经颅磁刺激对大脑结构的直接影响: cTBS后的短期神经可塑性

最近的证据表明，在结构水平上依赖于激活的神经可塑性可以在很短的时间内(2小时或更少)在人脑中发生。然而，人类大脑结构可塑性的确切时间尺度仍不清楚。利用基于体素的形态计量学(VBM)，我们研究了连续刺激颞叶(ATL)一段时间后灰质(GM)的变化。25名参与者在左侧ATL或作为扫描仪外的对照部位枕骨极上接受cTBS(continuous theta-burst stimulation)，随后进行结构和功能成像。在功能成像过程中，被试执行语义联想任务和数字判断任务作为对照任务。VBM结果显示，与对照组相比，ATL刺激后，左小脑和右小脑GM降低。此外，cTBS在左侧ATL上引起了更慢的语义反应时间，降低了目标位点的区域活性，并改变了语义加工过程中左右ATL之间的功能连接。此外，ATL GM密度的降低与ATL刺激后半球间ATL连接的变化有关。这些结果表明，一次cTBS引起的结构改变反映在语义表征系统的功能重组中，表现出皮质可塑性的快速动态。我们的发现支持快速适应神经元可塑性，如突触形态的改变。我们的研究结果表明，TBS能够在成人大脑的区域突触活动中产生强大的变化。

1 简介
神经可塑性是指大脑对环境变化的自我重组能力，涉及一个复杂的、多层次的过程，包括分子、突触、电生理和结构组织。神经可塑性的范围包括功能形式，包括通过长期增强(LTP)和长期抑制(LTD)对现有突触进行短期弱化和强化，以及突触发生、胶质细胞发生和神经发生等结构类型。尽管传统的神经科学研究主要关注成人大脑神经可塑性的功能形式，但结构类型的可塑性在适应环境变化和疾病(如中风)方面发挥着关键作用。

重复经颅磁刺激(rTMS)是一种非侵入性的脑刺激技术，通过改变突触强度(如LTP和LDT)来改变皮质的兴奋性，并在大脑中产生神经可塑性。自20世纪80年代初颅磁刺激技术问世以来，经颅磁刺激已被广泛应用于脑行为关系的研究。它还被用于诱导结构和功能的神经可塑性，作为抑郁症、精神分裂症、痴呆和中风的潜在治疗工具。脉冲经颅磁刺激(TBS)作为一种有效的rTMS方案，可以在短时间内(小于5分钟)调节皮质的兴奋性。TBS已经越来越多地成功地用于探索人类皮层功能可塑性的机制和后果。动物研究表明，TBS可诱导即刻和长期的功能和结构可塑性。TBS可调节GABA合成酶、突触前GABA转运体和皮质抑制性中间神经元。具体来说，连续TBS (cTBS)已被发现可以减少表达钙结合蛋白的中间神经元的数量，而间歇性TBS(iTBS)在刺激后立即减少表达细小蛋白的细胞。在人脑中，观察到rTMS/TBS诱导的脑灰质(GM)和白质(WM)的形态学改变。Allendorfer等人(2012)对失语症患者进行了10天的iTBS治疗，发现前额回附近和胼胝体前部白质完整性增加。May等人(2007)使用基于体素的形态计量学(VBM)检测经过5天的1hz rTMS后左颞上回(STG)的结构变化。他们报告了目标区域的GM增加，以及对侧区域的GM瞬时增加和减少。在这项研究之后，Lehner等人(2014)测试了1hz rTMS治疗(10天)，针对耳鸣患者的左侧STG，发现双侧岛叶和额叶下皮层GM体积减小。与动物研究相反，三项每天进行若干次rTMS/TBS的人类研究报告，在不同区域，包括目标区域和偏远地区，rTMS/TBS相关的结构变化不一致。然而，据我们所知，目前还没有研究rTMS/TBS在体内对人类大脑结构的直接影响。

结构神经可塑性被认为比功能可塑性更慢，更不常见。然而，对结构塑性的时间尺度的认识还很薄弱。动物研究表明，神经发生在几天内，而局部形态变化，如新突触和树突的形成，可以在更短的时间内出现，甚至不到一天。一项研究表明，在短期训练后(约1小时)，啮齿类动物大脑的区域结构改变(树突棘增加)立即发生。在人类中，长时间的训练(几周或几个月)会导致这种结构变化利用弥散张量成像证明，仅2小时的学习就会导致大脑结构的改变。学习组的参与者平均进行了90分钟的空间学习和记忆任务。观察海马和旁海马的微结构变化，学习组的任务表现较对照组(不学习)有所改善。他们的发现在随后的一项大鼠研究中得到了重复，该研究表明，在水迷宫任务中进行2小时后，大鼠海马会出现结构重塑。这些研究为结构可塑性在成人大脑中可以在短时间尺度(~小时)内发生提供了证据。了解成人大脑结构可塑性在多大程度上符合环境需求和疾病是很重要的，因为这种类型的皮质可塑性与短期和长期的治疗效果有关。

