婴儿认知的血流动力学研究

过去20年内，认知神经科学研究依靠脑区血流动力学数据测量来推断潜在的认知过程，其中功能磁共振成像(fMRI)和功能近红外光谱成像(fNIRS)技术也适用于婴儿研究。我们回顾了这两种技术应用于婴儿研究的优、劣势，特别强调他们的技术局限，以及允许研究提出的假设(通过相关数据能够支持的结论)。本文总结了婴儿认知的关键发现，并讨论了fNIRS数据质量提高后，能如何使用更复杂的方法来研究认知发展的神经机制。本文发表在Annual Review of Psychology杂志。

1.介绍

人类大脑的复杂性一直被认为是进化、文明无法超越的成就。是什么使大脑能精准控制人类行为，以及神经活动相关的心理事件？毋庸置疑，是胚胎与出生后发育期遗传与经验共同实现了这种控制，让我们得以拥有通用、高度专业化的神经回路，但婴儿大脑支持认知快速发展的必要充分解剖学基础与功能特性又是什么？

这些问题促使发育研究人员超越对婴儿行为的详细研究，寻找在产生这些行为中起因果作用的神经信号。如果没有支持这些神经机制假说的直接证据，就无法确认大脑与发育中行为的因果关系。例如，如果两个新生儿表现出相同行为，我们可以认为该行为由相同的神经机制介导，如果表现出不同行为，可以认为这种发展是质变（如新的功能区或神经计算）而非量变的（更多神经元用于已存在的脑区或神经计算）。需明确的是，如果不深入了解外部刺激触发行为的模式，我们就无法推断出神经活动的因果关系，行为的神经关联也不足以推论因果作用。不过，若我们同时收集行为、神经数据以及二者的相关性，就可以通过实验得出因果推论。由于婴儿研究不便使用侵入式仪器，发展认知神经科学领域仅能测量神经与行为的相关性，这些神经数据很大程度上限制了我们如何解释行为的发育变化。

尽管只能非侵入地测量行为的神经关联，能够直接地、间接地测量婴儿大脑的神经活动的方法并不算少。本文专注于两种间接测量的方法：功能磁共振成像(fMRI)、功能近红外光谱成像(fNIRS)。这两种方法依赖于(磁或光学的)血流动力学特征，该特征来自于神经组织局部区域的血液，用以响应神经活动产生的代谢需求。

Ogawa等人首先对动物使用fMRI，Jobsis首次使用fNIRS。fMRI很快应用于人类实验，1992年有三项研究，而fNIRS的人类研究直到1993年才出现。2014年，Google Scholar列出搜索“fMRI”有453,000项结果，“NIRS”或“fNIRS”有75,060项。对于特定被试尤其是人类婴儿，fNIRS相较fMRI具有某些优势(如通过对比清醒、睡眠状态来减少运动伪迹)。最近fNIRS的综述研究介绍了其光物理学基础和人类婴儿研究中的作用。

图1.血流动力学响应。短暂刺激激发神经活动后延迟几秒(阴影区域)，脱氧血红蛋白开始减少，氧合血红蛋白增加。

2. 血氧测量

如图1，神经放电有代谢需求，首先导致脱氧血红蛋白(deOxy-Hb)局部增加，然后氧合血红蛋白(Oxy-Hb)立即补偿性地持续增加，deOxy-Hb减少。循环系统与神经活动局部变化的特定关系称为神经血管耦合(neurovascular coupling)。

我们认为特定神经元处于激活状态时，血流动力学响应在该神经活动1-3毫米的范围之内，并可能代表局部场电位而非神经元簇的尖峰活动。然而，与神经活动的快速变化相比，血流动力学响应较为缓慢，即使在短暂刺激(<1秒)诱发了强烈的神经活动，成人的血流动力学响应在约6秒后才达到峰值，Oxy-Hb和deOxy-Hb的浓度在刺激后约10秒才会恢复到基线水平。血流动力学响应的这些特征很大程度上限制了研究的实验设计与解释。

尽管fMRI和fNIRS都记录了相同的生理特征，但它们基于截然不同的检测方法，具有不同的空间、时间分辨率，对实验设计的约束也不同(尤其是婴幼儿研究)。总结这些内容之前需要先思考，为什么选择测量血流动力学响应，而非更直接的神经活动测量方法。

2.1.与其他测量方法的比较

脑电图(EEG)已广泛应用于成人、婴儿研究。尽管EEG及事件相关电位(ERP)具有出色的时间分辨率，毫秒级反映了神经事件的进程，但鉴于场电位传播的不确定性，其空间分辨率有限。最近婴儿大脑的皮质源定位研究有所进展，不过这超出了本文的范围。

脑磁图(MEG)基于神经活动产生电流所引起的磁场微小变化。MEG对电流排列的敏感度有限，具有优于EEG的空间分辨率，但它也需要通过假设来推断皮层源定位。已有研究使用MEG研究人类婴儿，不过与fMRI一样，MEG成本高(>100万美元)、需要固定头部。

