重度抑郁症患者的脑龄

重度抑郁症(Major depressive disorder, MDD)与脑萎缩、衰老相关疾病以及死亡事件的风险增加有关。本研究在一个大型多中心国际数据集中，研究了成人MDD患者大脑的提前衰老，以及这一过程是否与临床特征相关。本研究汇集了来自全球19个样本集中T1加权MRI图像的大脑测量数据，进行了一项mega分析。通过测量来自ENIGMA MDD工作组对照组(952名男性和1236名女性)的7个皮质下体积、34个皮质厚度和34个表面积、侧脑室和总颅内体积，预测实际年龄(18–75岁)，来评估健康脑龄。将学习到的模型系数应用于927名对照组男性和986名抑郁症男性、1199名对照组女性和1689名抑郁症女性，以获得独立的无偏差脑龄预测值。计算预测“脑龄”和实际年龄之间的差异，来代表预测脑龄差异(brain-predicted age difference,brain-PAD)。平均而言，与对照组相比，MDD患者的brain-PAD高出+1.08岁(SE 0.22) (Cohen'sd=0.14, 95%置信区间: 0.08–0.20)。然而，这种差异似乎不是由特定的临床特征(复发状态、缓解状态、抗抑郁药物使用、发病年龄或症状严重程度)驱动的。这项研究显示了MDD患者中与年龄相关的大脑结构异常的微妙模式。观察到大量组内差异和组间重叠。未来，需要对MDD和躯体健康结果进行纵向研究，以进一步评估这些brain-PAD估计值的临床价值。本文发表在 Molecular Psychiatry杂志。

1. 引言

重度抑郁症(Major depressive disorder, MDD)与认知功能下降、代谢失调和细胞衰老的风险增加有关，表明MDD的负面影响不仅限于精神疾病和功能损害，还导致躯体健康受损和年龄相关疾病。此外，MDD增加了死亡率，且不仅限于自杀死亡率。同时，抑郁症和老龄化与生活质量低下以及社会和医疗成本增加有关。这强调了确定MDD患者大脑老化模式的重要性，以确定他们是否以及如何偏离健康的衰老模式。

本研究的多变量模式分析可以从生物数据中预测实际年龄，具有较高的准确性。类似地，可以从大脑图像中预测实际年龄，从而得出一个被称为“大脑年龄”的估计值。重要的是，通过计算一个人的预测脑龄和实际年龄之间的差异，可以将一个复杂的大脑老化模式转化为一个单一的结果：大脑预测年龄差异(brain-predicted age difference, brain-PAD)。brain-PAD正值表示其大脑比实际年龄“老”，而brain-PAD负值则表示其大脑比实际年龄“年轻”。较高的brain-PAD得分，与更严重的认知障碍、更高的发病率，以及暴露于持续的负性生活事件中有关。

通过荟萃(meta)分析增强神经成像遗传学(Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-analysis, ENIGMA)-MDD联盟(样本量超过9000名参与者)先前的研究表明，在全球范围多样本中，抑郁症患者的皮质下结构体积明显减少。具体而言，在发病年龄较早且反复发作的个体中，海马体积较小。此外，青少年MDD患者相比于成人MDD患者，有不同的皮质改变模式，这表明MDD影响大脑形态学的方式可能取决于个体的发育阶段(反之亦然)。因此，在MDD中发现了细微的大脑结构异常。然而，MDD的诊断是否与大型数据集中脑龄的多变量指标相关，以及哪些临床特征进一步影响该指标，仍不清楚。

越来越多的研究证据表明，在群体水平上，MDD患者会出现提前衰老的迹象，因为他们的功能状态(如步行速度、握力)和生物状态(如端粒、表观结构、线粒体)呈现出老年人才会出现的情况(即生物年龄“超过”实际年龄)。重要的是，在一个由全球多独立样本组成的大型异质性数据集中，基于常用的灰质测量，是否能证实抑郁症的衰老模式。只有少数研究调查了精神障碍患者的brain-PAD(脑龄差，预测脑龄-实际年龄)，结果显示精神分裂症(schizophrenia, SCZ)、边缘人格障碍、首发精神疾病和高危心理状态时的brain-PAD正值较大，但双相情感障碍(bipolar disorder, BD)患者的研究结果不太一致。

