如何在细胞疗法CAR-T靶点同质化激烈竞争中突围？

6月22日，NMPA公示，复兴凯特CD19靶点自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液正式获批，这意味着我国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

Insight数据库显示，目前有20多家企业布局“重押”CAR-T疗法，包括药明巨诺、科济制药、传奇生物、上海优卡迪生物、恒润达生生物、驯鹿医疗等，已进入临床阶段的项目36个，但CAR-T疗法布局的靶点主要聚焦在CD19、BCMA，CAR-T靶点同质化程度较为严重，如何在细胞疗法CAR-T靶点同质化激烈竞争的格局中突围呢？

今天，我们就来聊聊CAR-T细胞疗法的“姊妹“—NK细胞免疫疗法。

NK细胞可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，也不需要抗原致敏，NK细胞还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。NK细胞疗法作为一种可行的治疗策略，逐渐成为仅次于T细胞疗法的免疫新星。

NK细胞的抗肿瘤途径

NK细胞与T细胞、B细胞不同，NK细胞不需要特异性的抗原致敏刺激就可识别并杀伤靶细胞。可通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长和扩散：

1）在肿瘤微环境趋化因子和黏附因子的引导下，NK细胞募集到肿瘤发生的部位，促使肿瘤组织中NK细胞浸润程度增加，使得NK细胞表面活化受体识别肿瘤细胞表面相应配体，释放穿孔素、颗粒酶等杀伤介质，直接杀伤肿瘤细胞；

2）活化的NK细胞可表达死亡诱导配体-Fas配体（FASLG，又称 TNFSF6），可与肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）结合，诱导肿瘤细胞凋亡；

3）通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），NK细胞通过细胞表面的FcγRIII（CD16）和肿瘤抗原特异性抗体Fc段结合，识别并杀伤肿瘤细胞；

4）NK细胞通过产生细胞因子（IFNγ、TNFα、IL1、IL10、GM-CSF等）和趋化因子（CCL3、CCL4）将其他免疫细胞募集到炎症部位，诱导其活化，并增殖产生固有和适应性免疫应答。

图1|NK 细胞（黄色部分）攻击肿瘤细胞（红色部分）[1]

NK细胞的来源

目前治疗性NK细胞的来源比较广泛，包括自体NK细胞和替代性NK细胞，后者包括脐带血NK细胞、干细胞来源的NK细胞、细胞因子诱导的记忆样NK细胞和嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞。由于细胞的分离、转导和扩增过程中面临的挑战，原代NK细胞并不是产生CAR细胞产物的理想原料。因此，CAR-NK细胞的临床试验目前主要集中于干细胞或祖细胞来源的产品上。

同立海源生物自主研发的AMMS®NK细胞培养试剂盒套装，国内首款通过美国FDA DMF II类备案，备案号DMF 035588。该款试剂盒采用自体外周血或脐血细胞中分离得到的单个核细胞，经体外操作使NK细胞活化扩增，最终得到高纯度高效应的NK细胞。经过大量的测试数据表明，该款试剂盒处于国内领先地位。

NK细胞免疫疗法

目前，NK细胞抗肿瘤的研究正在如火如荼地开展，主要包括：

1）针对NK细胞抑制型或激活型受体的单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb)；

2）联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂、免疫因子）来诱导抗体特异的细胞毒性；

3）NK细胞过继性免疫疗法。

图2| NK细胞的活化受体、抑制受体及其功能和配体[2]

NK细胞的下方显示NK细胞的细胞因子和相应的细胞因子受体。抑制受体（红色）与相应的配体（括号中）显示在NK细胞的左侧，活化受体（绿色）与相应的配体（括号中）显示在NK细胞的右侧，NK细胞上的LFA-1（蓝色）与靶细胞上的ICAM-1结合，将向靶细胞释放颗粒酶，这是有效裂解靶细胞所必需的。