正电子放射断层扫描(PET)测量执行短期任务时注入血流的某一同位素的放射性衰变。早期有大脑发育研究揭示了新生儿和幼儿葡萄糖摄取的实质性变化，然而由于将放射性示踪剂注入血液属于侵入性方法，PET并不适用。

图2.单个NIRS通道（光源-探测器）采样的空间位置。

(a上)大脑横截面，光子通过香蕉形路径从光源(发射器)移动到探测器的彩色编码概率图。较亮的颜色表示空间位置采样的相对概率较高。(a下)单个光子从发射器到探测器的可能路径，光子下落到大脑中的特定点，随后返回表面。

(b)6月大婴儿样本中单个NIRS通道(使用标准大脑模版定位后显示)的空间范围。颜色表示采样到各脑区的可能性，更亮的代表采样脑区的可能性更高。

2.2.fMRI、fNIRS记录血流动力学响应

本节总结了fNIRS和fMRI的方法学差异。fMRI在静磁场中使用无线电波脉冲组记录血氧水平依赖性(BOLD)反应，该反应随局部deOxy-Hb浓度的波动而变化。fNIRS通过两个波长的近红外光(如690nm和830nm)同时记录Oxy-Hb和deOxy-Hb的变化，这些波长跨越吸收光谱的交叉点。fMRI的空间分辨率由静磁场强度(B0；如1.5T、3T、7T)和具体的扫描参数决定，典型的fMRI体素大小为3mm3，与血流动力学响应本身的分辨率相匹配。相比之下，目前的fNIRS空间分辨率较为模糊。如图2，近红外光通过发射器穿过头皮，经过很多层组织后到达探测器，每对发射器、探测器间为一个通道，采集通道底层组织的血流动力学数据。光子离开发射器后主要被表面层(头皮、颅骨、脑脊液、表面脉管系统)吸收，剩余光子沿着香蕉形轨迹进入下面的皮层。发射器和探测器的距离决定了光子运动的最低点，距离越大，轨迹越深，当然长距离也会导致更多的信号衰减。fNIRS通常采用2-3厘米的发射器-探测器间距，以此优化皮质采样的效果和信号强度。由于光子必须通过头皮，受到皮层表面和头皮间表层组织的调节，相对微弱的fNIRS信号中包含了大量噪声。因此，如ERP一样，fNIRS需要通过信号叠加平均来排除非皮质噪声(假设系统性血管的影响与刺激呈现不相关，3.1节会提到非神经表面血管系统对信号的干扰)。

fNIRS通道大小(发射器和探测器的距离)与光穿透深度之间的相互关系明确限制了fNIRS采样的空间范围。由于香蕉形通路穿过皮层上组织后到达皮层，fNIRS通道采样的皮层区域会小于发射器-探测器间的距离。因此，我们很难量化通道所对应的确切的脑区。如上文所述，头部中间组织(头皮、颅骨、脑脊液)的厚度不同，因而不同位置的fNIRS通道的路径长度也不相同。此外，每个fNIRS通道检测的是发射器到探测器全光子路径中所有吸收分子的平均函数，头皮表面的最大穿透约为15-18毫米(基于当前的红外安全标准)，因此fNIRS也不提供深度信息，仅代表香蕉形路径中光子的3D路径点投影。当前fNIRS对空间分辨率的最佳估计是2厘米，比fMRI粗糙一个数量级。最后，虽然fNIRS与fMRI都提供明确的空间信息(如氧合信息采样自发射器和探测器间的区域，而非某个遥远的脑区)，但fNIRS通道的空间分辨率远低于神经触发的血流动力学响应，我们将在5.2节讨论fNIRS空间分辨率提高后的研究展望。

最后一个影响fNIRS空间分辨率的因素是颅骨厚度。颅骨厚度与fNIRS通道记录的皮层数量直接相关，新生儿的颅骨很薄(平均6毫米)，随着年龄增长，颅骨变厚(7岁为10毫米)，同一年龄内颅骨厚度在不同头部区域也会不相同，这影响到了跨年龄、跨半球的脑区激活研究。未来研究中使用可补偿fNIRS差异路径长度的解剖数据有助于避免对半球、区域差异错误归因(除非保证只有因变量带来了相关变化)。除了颅骨厚度可变，确定头皮上光纤尖端到目标皮层区域的深度也很重要。这种解剖学上的可变只能通过结构MRI解决(婴儿或年龄对应模板，详见5.2节)。最后，fMRI的时间分辨率通常为0.5Hz(每2秒一个全脑样本)。事实证明该采样率足以满足大多研究的需求，因为潜在的血流动力学响应还要慢一个数量级。相比之下，fNIRS通常以10Hz的频率采样，且可以实现更高的采样率。因此，fNIRS比fMRI具有更好的时间分辨率，原则上可以更准确地测量血流动力学响应的形状和时间。然而，在实践中，这种潜力尚未显示出作用，原因有非皮质和表面血管反应(不影响fMRI)的噪音、婴儿无法提供足量刺激block来叠加平均等。此外，由于相控阵列线圈也可提高fMRI的采样率，fNIRS在时域上的表现在未来不太可能变成绝对优势。