针对结构可塑性的时间尺度问题，我们采用一组TBS来探讨其对大脑结构的直接影响。之前，我们发现在前颞叶(ATL)上的cTBS在语义表征系统中诱导了快速、适应性的功能重组，揭示了目标区域和连接的同源区域的区域活动变化以及它们之间的功能连接改变。在这里，我们重新分析了我们以前研究的数据集，关于cTBS引起的结构可塑性，这是我们在原始出版物中没有解决的问题。健康受试者在左侧ATL和枕骨极(Oz)接受cTBS作为对照刺激。刺激后，利用VBM获得结构图像并进行分析，以评估GM和WM的变化。鉴于从动物研究和人类学习研究的证据表明,结构性变化可能发生短时间尺度(例如,一个会话TBS的老鼠或2小时训练在老鼠和人类),我们假设一个会话的所有可能改变大脑结构,这可以被体内神经影像捕捉。具体来说，抑制性rTMS/TBS方案的动物研究报告了刺激的急性效应，如减少树突整合和中间神经元数量的减少。在这里，我们假设在ATL上进行一次cTBS会降低靶区以及相关白质束的GM密度。此外，我们预测cTBS诱导的结构改变与并行任务fMRI中观察到的语义表征系统的短期功能神经可塑性有关。

2 方法简述
数据来自25个健康人，2人的数据由于头动而排除。被试知情同意，伦理审查通过。

我们采用受试者内部设计来测试一次cTBS对灰质和白质密度的影响。每个受试者参加了两个MRI环节(图1)。在每个会话中，在扫描仪外进行MRI之前应用cTBS:左侧ATL刺激且Oz刺激作为对照部位。会话间隔至少一周，以避免遗留影响。受试者之间ATL和Oz cTBS的顺序是平衡的。

图1 实验设计和过程
在MRI中，所有参与者都执行了语义判断任务和数字判断作为对照任务(图1C)。在语义任务中，受试者在屏幕上看到三个单词，并从两个单词(底部)中选择与目标单词(顶部)意义更相关的单词。在对照任务中，被试看到三个数字，并从两个数字(底部)中选择一个在数值上更接近目标数字(目标)。每次实验以1 s的固定开始，然后持续3s的刺激。采用模块设计功能磁共振成像(fMRI)，分为三个条件模块:语义模块、对照模块和固定模块。每个任务块对一个任务进行4次测试，固定块(8 s)穿插在任务块之间。E-prime软件被用来显示刺激和记录反应。

根据Huang等人的说法，使用带有8字线圈(70毫米标准线圈，Magstim公司，Whitland, UK)的Magstim SuperRapid 2在刺激点进行cTBS(600次脉冲，50 Hz, 40 s)。在ATL和Oz时，在80%的静息运动阈值(RMT)时应用cTBS。刺激强度平均值为49.1%，范围为36% ~ 61%。

采集结构和功能影像。进行基于体素的形态学分析以及功能核磁的动态因果模型分析。

3 结果
在此，我们总结了以往研究的主要发现，并报道了与cTBS诱导的GM和WM变化相关的新发现。

行为学结果显示cTBS有抑制作用(反应时间较慢;对比语义任务时的控制刺激。在fMRI结果中，cTBS在左侧ATL上诱导任务诱导的激活减少，同时在右侧ATL的同源性中代偿性上调。此外，cTBS调节了ATL之间的有效连接，显示出从右侧ATL(完整区域)到左侧ATL(受损区域)的代偿性促进，并在语义处理过程中增加了任务特异性连接(左ATL to右ATL)。这些结果表明，经过一阶段的cTBS干预后，语义系统可快速、自适应地进行功能重组。

VBM结果显示，与对照组相比，ATL刺激后，左侧腹侧ATL体积有显著的瞬时下降(图2A)。我们还发现右小脑GM显著降低。ATL刺激>Oz的刺激比较未见GM变化。GM密度的动态变化是ATL刺激所特有的。然后，我们研究了刺激后GM密度与语义系统中功能短期可塑性的关系-ATLs之间的有效连接。我们发现ATL GM密度与ATL连接仅在ATL刺激后才存在显著正相关。左腹侧ATL GM较大的参与者显示左、右ATL之间的连接更强 (图2B，C)。控制刺激后ATL GM密度与ATL连通性无显著相关。此外，我们检测了刺激后目标部位，腹外侧ATL的GM密度。我们发现，与控制性刺激相比，ATL刺激后GM密度降低，ATL刺激后剩余GM密度也与ATL-半球间连接性呈正相关(图S1)。我们注意到，在Oz刺激(控制刺激)后，枕叶皮层没有明显的变化。未发现白质变化。