1）靶向NK细胞的单克隆抗体

NK细胞对肿瘤的识别主要依赖于其表达的多种激活受体和抑制受体，两者间的平衡决定着NK细胞的杀伤作用。

NK细胞表面的激活受体包括NKG2D（也称为 CD314 和 KLRK1）、DNAM-1（也称为 CD226）、天然细胞毒性受体 (NCRs)、FcγRIII （CD16）等，这些激活受体结合配体后，能引发细胞因子如IFN-γ、TNF-α的分泌。以NK细胞表面活化受体CD16/NKG2D为靶点的双特异性分子、TAA/CD16/NKG2D、TAA/CD16/NKp46三特异性抗体等，可以靶向NK细胞识别并杀伤肿瘤细胞。

NK细胞表面的抑制受体包括NKG2A/CD94、TIGIT、PD1、KIR2DL1/2/3等，与MHC-I类分子结合，可抑制NK细胞活化，如在研人源化抗抑制受体单克隆抗体IPH2101。

2）基于免疫检查点抑制剂、细胞因子的免疫疗法

NK细胞作为杀伤肿瘤细胞的免疫武器，需要找到肿瘤细胞才能够发挥作用。肿瘤细胞表面表达的应激蛋白是NK细胞的识别标记，但肿瘤细胞会通过蛋白脱落躲避免疫系统的监视，主要是MICA和MICB两类蛋白，免疫检查点抑制剂，可解除NK细胞的抑制信号，靶向MICA 和 MICB的抗体可增加癌细胞表面MICA 和MICB的水平，让NK细胞能够有效识别肿瘤。免疫检查点抑制剂还包括T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3（TIM-3）、淋巴细胞激活基因3（LAG-3）。基于细胞因子的免疫疗法主要包括IL-2疗法、IL-15疗法和TGF-β抑制剂。

众所周知，IL-2可以诱导NK细胞的增殖，提高其溶细胞活性，基于IL-2的免疫疗法已被批准用于治疗一小部分转移性肾细胞癌、黑色素瘤以及急性髓细胞性白血病患者。在靶向NK细胞方面，IL-15可能比IL-2更具优势。IL-15可以扩增NK细胞群并增加NK细胞活化受体的表达，而不诱导Treg细胞群的扩增。TGF-β是机体内一个能调节细胞生长和分化等多种生物学效应的重要家族，其Ι型和Ⅱ型受体是一类丝氨酸/苏氨酸激酶糖蛋白。Ι型TGF-β受体抑制剂Galunisertib对AML和结肠癌均有效，其能促进NK细胞上NKG2D表达的恢复，以及TNF、IFN-γ的释放。

3）NK细胞过继性免疫疗法

NK细胞过继性免疫疗法是细胞生物治疗方法之一，通过向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞，使其在机体中发挥直接或间接杀伤肿瘤细胞的作用，从而达到治疗肿瘤的目的。目前主要包括自体NK细胞输注、同种异体NK细胞输注和CAR-NK细胞疗法。

CAR-NK即通过基因工程修饰，在NK细胞表面表达能够和肿瘤特异性抗原结合的CAR，回输后能够特异性识别带有特定抗原的肿瘤细胞，引发免疫反应从而达到清除肿瘤细胞的目的。血液肿瘤特异性靶点包括CD19、CD20、CD33、CD138、CS-1、CD-5、EBNA3C等，实体瘤特异性靶点包括HER2、GD2、PSCA和EGFRvIII等。

表1|部分正在进行的治疗性NK细胞产品的临床试验[3]

表2| 部分NK细胞衔接器和NK细胞定向细胞因子疗法临床试验[3]

NK细胞疗法近5年融资大事件

随着NK细胞疗法临床价值的凸显，无论是生物技术初创公司还是制药巨头，纷纷布局NK细胞疗法赛道，想了解NK细胞免疫疗法在研企业的小伙伴，点击这里。据不完全统计，近年来国内外NK细胞领域交易额累计达到50亿美元。从资本动态来看，多数NK细胞疗法企业的融资处于种子轮到B轮之间。无论是产品临床研究还是资本支持，NK细胞疗法都有很大的上升空间。相对于拥挤火热的T细胞疗法赛道，NK细胞疗法正处方兴未艾的阶段，随着基础研究的深入和资本的持续助力，NK细胞疗法将是一个面向百亿蓝海市场的朝阳产业。

表3|近5年NK细胞疗法合作、融资大事件

小结：

NK细胞作为固有免疫中重要的效应细胞，具有强大的抗肿瘤功能，基于NK细胞的免疫疗法研究也正如火如荼地展开，随着对NK细胞的分子特征和功能的进一步探索，基于NK细胞靶向免疫治疗将成为肿瘤免疫治疗的新突破。

参考文献：

[1] Mitch Leslie. Engineered natural killer cells may be the next great cancer immunotherapy. Secience. 2018. doi:10.1126/science.aav4154.

