑神经元突触的正常功能中起着重要作用,是ASD的高危靶点。
严博士先前发现Shank 3基因的突变会导致情绪和认知反应失调,从而阻碍社交能力,这是ASD的核心特征。
在这项研究中,严博士解释了导致ASD的基因突变,是由于表观遗传机制的异常调节改变了染色质结构(即染色质重塑因子),导致的高水平基因抑制。面临的挑战是要准确确定哪些染色质重塑因子对与神经元发育有关的基因表达影响最大,并制定针对所有这些染色质重塑因子的治疗方法。
由于许多基因参与了ASD的发展,因此治疗自闭症这种社会缺陷的关键是关注组蛋白修饰以及它们如何影响和改变自闭症模型中的基因表达。自闭症与极高水平的组蛋白脱乙酰基酶 2(HDAC2)有关,后者会严重收紧染色质,导致基因被抑制。
严博士认为,这就是患有自闭症的人出现社交异常的原因:“一旦HDAC2上调,它就会减弱不应被抑制基因的表达,并导致行为改变,例如出现自闭症社会缺陷。”
研究小组转向了一种名为Romidepsin的表观遗传抗癌药物,该药物是高效HDAC抑制剂。他们用低剂量的药物治疗有Shank 3基因缺陷的小鼠三天,发现其基因功能和表达得以恢复,社会缺陷得到了彻底扭转。该药成功地减弱了HDAC2的作用,使染色质松弛,从而使转录机制恢复基因表达。
该药的作用持续约三周,这是小鼠幼年至青春期晚期的一段时期。与人类发展相比,这相当沟通和社交技能发展至关重要的几年时间。
经过进一步的全基因组筛选,研究小组发现用罗米地辛治疗可以有效地将200多个在自闭症中不表达的基因的功能恢复。这一发现为克服人类AS社会缺陷带来了希望。
“我们发现了一种小分子化合物,对自闭症这样的社会缺陷有深远的影响,而没有明显的副作用;” “目前许多用于治疗各种精神疾病的药物均未能显示出对自闭症这一核心症状的治疗效果。”严博士说,他希望在这项研究中成功研制出的药物,可以在人类发展的早期提供一种简单的治疗方法,帮助逆转Shank3缺陷,缓解自闭症人群的社交困难。
Source: Zhen Yan et. al. (2018) Social deficits in Shank3-deficient mouse models of autism are rescued by histone deacetylase (HDAC) inhibition. Nature Neuroscience 21, 564–575.
Reference: University at Buffalo. “Autism’s social deficits are reversed by an anti-cancer drug.” University at Buffalo News Center, 12 March 2018. Web.
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