迄今为止，只有三项研究专门调查了MDD患者中的大脑老化，样本相对较小(<211名患者)，且这三项研究的结果不一致，部分显示brain-PAD +4.0岁，部分则显示brain-PAD无显著差异。本研究是第一次对来自ENIGMA MDD联盟(19个队列，全球8个国家)的6900多人进行脑龄研究，几乎涵盖了成人的整个年龄段(18-75岁)。我们的另一个目标是基于FreeSurfer感兴趣区域(regions of interest,ROIs)构建一个新的多中心脑龄模型，该模型可以很好地泛化到独立数据集，以提高脑龄模型的可部署性和共享性。我们假设MDD患者的brain-PAD比对照组高。我们还进行了探索性分析，以研究MDD患者较高的brain-PAD是否与人口统计学(年龄、性别)和临床特征(如疾病复发、抗抑郁药物使用、缓解状态、抑郁严重程度和抑郁发作年龄)相关。

2.方法

2.1样本

本研究纳入了ENIGMA MDD工作组的19个队列中的MDD患者和对照组(18-75岁)的数据。在一个队列中，使用17项汉密尔顿抑郁评定量表(17-item Hamilton Depression Rating Scale, HDRS-17)确定MDD，而所有其他队列中，通过诊断性访谈确定MDD。由于资料表明不同性别的大脑发育轨迹不同，我们分别评估了男性和女性的大脑年龄模型。在训练集和后续分析中，排除了健康对照者少于十个的站点。本研究总共纳入了6989名参与者的数据，包括4314名对照(1879名男性；2435名女性)和2675名MDD患者(986名男性；1689名女性)。所有研究站点均获得了当地相关机构审查委员会和道德委员会的批准，所有研究参与者或其父母/监护人均提供了书面知情同意书。

2.2训练和测试样本

为了最大化训练样本中实际年龄分布和成像站点的变化，并为了最大化后续统计分析的统计效力和样本量，我们在成像站点内创建了均衡的数据分割，保留了实际年龄分布，如图1a。训练样本包括来自16台扫描仪的952名男性和来自22台扫描仪的1236名女性对照者的大脑结构测量数据。图1b中的第一行显示了训练样本中的年龄分布。将由对照组组成的hold-out (“留出一部分的”)数据集，用作测试样本，以验证脑龄预测模型的准确性；来自相同扫描站点的927名男性和1199名女性对照被纳入研究。同样，来自相应扫描站点的986名男性和1689名女性MDD患者被纳入MDD测试样本。图1b中的下面两行显示了整个测试样本的年龄分布。

图1数据划分方法。

A.使用的特征示意图，数据划分为训练和测试样本，分别为男性和女性。

B.来自对照组(蓝色)的数据在随机抽样后，在每个扫描中心以50:50的比例平衡划分，但保持整体的年龄分布。重度抑郁症(Major depressive disorder, MDD)组用红色表示。上面的面板显示了男性(左)和女性(右)训练样本。中间和底部的面板显示男性。ICV,intracranial volume,颅内体积。

2.3图像处理和分析

在每个站点中，采集每个受试者的T1加权结构像。为了促进数据共享并最大限度地提高现有数据集的共享效率，我们使用标准化协议来改进跨多个站点的协调(harmonized)图像分析和特征提取(N=153)。基于Desikan/Killianny图谱进行皮质分区。简单地说，使用全自动且有效的分割软件FreeSurfer分割14个皮质下灰质区域(伏隔核、杏仁核、尾状核、海马、苍白球、壳核和丘脑)、2个侧脑室、68个皮质厚度、68个表面积测量值和总颅内容积(intracranial volume,ICV)。人工检查分割结果，并对异常值进行统计检验。各队列中的个体水平结构脑测量值以及临床和人口统计学测量值，被汇集在一个中心点，以执行mega分析。