2.3. fMRI、fNIRS应用于婴儿研究的利与弊

fMRI可提供大量基于deOxy-Hb的BOLD信号，用来估计神经活动空间分布图(伪彩色)，但fMRI有几个缺点对于婴儿研究的影响很大。首先，MRI记录需要严格稳定头部，当前可用算法在5-10分钟的扫描中只能容忍头部移动几毫米。此外，用于观察视觉刺激的头部线圈和相关的镜子限制了材料显示的角度和距离，难以保证能成功呈现给婴儿视觉刺激。其次，MRI扫描仪会产生大量噪声，即使有足够的听力保护，这些噪声也会分散注意力、惊吓被试，从而限制他们听到细微声学差异或注意到非听觉刺激的能力。第三，所有MR扫描都有安全问题(如身体组织发热--特别是与黑色金属接触时、听力保护不足时会损害听觉系统），虽然危险有限，但这使得非语言参与者(如婴儿)的研究更加不好实现。尽管采取措施可以预防这些安全问题，但消除婴幼儿运动伪迹也非常困难。绝大多数婴儿的fMRI研究都在他们睡觉时进行，由此最小化运动伪迹，但这也严重限制了fMRI婴儿认知发展研究可用的刺激与行为范式。

上述fMRI的缺点与fNIRS的优点形成了鲜明对比。首先，固定光纤束的fNIRS帽重量轻、佩戴舒适。其次，因为这个帽子已将发射器、探测器固定在头皮上，fNIRS采样不需要稳定头部，因此保证婴儿能在最大程度关注实验刺激、参与运动反应，这在MRI实验中是无法实现的。第三，fNIRS设备没有噪音(MRI噪声很大)，因而干扰较少，提高了听觉刺激的保真度。第四，fNIRS没有安全问题，因为红外光源的强度远低于FDA组织判定神经组织损伤的标准。综上，fNIRS很适用于研究无法忍受fMRI环境的发育中、特殊人群。

fNIRS的一些明显缺点已基本被克服(见第5.2节)，不过仍存在一些局限：第一，目前fNIRS的空间分辨率为2-3厘米。第二，fNIRS不提供被试大脑解剖图像配准，研究者需要获取单独的结构MRI，并将发射器、探测器的位置与外部颅骨标志对齐，或者需要使用适合年龄、头部尺寸的婴儿平均结构MRI模板，用平均颅骨标志进行近似配准。第三，fNIRS只能记录皮层表面活动(大脑沟也在可测深度范围内但不被测量)，因此距离头皮表面超2cm的脑区活动无法用fNIRS记录，包括腹侧颞叶皮层的许多区域(如梭状回)、所有内侧脑结构(如海马)。第四，不同年龄参与者的fNIRS数据必须考虑颅骨厚度的不同[影响深度和血流动力学响应的信噪比(S/N)]和头发引起的信号衰减(特别是浓密且色素沉着的头发)。最后，fNIRS信号采样光子从发射器到探测器时要两次穿过头皮、头骨和表面脉管系统，信号变化会受到非神经因素的影响，因此如果不采取预防措施来减少全身血管反应的影响(如唤醒调节的血压变化)，脑区的氧合变化可能会被这些非神经、皮质信号所掩盖。

有两种通用方法可处理非神经信号对数据的干扰：第一个方法是使用主成分分析(PCA)计算跨通道的第一或前两个主成分，假设这些成分代表全身血管(即非神经)信号的协/共享方差(shared variance)。尽管该方法确实减少了全通道共有的噪声，但也减去了信号中的所有共享方差。此外，已有研究证明系统性血管噪声均匀分布于整个颅骨的假说并不正确。处理非神经噪声的第二种方法是在颅骨的几个位置上使用短通道(短距离发射器-探测器对，如0.5厘米)，直接对表面血管信号进行采样，然后从皮层采样的2-3厘米长通道所获信号中去掉这些表面噪声。虽然该方法已在成人研究、伪迹模拟上得到验证，但尚未应用于婴儿研究。不过，我们完全有理由相信，这种长短通道组合对婴儿fNIRS采样的信噪比、空间选择都将有所改善。

3. 回应fMRI、fNIRS应用的问题

神经影像学方法研究婴儿面临最困难的问题之一是，基于大脑状态的变化可以得出哪些认知相关的因果推论。我们简要回顾了基于fMRI和fNIRS数据进行正确因果推断的复杂性，讨论了为何用于婴儿的实验范式具有额外的限制。需注意的是，如果严格使用合理控制实验，这些问题是可以被克服的。

3.1.连接行为和血流动力学之间的假设

研究认知神经关联的人员对结构与功能的神经特征(调节特定的潜在认知过程)很感兴趣，其可能涉及认知的所有方面，包括感知、学习、记忆、推理、解决问题、语言理解、心智理论等，以往通过行为方法进行研究。fMRI或fNIRS的单一指标，即神经激活的血流动力学特征可用于推断上述所有认知过程。在行为水平上涉及认知过程的触发任务激活了特定脑区，表明该脑区的神经活动与认知过程有因果关系。不过，逻辑上还存在两种可能：