图2 与控制性刺激相比，cTBS使左侧ATL的GM发生变化
4 讨论
我们的结果表明，在一次cTBS治疗中，GM的结构改变可以非常迅速地发生。我们的结果对应于tms诱导的动物模型结构可塑性的时间尺度和人类大脑中与学习相关的形态学改变。重要的是，在cTBS之后，这些局部结构的改变与目标系统的平行功能连接改变有关。本研究发现的局部结构可塑性支持了TBS能够引起成人大脑区域突触活动变化的观点。我们令人惊讶的结果表明，一个快速自适应的神经系统，支持先前的动态语义处理证据。这些结果也有助于我们理解rTMS/TBS临床干预中涉及的结构可塑性。

TMS在人脑中引起的结构改变尚不明确，但动物研究表明，rTMS/TBS在兴奋性和抑制性突触中诱导即时和长期的结构可塑性(例如，相关细胞或受体的大小和数量的变化)，同时伴有功能可塑性(例如，突触前和突触后活动，神经递质释放)。最近，Thomson等(2020)研究了TBS在活着的人类神经元中的分子机制。他们报告说，与假刺激相比，一段时间的iTBS(600次脉冲)增加了可塑性基因的表达。利用体外人类神经元样模型，他们发现了几个支持iTBS诱导的可塑性的基因表达变化。这些研究为TBS对结构塑性的直接影响提供了强有力的证据。在这里，我们证明了cTBS，一种抑制性TBS，在体内降低了靶向皮质区域的GM密度。VBM检测每个体素中GM和WM的局部浓度或体积的差异，个体素分类的变化，以及两者的潜在组合。VBM检测到的GM变化的潜在机制包括轴突萌发、树突状分支和突触发生、神经发生、胶质细胞数量和形态的变化，甚至还有血管生成。尽管我们观察到的GM变化可能反映了细胞发生/损失的变化，但我们研究的时间尺度对应于快速适应的神经元可塑性，如突触形态的变化(例如，树突整合的减少和细胞大小或中间神经元数量的减少)，而不是神经元或胶质细胞发生/丢失的缓慢机制。

使用rTMS/TBS结合功能成像的研究表明，单侧rTMS/TBS导致功能水平的双侧变化，反映了不同认知域中受刺激区域与对侧半球远程功能连接同源区域之间的功能连接改变。这些研究表明，rTMS/TBS可诱导代偿性短期功能重组，在抑制刺激短暂中断后，对侧半球同源区域的贡献增加。与这些研究一致的是，May等人(2007)表明，在左侧颞上回进行5天的iTBS可导致双侧颞上回GM体积的增加和减少。虽然我们没有观察到结构变化后的同源右颞叶施在左前颞叶,我们的研究结果表明,cTBS减少左侧ATLGM密度和区域活动以及靶区ATL和同源侧半球的颞叶功能连通性变化。重要的是，在语义处理过程中，目标区域的GM改变与目标系统(双边ATLs)的功能连接变化相关。我们的研究结果表明，TBS诱导的结构神经可塑性与功能加工的改变同时发生，并为动态、快速适应的神经系统提供了重要的见解。此外，这些发现为理论框架提供了经验证据，即当柔性网络面临信息需求时，结构形式的可塑性在神经系统处理信息中发挥重要作用。

除了cTBS后左侧ATL中GM的改变，我们还观察到右侧小脑中GM的减少。有人认为，rTMS/TBS可以通过调节连接区域的活动及其功能连接来影响远端大脑区域。越来越多的证据表明小脑参与语言处理，并与关键的语言区域如左额下回和左外侧颞回具有交互联系。此外，一项调查功能连接的研究表明，ATL与小脑是内在耦合的。因此，左侧ATL cTBS后观察到的小脑GM降低可能反映了功能连接的偏远区域的额外变化。另外，rTMS诱导的局部神经活动变化可以整合到全脑动力学中，以维持整体脑稳态。结合fMRI和TMS的研究表明，抑制性rTMS/TBS可以诱导目标网络和远端非目标系统的改变，从而平衡了局部神经专一和大规模动力学。根据这些研究，本研究观察到的小脑远端结构变化，可能是由于局部重组是整个大脑动力学的一部分。

参考文献：The immediate impact of transcranial magnetic stimulation on brain structure: Short-term neuroplasticity following one session of cTBS

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