2.4FreeSurfer脑龄预测模型

为了估计标准的脑龄模型，我们通过计算皮质下区域和侧脑室体积、皮质区域的厚度和表面积的平均值，将左右半球的FreeSurfer测量值结合((左+右)/2)，得出77个特征。我们首先使用Python的sklearn软件包，利用岭回归法，在对照组的训练样本(分别针对男性和女性)中，通过mega分析方法估计了这77个特征与年龄之间的关联的标准模型。在一个单一的多变量模型中，所有大脑测量值都被合并为预测因子。为了评估模型性能，我们进行了十折交叉验证。为了量化模型性能，我们计算了预测脑年龄和实际年龄之间的平均绝对误差(mean absolute error,MAE)。文献表明，皮质厚度、表面积和皮质下体积的年龄相关变化不均匀，提示大脑形态受不同遗传和发育途径的控制。因此，我们的大脑年龄预测框架中包括了所有三种特征模式。值得注意的是，我们通过仅包括单一模式(仅皮质厚度或皮质表面积或皮质下体积特征)来测试减少特征空间是否会改善模型拟合，但结果显示相比于所有77个特征的组合，单一模式的性能准确性更差。此外，我们还(1)分别估计了一个包含左右半球特征的模型，(2)将岭回归与其他机器学习方法进行了比较，(3)对ICV上的特征进行回归，而不是将ICV作为一个单独的特征包含在内，这些方法都没有显著提高预测精度(结果见补充表S6)。

补充材料1：

为了探索不同机器学习算法和核函数的效果，我们使用支持向量回归(Support Vector Regression, SVR)和随机森林回归(Random Forest Regression, RFR)重复进行了10折交叉验证训练，并与岭回归做比较。为了对非线性多元模式进行建模，我们还探索了径向基函数(radial basis function, RBF)核，并与线性核方法进行了比较。这里值得一提的是，所有机器学习算法都表现出类似的性能(补充表S6)。为了让我们的模型可公开使用，我们选择了岭回归，主要是因为它的可部署性和可共享性。与RBF核相比，岭回归允许在特征水平共享模型的权重，以便在新的独立测试样本中进行预测，而无需共享来自训练集的任何实际数据点或支持向量。这可确保不共享任何单独的数据。

补充表S6 脑龄预测框架中不同机器学习算法/核函数和特征工程的性能比较

注解：模型1-4显示了包含77个特征的可替代性机器学习算法和核函数。模型5特征包括76个独立的ROIs，这些ROIs是在ICV上回归的，而不是将ICV作为单独的特征包括在内。模型6包括左半球和右半球的独立特征，而不是整个半球的平均值。

R：皮尔逊相关；R2，解释方差；MAE，平均绝对误差；SVR，支持向量回归；RBF，径向基函数；RFR，随机森林回归；ROI，感兴趣区域；ICV，颅内容积；hemi，半球。

2.5模型验证

在对照组的测试样本中，进一步验证模型的性能。将从对照组的训练模型中学习得到的参数，应用于对照组测试样本和MDD测试样本，以评估大脑年龄。为了在这些测试样本中评估模型的性能，我们计算了 (1)MAE，(2)预测脑龄和实际脑龄的pearson相关系数，(3)模型解释方差的比例(R2)。为了评估模型对完全独立的测试样本的普适性，我们将训练模型参数应用于ENIGMA BD工作组的对照组受试者(男性，n=610；女性，n=720 )。

2.6统计分析

所有统计分析仅在测试样本中进行。计算每个个体的brain-PAD (脑龄差，预测脑龄-实际年龄)，并将其作为结果变量。虽然为男性和女性建立了不同的预测模型，但汇总所有生成的brain-PAD估计值用于统计分析。