(a)活动增强由另一个脑区调控，这个区域要么没被测量，要么因噪音、空间分辨率不足被掩盖，

(b)该脑区在任务中确实起因果作用，但与研究人员的推断不同。

上述问题源自神经激活关联认知过程的不确定性。婴儿研究的因果推断大多来自成人研究，这些研究揭示了：

(1)空间选择性(刺激X激活一个脑区，不激活其他脑区)

(2)刺激特异性(刺激Y激活一个脑区，刺激Z不激活该脑区)。

鉴于这两类研究的大量信息，结合刺激、任务变量的参数与fMRI全脑分析，我们可以将这些假设从成人研究迁移到婴儿研究。然而，目前婴儿fNIRS研究仅限于覆盖部分皮层，且研究仅检查了少量刺激和任务变量，因此尚不知成人到婴儿研究的假设迁移是否可行。

婴儿fNIRS研究中常假设的是，刺激X激活的婴儿脑区在相对空间位置上与成人脑区(同样被该刺激激活)相似，如语音刺激激活了颞叶上颞沟。该结果能表明婴儿存在与成人相似的脑处理机制，也就是说，刺激X对这个发育同源的脑区的激活越强，脑区相关的认知过程的特异性或成熟度就越大。这一模块链接假设(modular linking hypothesis, 脑区受刺激X影响)有不同的解释:(1)在目标脑区，刺激X可能比其他刺激更难处理，因此是任务难度而非刺激导致更大的激活；(2)任务处理效率可能随年龄、经验的增长而提高，从而减少了脑区激活，反过来释放了互补脑区的资源(显示出更大激活)；需要注意的是，fNIRS对大脑的空间覆盖有限，空间分辨率较低(2厘米)，深层脑区无法测量。这些特性限制了fNIRS实现较高的空间选择性。虽然一些不确定性可以解决，但原则上来说，如果想要获得大量相同刺激或任务变量的响应信号，人类婴儿并非理想的研究对象，因为他们的注意力、配合有限。此外，连接行为和血流动力学之间的假设的问题并非婴儿研究独有，任何年龄的神经影像研究都适用。

fMRI和fNIRS研究年龄变化时都存在测量问题。首先，fMRI体素和fNIRS通道都由仪器固定，并未根据每个被试的头骨尺寸做调整，这可能使仪器无法测量到相对较小的婴儿脑区的激活。其次，与成人相比，婴儿的血流动力学响应函数(HRF)幅值较小，时序信息变化较慢（见图3），因此在信噪比相同的情况下，在相同刺激条件下，婴儿的血流动力学响应更难被检测到。第三，婴儿早期的神经血管耦合似乎发生了很大的发育期变化，这种变化可能导致婴儿血流动力学响应在不同脑区、不同年龄段的出现更大的差异，包括偶尔出现BOLD负反应。鉴于当前的分析方法，特别是fMRI研究中，这种可变性可能导致假阴性、低估HRF相关的神经活动。此外，谨慎地控制实验和行为测量也很重要，这能确保年龄相关的血流动力学变化是由神经活动，而非血液循环发育所引发的。

图3. 躯体感觉皮层功能磁共振成像(fMRI)的成人、婴儿、早产儿血流动力学响应函数(HRF)。

原则上，fNIRS能同时获得Oxy-Hb和deOxy-Hb两种信号，消除fMRI出现BOLD负反应的错误归因。然而，少有婴儿fNIRS研究报告可靠的deOxy-Hb信号（该信号在成人研究中发现与fMRI的BOLD信号密切相关）。目前尚不清楚一些小婴儿fMRI研究发现了BOLD负信号的原因，可能推测如下：

(a)大多数婴儿fMRI研究在睡觉时进行，成人研究发现这会改变HRF的正负方向；

(b)标准成人HRF即使针对婴儿(较缓慢的时序变化)进行调整，也可能错误导致BOLD负信号；

(c)与成人相比，婴儿的静息态功能活动水平可能更高、分布不同，从而导致某些脑区出现更大的BOLD负信号；

(d)婴儿早期神经血管耦合发生的上述变化。HRF的这些发育差异使解释血流动力学信号和认知过程的联系相当困难，需要进一步进行研究。

3.2.婴儿研究实验范式

实验范式根据可获得的信号类型来设计。例如，反应时、ERP提供毫秒级的时间分辨率，因此相关范式允许单个session呈现数百个独立事件(event)。相比之下，fMRI、fNIRS依赖于相对缓慢的血流动力学响应，相关范式要么使用多刺激组合的block，要么使用间隔3-8 秒的单个事件相关刺激。显然，事件相关的血流动力学响应较激活的神经反应延迟了几秒，因此fMRI、fNIRS研究中同等时长session包含的刺激事件数显著少于EEG研究。考虑到婴儿的注意力有限，fMRI、fNIRS的局限性降低了信号叠加平均的有效性，因为其统计功效不足以消除与事件无关的噪声。