[2] Carlsten M, Järås M. Natural Killer Cells in Myeloid Malignancies: Immune Surveillance, NK Cell Dysfunction, and Pharmacological Opportunities to Bolster the Endogenous NK Cells. Front Immunol. 2019 Oct 11;10:2357.

doi: 10.3389/fimmu.2019.02357.

[3] Myers, J.A., Miller, J.S. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 18, 85–100 (2021). https://doi.org/10.1038/s41571-020-0426-7.

如何在细胞疗法CAR-T靶点同质化激烈竞争中突围？相关推荐

专攻国内实体瘤CAR-T细胞疗法，南京卡提医学获数千万元A轮融资...
3月20日消息,国内实体瘤CAR-T细胞疗法创企南京卡提医学宣布完成数千万元人民币A轮融资,投资方为元生创投,清科资本团队担任独家财务顾问. 据了解,本次所募集资金将用于实体瘤管线产品的IND申报,同 ...
【粤开医药行业深度】CAR~T细胞疗法：行远自迩，踔厉奋发
原标题:[粤开医药行业深度]CAR~T细胞疗法:行远自迩,踔厉奋发-20210715-粤开证券-49页来源 | 粤开证券 CAR-T 细胞是经基因改造的T 细胞,配备有嵌合抗原受体(CAR),它能使 ...
专攻国内实体瘤CAR-T细胞疗法，南京卡提医学获数千万元A轮融资
3月20日消息,国内实体瘤CAR-T细胞疗法创企南京卡提医学宣布完成数千万元人民币A轮融资,投资方为元生创投,清科资本团队担任独家财务顾问. 据了解,本次所募集资金将用于实体瘤管线产品的IND申报,同 ...
CAR-T细胞疗法最新研究进展
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法.该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞 ...
武田宣布多项细胞疗法合作，以推进公司的新型免疫肿瘤学阵容
新合作扩大武田的承诺,寻求发现新型细胞疗法,以治疗血癌和实体瘤马萨诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社("武田")(TSE: 4502)今天宣 ...
诺奖得主公司CAR-T细胞疗法临床试验现患者死亡，系今年第6例-1
今年以来,随着 CAR-T 药企陆续登陆资本市场以及新药上市申请的先后提交,CAR-T 之战正式拉开序幕.然而放眼全球,近期 CAR-T 疗法却因临床试验中出现患者死亡事件而被泼了盆冷水. 而这一次, ...
研究人员创建一种安全的CAR T细胞疗法来对抗儿童的实体瘤
推荐阅读: 1.造血干细胞扩增.转染以及基因编辑优化解决方案 2.T细胞培养技术进展及解决方案嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR T)彻底改变了白血病的治疗方法.不幸的是,该疗法对于治疗包括儿童期癌症如 ...
构建基因共表达网络鉴定CD8 T细胞浸润相关生物标志物在肾透明细胞癌中的作用
构建基因共表达网络鉴定CD8 T细胞浸润相关生物标志物在肾透明细胞癌中的作用文章目录构建基因共表达网络鉴定CD8 T细胞浸润相关生物标志物在肾透明细胞癌中的作用文献信息背景和目的实验流程方 ...
中国CAR-T细胞疗法成果首登Nature，我们与背后公司聊了聊技术进展｜量子位·对撞派 × 邦耀生物...
量子位智库发自凹非寺量子位|公众号 QbitAI CRISPR/Cas9等新型基因编辑凭借着成本低廉,操作方便,效率高等优点,迅速引起学界和产业界的关注,是继ZFN.TALEN之后出现的第三代基 ...

如何在细胞疗法CAR-T靶点同质化激烈竞争中突围？

如何在细胞疗法CAR-T靶点同质化激烈竞争中突围？相关推荐

最新文章

热门文章