对第j个扫描中心的第i个被试的每个因变量值建模如下：

截距、Dx (MDD 诊断)、性别和所有年龄效应都被固定。Uj和εij服从正态分布，分别表示扫描中心的随机截距和残余误差。

我们通过将年龄作为协变量添加到统计模型中，对测试样本中年龄对brain-PAD(脑龄差，预测脑龄-实际年龄)的残余影响进行事后校正。在MDD患者中，我们还使用线性混合模型检查brain-PAD与临床特征的相关性，包括复发状态(首次发作与复发发作)、扫描时抗抑郁药的使用(是/否)、缓解状态(目前抑郁与缓解)、研究纳入时的抑郁严重度( (HDRS-17)和贝克抑郁量表(Beck Depression Inventory, BDI-II)和抑郁发作年龄(分类为：早期<26岁；中年>25岁、<56岁；成年晚期>55岁)。最后，为了更深入地了解特征对预测脑龄的重要性：

(1)为说明目的，仅计算测试样本中的结构系数(即预测脑年龄和每个特征之间的皮尔逊相关性)；

(2)探索单一模式(皮质下体积或皮质厚度或皮质表面积特征)训练模型；

(3)扰动特征(皮质下体积或皮质厚度或皮质表面积)，方法是将测试样本中扰动特征的值设置为零，并检查性能变化。

3.结果

3.1脑龄预测性能

在对照组训练集中，经交叉验证，脑结构测量值可预测实际年龄，男性MAE为6.32 (SD 5.06)岁，女性为6.59 (5.14)岁。将模型参数应用于对照组的测试样本时，男性和女性的MAE分别为6.50 (4.91)和6.84 (5.32)岁。同样，在MDD组中，男性和女性的MAE分别为6.72 (5.36)和7.18 (5.40)岁。图2显示了交叉验证训练样本(男性r=0.85，p<0.001，女性r=0.854，p<0.001，两者R2=0.72)，样本外对照组(男性r=0.85，p<0.001；R2=0.72，女性r=0.83，p<0.001；R2=0.69)，MDD测试样本(男性r=0.77，p<0.001；R2=0.57，女性r=0.78，p<0.001；R2=0.59 )，以及ENIGMA BD工作组中完全独立的健康对照样本(男性MAE=7.49 [SD 5.89]；r=0.71，p<0.001；R2=0.45，女性MAE=7.26 [5.63]；r=0.72，p<0.001；R2=0.48 )中实际年龄(y轴)和预测脑龄(x轴)之间的相关性。对于ENIGMA MDD和BD工作组的受试者，还绘制了每个站点和年龄组的预测误差图。

图2 基于7个FreeSurfer皮质下体积、侧脑室、34个皮质厚度和34个表面积测量值以及总颅内体积，预测脑龄。这些图显示了在对照组训练样本、ENIGMA MDD工作组的样本外测试集 (对照组和MDD组) 中，经十折交叉验证的岭回归，实际年龄和预测脑龄的相关性。从ENIGMA BD工作组泛化到完全独立的测试样本 (仅限对照组) (自上而下)。颜色表示扫描站点，每个圆圈代表一个单独的受试者。对角线虚线反映识别线 (x=y) 。

3.2 MDD脑龄增加

未校正的平均brain-PAD得分：对照组为−0.20岁 (SD 8.44)，MDD组为 +0.68岁 (SD 8.82)。经年龄、年龄2、性别和扫描站点调整后，MDD患者的brain-PAD比对照组高+1.08(SE 0.22)岁(p<0.0001，Cohen's d=0.14，95%置信区间：0.08–0.20) (图3)。此外，我们发现年龄 (b=−0.28，p<0.0001) 和年龄2(b=−0.001，p<0.01) 有显著的主效应。我们的分析显示，诊断*年龄*性别之间没有显著的三向交互作用，也没有显著的双向交互作用 (诊断*年龄或诊断*性别)。值得注意的是，由于年龄或年龄2和MDD状态之间没有显著的相互作用，并且brain-PAD估计中的残余年龄效应并不影响我们的研究结果。鉴于我们的模型显示60岁以上的个体误差较大，我们进行了敏感性分析 (sensitivity analysis)，只包括18-60岁范围内的参与者。在这里，我们发现诊断组的brain-PAD (MDD +1.16岁 [SE 0.24]) 比对照组高([p<0.0001，Cohen’s d=0.15，95%置信区间：0.09–0.21])。