另一问题是fMRI、fNIRS范式与婴儿研究的行为学研究范式不匹配。神经信号与潜在认知过程并没有明显的关联，需要先与行为结果做关联。然而，用于婴儿研究的经典行为学范式涉及偏好、歧视、反期望，常将视觉注意作为因变量，这与fMRI、fNIRS的block或事件相关范式不相同。例如，在行为习惯化范式中，习惯化会使婴儿看向视觉刺激的注视时间减少，研究让婴儿观看两类视觉刺激，一类与已习惯化的刺激相同，一类不同。相比之下，fMRI、fNIRS范式使用多个交错的block(或单个事件)来呈现两种不同的刺激，因变量是刺激相关的fMRI体素或fNIRS通道间的激活差异。因此，行为学范式中的差异通过习惯化后注视时长恢复的不同程度来衡量，血流动力学范式中的差异通过刺激(无习惯化阶段)的不同激活模式来衡量。当行为学范式和血流动力学范式产生不同结果时，无法确认这种差异是由于范式的不同，还是两种方法敏感度的不同。因此，未来神经影像学研究的目标是使神经成像与行为学范式更好地匹配。

4.婴儿认知研究的特殊发现

研究大脑的功能属性让我们可以基于解剖、功能基础假设脑网络、脑区功能的特殊性。该研究方法使我们能够检查不同的神经机制，这些机制在认知处理中相互独立。例如，基于单感官刺激独立于其他刺激，且其余脑区的激活保持不变的假设，大量研究探索了特定刺激（如听觉或视觉）下的感官、知觉处理。以下小节中，我们简述了单感官刺激处理到复杂物体识别的经典研究，这些研究涵盖fMRI、fNIRS并强调后者，因为基于技术局限fMRI的研究很少。最后一小节，我们讨论了有关婴儿大脑皮层组织变化的假设。

4.1.单感官处理

听觉处理在婴儿认知血流动力学研究中占主导地位，原因很简单：fMRI需要头部稳定、fNIRS早期很难消除运动伪迹，因此对熟睡婴儿呈现听觉刺激远比对清醒婴儿呈现视觉刺激容易。此外，即使婴儿并没有一直保持注意，听觉刺激的呈现也可以连续，而视觉刺激必须保证被试持续关注刺激，这通常由眼部监测系统检验。视、听感官处理的局限使得成功获取清醒婴儿的fMRI数据相当困难。

大多婴儿的早期fMRI、fNIRS 研究都调查低水平知觉处理，主要原因是它们受到明确、已存在的假设指导，也就是实验中应从特定脑区记录到何种激活状态。例如，一项婴儿fNIRS研究使用闪烁视觉刺激，预期发现枕叶皮层的神经激活。不过，仅通过来自枕骨通道的缓慢血流动力学响应进行分析，并不能排除其他脑区到早期视觉区的反馈通路的影响。视觉皮层中的前馈（即感觉）激活包括其标志性的双侧半场激活模式(contralateral hemi-field pattern of activation)。fNIRS成人研究也发现了这种激活模式，但迄今为止尚未在婴儿研究中有所发现。同时，由于被试需要保持头部不动、在睁眼时接收视觉刺激，fMRI的发现实际上也不够可靠。

类似地，研究听觉处理的数十项fNIRS研究使用简单刺激，但在大脑什么部位可以找到焦点激活的假设远不如视觉研究清晰（例如，耳蜗到皮层的通路比视觉系统少得多）。因此，简单听觉刺激会诱发相当分散的双侧额、颞叶激活。在使用fMRI的少数婴儿研究中该情况更为明显，尽管这些研究针对的是正在睡觉的婴儿。

由于表面受体到皮层以对侧为主的双侧投射，躯体感觉系统的反应可能比视、听觉系统更直接。使用一些刺激如肢体屈曲、被动手动，研究发现有：与成人一致的对侧神经活动、躯体感觉与运动区的双边激活。

虽然上述结果在一定程度上证实了成人脑活动的预想(刺激激活特定区域)，但一些研究表明，给定感官刺激引起的活动在婴儿大脑的很多区域都广泛存在。婴儿大脑的广泛激活并不奇怪，因为大多数成人fMRI研究的原始（即刺激vs.休息）激活也相当分散。不少研究表明，这种广泛激活与发育相关。第一，即使使用高密度阵列（如94通道）的fNIRS，也发现刚出生至3个月大婴儿的枕骨、枕颞、额叶区有广泛激活，包括使用简单视、听觉刺激的研究。第二，早产儿的枕叶激活不太强烈，有时甚至不激活，且在视觉、体感研究中，激活程度随着年龄增长而增加 [早产儿单侧激活、足月婴儿双侧激活]。对较大婴儿的研究发现，基础感官刺激的激活可能会扩展到相应感觉皮层之外，广泛分布在婴儿大脑中。听觉刺激下3至7个月大婴儿的颞叶、枕叶、额叶、基底神经发现显著的血流动力学变化。Taga等人研究了颞叶不同区域激活的(相位)关系，颞叶前、后的通道显示更久的延迟，显示出脑区与初级听觉区的距离递增时的血流动力学变化的梯度。

综上所述，这些发现提出了一种可能，即婴儿大脑即使对基础感官刺激做出反应，也不像成年人那样专门化、具有特殊性，并在发育中经历了很大程度的重组。

4.2.多感官处理

研究多感官刺激的理想方式是，将多感官刺激(如视听刺激)的血流动力学活动与单感官刺激（听觉刺激、视觉刺激）进行比较。这使我们能够了解多感官刺激的血流动力学响应是否为单感官刺激诱发活动的线性组合，以及若非线性组合会有什么新的变化。婴儿多感官处理的早期研究检查了语言刺激的血流动力学活动。6到9月大的婴儿在block实验中观看了仅视觉（V，3D动画）或视听（A+V，伴随语音的动画）刺激。虽然在V和A+V条件下枕叶皮层的fNIRS通道被等效激活，但颞叶皮层的活动因条件而异：A+V条件下颞叶显著激活，V条件下显著负激活。Watanabe等人对3个月大的婴儿进行研究观察到类似的负激活，他们使用的是94通道设备，刺激为有vs.无铃铛的挂有小物品的彩色手机。因此，出生后的前6个月内，婴儿在单感官视觉刺激的情况下表现出颞叶负激活，这是成人研究未发现的皮层激活模式。

有三种可能可以解释颞叶观察到的负激活模式：

(1)虽然婴儿对V刺激、A刺激分别在枕叶、颞叶表现出明显的单感官激活，但他们可能会优先将注意力集中在A+V组合中的V刺激上，因为他们无法同时关注A和V刺激，由此V偏差导致A刺激的处理资源减少。

(2)A+V组合刺激可能由不同皮层区域处理，而非A、V刺激单独呈现时的处理模式（即A+V组合被视为全新刺激），同时也不同程度地减少了单感官刺激对应区域的激活。

(3)单感官刺激的呈现可能导致其他皮层区域负激活，这是由处理单感官刺激主要皮层区的代谢所导致的资源抢夺。

Watanabe等人高精度研究的结果反驳了第二、三种可能：未发现新脑区(明显地)特别处理A+V组合刺激，此外枕区被A+V刺激激活比被V刺激激活更明显，表明资源抢夺不是由枕叶代谢不足引发的。最后一个研究发现是单感官刺激如何在婴儿大脑中比成人有更广泛的激活。单感官刺激通常仅由相应的单感官通路来处理，早期发育中这种广泛激活的可能原因是：血流动力学响应的缓慢时间进程中可能包括皮层区之间的大规模反射(反馈)连接，随着经验增长，脑区功能在空间、时间上变得更加专业化。

4.3.语言处理

早期使用fNIRS、fMRI的婴儿对言语刺激的神经活动研究针对：皮层选择性(即偏侧化)和功能专业化(即言语vs.非言语)。随后的研究集中于：

(a)产生语言类加工的语音的声学特性，(b)语音加工如何与记忆、注意力等其他认知能力相互作用，(c)早期学习基础(语音输入中语言结构的提取)。

不少研究报告，fNIRS研究新生儿、fMRI研究2至3月大的婴儿发现语音处理存在左半球(LH)专业化。婴儿早期优先激活LH（颞区和额区）的模式与成人相符，这可能表明LH有先天的语音信号处理偏差，或者产前暴露于母亲声音、捕捉基础的语音属性使我们具有先天的LH偏差。同样，Bortfeld等人研究6月大的婴儿发现，与动画视觉刺激相比，视听刺激（语音+抽象动画）中Oxy-Hb主要在左脑增加。此外，对这些结果的可能解释是，随着语言系统变得越来越复杂，且婴儿从仅接受语言转变为理解、生成语音，他们在处理语言刺激时可能调动更复杂的皮层区网络。另一种可能解释是，类似于简单知觉刺激的广泛、发育可变的皮层激活，婴儿参与语言理解的神经系统可能随着经验增加而发展。

因为婴儿出生前可以听到超音段语音信息（如韵律），不能听到音段信息（音位），人们可能认为婴儿依靠缓慢变化的单词、短语信息而非快速变化的声学线索来特征化辅音，区分正常语序和倒装句。然而，其他研究认为是右脑专门处理缓慢调节的信息。事实上，近期对新生儿、3月大、6月大婴儿的fNIRS研究发现韵律变化产生更强的RH激活。