图3 病例-对照组的脑龄差异。

MDD患者和对照组brain-PAD (脑龄差，预测脑龄- 实际年龄) MDD。组水平分析显示，MDD患者的brain-PAD显著高于对照组。A. 密度图，B. Engelmann-Hecker图。

3.3 厚度特征的相对重要性

如图4所示，所有特征中，除平均侧脑室容积外，内嗅和颞极厚度均与预测脑龄呈负相关。尽管相比于表面积特征，厚度特征导致更强的负相关(Pearsonr[SD]：−0.44 [0.21]) (−0.17 [0.08])，我们观察到平均皮质厚度和表面积之间存在广泛性负相关。平均而言，与厚度特征相比，皮质下体积与预测脑龄的负相关程度较低(−0.34 [0.34])。单模态模型和ICV的表现比包含所有模态的组合模型差。厚度特征的变化对测试性能的负面影响最大。

补充材料2：

我们探讨了选择某些特定的特征是否能更好地解释数据中的年龄差异。为此，我们建立了三个独立的模型，目的是通过仅包含单一模式 (仅皮质厚度、皮质表面积或皮质下体积特征) 来减少特征空间。皮质厚度和颅内容积 (intracranial volume, ICV)、皮质下容积和ICV显示出合理的准确性 (MAE=7.53-8.95)，但仅通过表面积特征和ICV训练的模型，表现最差(男性和女性的MAE=10.9岁) 。结合所有77个特征并最大化特征集，可获得最佳性能精度 (MAE=6.3-6.6)。请注意，我们使用下述公式，用R语言的caret包计算R2：

R2 = 1-\frac{∑ (y_i - \hat{y}_i)2}{∑ (y_i - \bar{y}_i)2}

上式中R2也可能为负，这表明尽管实际年龄和预测脑龄之间存在高度相关性，但该模型无法很好地解释数据。

为了了解某些特征对于预测的重要性，我们系统地将所有测试样本中的某些特征设置为零。总的来说，皮质厚度特征对于获得良好的预测性能很重要，因为当其受干扰时，MAE增加到>98岁。在对照组和MDD患者中，MAEs同样受到影响，这表明在不同组之间，对准确预测脑龄而言，非常重要的特征是相似的。

图4 对照组和重度抑郁症 (major depressive disorder, MDD) 组预测脑龄时FreeSurfer 特征的结构系数。

图中显示了二元相关性，体现了脑龄预测中特征的重要性。该图显示了预测脑龄与皮质厚度特征 (顶行) 、皮质表面积 (中行) 和皮质下体积 (底行) 之间的Pearson相关性。

3.4 脑龄和临床特征

与对照组相比，在病情缓解状态的患者 (+2.19年，p<0.0001，d=0.18)，抑郁发作患者 (+1.5年，p<0.0001,d=0.18)，扫描时使用抗抑郁药物的患者 (+1.4年，p<0.0001,d=0.15)，无药物治疗的抑郁症患者 (+0.7岁，p=0.0225,d=0.07)，晚发抑郁症患者 (+1.2岁，p=0.01,d=0.12)，中年MDD患者 (+0.9岁，p=0.0005,d=0.11 ) ，早发抑郁症患者 (< 26岁；+1.0岁，p=0.0004,d=0.11 ) ，首发抑郁患者 (+1.2年，p=0.0002,d=0.13 ) 和复发性抑郁症患者 (+1.0岁，p=0.0002,d=0.11 ) 中的brain-PAD存在显著差异 (表1)。重要的是，MDD亚组之间(即，首次发作与复发发作、无抗抑郁药与抗抑郁药使用者、缓解与当前抑郁患者、早期与成年、晚期抑郁发作) 的事后比较没有显示出任何显著差异。所有MDD亚组的平均brain-PAD均高于零，表明基于脑龄模型，所有MDD亚组的预测脑龄都比对照组预测脑龄大。最后，扫描时MDD患者的抑郁严重程度或目前的抑郁症状 (自我报告的BDI-II [b=0.04,p=0.06] 或基于临床的HDRS-17 [b=−0.02,p=0.48] 问卷 ) 之间没有显著联系。

表1临床特征和脑龄(对照组N=2126)

4.讨论

基于2800多名男性和4100多名女性的FreeSurferROIs，使用一种新的多中心脑龄简约算法，我们发现MDD成人存在细微的年龄相关的灰质差异。在组水平上，患者的预测脑龄和实际年龄之间的差异，较对照组平均要大+1.08岁。与对照组相比，所有患者亚组的brain-PAD得分都显著增加 (Cohen’s d效应大小在0.07到0.18之间)，这表明患者的brain-PAD得分升高并非由特定的临床特征决定(复发状态、缓解状态、抗抑郁药物使用、发病年龄或症状严重程度)。本研究证实了之前研究观察到的MDD中的细胞提前老化；然而，较大的组内差异和较小的组间差异，表明许多患者没有表现出大脑提前衰老。我们无法调查所有潜在的临床、生物学和其他原因，这些原因可以解释MDD患者brain-PAD的巨大组内差异。未来的研究需要进一步评估brain-PAD的预测价值，最好是具有深入的临床表型，以及精神和身体健康结果的纵向信息 (例如，基因组变异、组学特征、共病、病程、生活方式、炎症、氧化应激、慢性病)，可使用我们公开的大脑年龄模型 (https://www.photon-ai.com/enigma_brainage)。

令人惊讶的是，我们发现尽管患者组之间的差异不显著，但是抗抑郁药使用者 (+1.4岁) 的brain-PAD高于对照组和未使用抗抑郁药的患者(+0.7岁) 。抗抑郁药被认为具有神经保护作用，例如促进脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)。然而，扫描时服用抗抑郁药物的患者可能有更严重或更慢性的疾病过程。因此，抗抑郁药使用者的brain-PAD更大，可能是被疾病的严重程度或病程所干扰的假象。然而，目前横断面研究，缺乏抗抑郁药终生使用、剂量和使用时间的详细信息，使我们无法得出任何关于抗抑郁药对大脑老化的直接影响。此外，药物治疗如何影响brain-PAD，还有待阐明。如其他生物年龄指标所示，需要进行随机对照干预研究，以了解药物和非药物治疗策略 (如心理、运动和/或营养干预) 如何影响可逆或可改变的脑衰老。

我们研究发现的brain-PAD差异 (+1.1岁) 较小，这与早期Koutsouleris等人 (N=104) 的小样本研究结果不同，他们的研究显示MDD患者的脑龄差异为+4.0岁。然而，Kaufmann 等人最近的一项纳入211名MDD患者 (18-71岁) 的研究，得出与我们相似的结果。MDD的最新研究结果还显示，与先前在SCZ中观察到的相比 (brain-PAD范围为+2.6至+5.5岁)，MDD患者的大脑衰老程度较低，即使在首次SCZ发作的早期阶段也是如此。与BD或SCZ相比，MDD中的大脑异常可能更微妙。