语言习得不仅是对语音输入死记硬背，而是大程度取决于理解、生成新话语的能力。对成人、婴儿的几项研究表明，人类能从简短的言语中提取相关的、类似语言的结构。几项fNIRS研究有同样的发现，表明即使是新生儿的大脑也会对输入语音的基本结构有反应，例如相邻的重复音节。Gervain等人向新生儿展示了由无声音分隔的三音节序列，形式为ABB（如/mubaba/）或ABC（如/mubage/），他们发现与ABC的block相比，ABB的block显示出更强的fNIRS激活，此外这种影响在LH中比在RH中更明显。Gervain等人的一项后续研究表明，新生儿面对晚期、早期重复（ABB vs. AAB）也有不同的fNIRS激活。Wagner等人检查了处理这一语法的发育变化，他们发现虽然7月大婴儿对ABB的fNIRS反应大于ABC，但9月大婴儿对ABC的反应更大。为什么婴儿有这样的发展变化？一个有趣的猜测是，重复既能能帮助学习，又在母亲早期对婴儿说的话中普遍存在。相比之下，婴儿习得母语后，音素、音节的重复显著变少，Gerken等人近期的另一项行为研究也表明9个月大的孩子听到重复语音时会很意外。

4.4.社会认知

对于必须依赖父母生存的婴儿来说，识别社会成员的类（如所属物种）以及社会成员个体（如父母、兄弟姐妹）是物种特有的能力，甚至在新生儿中也能发现(例如，偏爱直立而非倒立、混乱的面孔)。腹侧颞叶皮层中有专门处理面部的脑区(FFA，梭状面部区)，外侧枕颞皮层有专门面部特征的脑区(OFA，枕骨面部区)。有一个假设是这两个脑区是因进化压力而特化的，不受出生后观看面部的影响。

然而，我们无法从4 岁以下(清醒的)儿童那里采集fMRI数据，也无法了解FFA和OFA的起源。fNIRS无法采集FFA的数据，因为它与头骨距离很远。fNIRS用于研究OFA的结果呈异质性，有一些证据表明右后颞区参与了面部处理，而另一些发现了显著的双侧激活。

其他几个领域的fNIRS研究进一步探索了社会认知的神经相关：眼睛凝视、情绪表达、语音识别。Grossmann等人研究4月大的婴儿发现，与回避凝视的脸相比，在社交上更相关的相互凝视的脸优先激活了右后颞叶、左额极。随后对5个月大的婴儿进行研究，左前额通道的激活显示同样的结果。这些结果与成人颞上沟第三面部区的fMRI研究结果一致，该区域专门用于处理眼睛凝视。眼睛凝视的另一个方面: 极性正向对比(白色巩膜上的黑色眼睛)，在5至6个月大的婴儿中进行了研究，发现了支持极性正向对比的证据: RH颞叶发现更高浓度的Oxy-Hb。

Nakato等人的人脸识别研究检查了被试观看自己的母亲、陌生人、7个月大婴儿的快乐与愤怒面孔的反应。母亲与陌生人相比，右颞叶通道显示看见母亲(Oxy-Hb和Total-Hb)和陌生人(仅Total-Hb)时激活增加，这也再次验证了面部处理的RH优势，不过看到母亲面孔时也显著激活了左颞通道。类似地，左颞通道显示出观看快乐而不愤怒的面孔时激活增加。fNIRS面部研究观察到的双边激活可能反映了面部处理是多维度的，包括情感和/或熟悉度。个体辅助语言的声音特性也传递了有关社会成员的重要信息。近期的fMRI研究检查了婴儿对情绪性言语、非言语发音的神经反应，Blasi等人发现与非言语的环境音相比，非言语的发音选择性调节了前颞叶的活动，这项研究和Graham等人的研究都发现婴儿脑区对情绪发声的参与程度不同。虽然这些研究到涉及婴儿大脑的不同脑区，但都发现负面情绪(悲伤和愤怒)会诱发更强烈的激活。Grossmann等人对5月大婴儿的fNIRS 研究中，婴儿面对自己名字的左额叶激活强于面对别人名字，左额叶也是发现见直接凝视刺激时的激活强于间接凝视的脑区。类似区域也显示出对社会性视觉刺激优先激活。与动态、非社会的刺激(移动的机械玩具的视频)相比，5个月大婴儿看到动态社会性刺激(面部视频)时LH后颞激活。12月大婴儿的研究中，Minagawa-Kawai等人发现婴儿母亲的微笑面部视频比中性视频更容易激活眶额皮层。最后，众所周知，自闭症谱系障碍(ASD)患者处理社会性刺激的不同，包括对面部刺激不感兴趣、对凝视线索不敏感。尽管目前ASD只能在出生后第二年才能被可靠地诊断出来，但研究人员开始转向研究临床诊断为ASD个体的兄弟姐妹，因为该人群患自闭症的风险高出了15倍以上。除了采集可能与自闭症后期发展有关的行为测量数据，一些研究开始用fNIRS观察高危婴儿、低危婴儿、出生后第一年正常发育的婴儿之间的皮层差异。Keehn等人提出了一个有趣的假设：即大脑关键区域的激活与调节ASD症状的不太相关，相关程度低于神经网络间功能连接的成熟度不平衡，而这些神经网络支持了社会认知。