炎症可能是MDD和大脑衰老之间的共同生物学机制。神经免疫机制 (如促炎细胞因子) 影响生物学过程 (如突触可塑性)，而在抑郁症中炎症生物标记物通常失调。一项研究表明，尽管在健康对照组中，由于布洛芬可能具有急性抗炎作用，brain-PAD暂时减少了1.1岁。在MDD中，脑脊液和外周血白细胞介素 (interleukin, IL)-6水平均升高。此外，Kakeda等人的研究表明，在无药物治疗的首次发作MDD患者中，IL-6水平与基于表面的皮质厚度和海马亚区之间存在显著的反向关系。这与目前的研究一致，即与对照组相比，首发患者的brain-PAD也有所增加，这可能表明神经免疫机制可能是参与大脑形态改变的主要候选因素，即使在疾病的早期阶段也是如此。Aberg等人发现，血脑甲基广泛关联 (blood-brain methylome-wide association) 相关的基因中很大一部分对MDD的大脑发育很重要，例如BDNF诱导突触可塑性。

就对脑龄预测贡献最大的个体FreeSurfer测量值而言，我们发现预测脑龄与平均皮质厚度和皮质下体积之间存在广泛的负相关，与表面积特征的相关性相对较弱(图4)。我们分别观察了对照组和MDD患者的这些相关性，但结果相似，表明两组的结构系数具有可比性 (补充图S8)。值得注意的是，我们没有包括脑龄模型的空间权重图，因为权重 (尽管是线性的) 是从多变量模型中获得的，并且不能直接解释导致年龄模式的大脑区域的重要性。相反，探索性分析指出，为了做出良好的预测，我们的模型最依赖于皮质厚度特征。

图S8对照组和重度抑郁症(major depressive disorder, MDD)组之间预测脑龄时FreeSurfer特征的结构系数。用双变量相关性说明目的，并显示对照组和MDD患者之间模式的相似性。该图显示了预测脑龄与皮质厚度特征 (顶行) 、皮质表面积 (中行) 和皮质下体积 (底行) 之间的Pearson相关性。本图中排除了与颅内容积 (intracranial volume,ICV) 的负相关性。

5.局限性和未来的研究方向

首先，由于各队列的数据收集缺乏统一性，导致相关临床特征的信息有限。然而，我们向所有参与研究的研究地点提供了他们的brain-PAD估计值，并鼓励他们更详细地描述brain-PAD决定因素。其次，我们无法获得原始的个体水平数据，未来的研究可能包括更高维度的灰质特征或其他模式，如白质体积、高强度和/或微结构，或功能成像数据，以检查是否可以改善模型拟合性。然而，我们也必须采用一种实用的方法来从如此多的扫描站点收集数据。在这里，我们开发了一个基于FreeSurfer特征的简约模型，以促进模型共享。虽然汇集来自多个站点的数据增加了 (临床) 异质性，但这也使预测模型不易过度拟合，更易于推广，但这可能导致准确性较低。最后，相比于较小的组间差异，对照组和MDD组的brain-PAD组内差异较大 (图3)，使得难以在个体水平上使用该指标来区分患者和对照组。由于与对照组相比，许多MDD患者并未表现出脑老化，因此MDD患者中观察到的较高brain-PAD的临床意义可能有限。异常脑老化并非MDD的特异性，与年龄相关的脑萎缩是MDD的结果还是原因，仍有待阐明。鉴于之前研究提出的大脑老化与认知能力下降、痴呆、死亡相关，脑龄有潜力被用于识别那些脑或整体健康预后差、风险高的MDD患者。未来需要对MDD患者brain-PAD与精神、神经或一般健康结果之间的相关性进行纵向研究，以确定brain-PAD是否能提供临床有用的生物标志物。

总结：

本文基于多中心，2800多名男性和4100多名女性的脑结构测量值 (使用FreeSurfer计算)，发现男性和女性重度抑郁症患者的大脑衰老程度均在1年左右。该工作有助于大脑年龄模型在可推广性、可部署性和可共享性方面的成熟。未来需要更多 (纵向) 工作，包括深入的临床表征和更精确的生物年龄预测系统，以阐明脑年龄指标在重度抑郁症中是否具有临床应用价值。

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