4.5 物体、数字处理

物体识别神经机制的研究多集中在非人灵长类动物的颞下皮层(IT)。如果要婴儿理解到暂时看不见的物体仍然存在，需要该物体的特征已存储在他们的短期记忆中，并与当前看到的物体相匹配。2-3个月大的婴儿研究已发现了物体持久性的行为学证据，但年龄、经验的不同会影响识别但是实现这种能力的物体特征的能力。例如，在使用颜色特征识别物体之前，婴儿使用形状来识别短暂被遮挡的物体。

Wilcox等人使用fNIRS测量6.5个月大婴儿的视觉、前颞叶皮层的激活。婴儿观看动态事件，事件是一个物体在遮光板后面反复来回移动。例如，如果一个带银色星星的红色球体从左向右移动并在遮光板后短暂消失，球体重新出现在遮光板的右侧意味着球体从左向右移动，球体经过遮光板后变成带有黑点的绿色立方体意味着事件中不止一个物体(红色球体留在遮光板后面)。感知事件有一/两个对象的过程称为个体化。Wilcox等人在物体从遮光板后重新出现时改变了它的颜色、形状、纹理，对6.5月大婴儿使用fNIRS研究颞叶皮层激活，研究发现形状、纹理的变化会导致颞叶激活增加，但颜色没有，这一发现与行为学研究的结果相同。9月大的婴儿才会在个体化中使用颜色特征，除非物体功能在预实验阶段可预测。Wilcox等人发现，当婴儿基于颜色特征进行物体个体化时，前颞叶皮层的激活增强，这一结果再次支持了前颞叶皮层负责物体个体化的假设。物体个体化的神经特征也在类似研究中有所发现，该研究检查了时空不连续性在物体个性化中的作用。这些结果提供了强有力的证据，表明前颞叶皮层参与了物体的个体化。

物体个性化与数字计算能力高度相关。Wynn的经典行为研究表明，当一个或多个物体被短暂遮挡时，5个月大的婴儿可以计算1到3范围内的数字(遮挡物有几个)。4岁以下儿童的计数、独立单元记录、fMRI 研究的大量证据表明，RH的顶间沟(IPS)与数值判断有关。Hyde等人使用fNIRS研究6个月大儿童的IPS，使用了数量或形状不同的物体的视觉材料。他们发现数量而非形状显著增强了右侧IPS的活动而非左侧IPS，这表明该年龄段婴儿的右侧IPS已经有了数量的功能专门化，这是年龄较大的儿童和成人所具有的功能。

4.6 学习与记忆

从语言刺激中提取结构涉及到了自动学习形式。每个行为范式都需要某种基本的学习形式，就算任务只需要将当前刺激与几秒钟前出现的另一个刺激区分开。同样，记录ERP使用的oddball范式通过对比不常出现与频繁出现的刺激来引起平均波形的差异。Nakano等人使用高精度fNIRS，采用该范式的变体研究婴儿期的辨别学习(discrimination learning)。他们比较了3月大熟睡婴儿暴露于不同音调听觉刺激时的激活模式。一个音高预测即将出现的人声，另一音高预测沉默，与预测沉默音高相比，预测人声的音高增强了双侧颞顶区域的Oxy-Hb反应。

随后的研究中，Nakano等人让3个月大的婴儿习惯四个相同的单一重复语音刺激block(如音节/ba/)，然后呈现相同的block或具有不同重复刺激的block(如音节/pa/)。正如习惯化、新奇恢复范式的言语辨别行为学研究所发现的，结果显示一些前额叶通道(没有颞叶通道)的激活在面对连续block时减少，习惯新刺激后(如从/ba/到/pa/)前额叶通道的激活恢复。这些结果表明，额叶区域参与了重复(熟悉)、新刺激的处理。

尽管已有大量婴儿短期记忆、工作记忆发展的行为学证据，研究范式还能提供比简单的习惯化更复杂的记忆测量。Benavides-Varela等人让新生儿多次重复一个双音节单词(如/pelu/)6分钟，然后在2分钟的安静后听到相同或不同的单词。结果表明，听到旧词比听到新词激活双侧颞顶区、前区更大的Oxy-Hb反应。随后的一项研究表明，婴儿对词形的编码主要取决于元音而非辅音，这与之前的行为研究结果一致。

4.7 静息态与皮层组织

不少研究观察了从胎儿到出生后前两年的休息期间的神经活动，虽然这些研究沿用了成人默认网络或静息态网络研究的方法，大多数fMRI研究选择评估静息态(或睡眠期神经活动)实际上是由于很难采集到婴儿的fMRI数据(需要固定头枕)。婴儿、成人研究中，休息或睡眠期间记录的fMRI显示，大脑各区域的活动在低频段（0.01-0.1Hz，或周期100-10秒）是相关的。

虽然在时间尺度上存在相关的大规模神经活动，且个体的表现相似，但我们尚不清楚什么是静息态网络。两个主要理论认为其是：(a)参与者在休息期间的有关认知状态的神经相关(如回忆自传体记忆、计划)，(b)反映大脑皮层的内源性功能连接。后者是发育认知神经科学领域的主流观点，静息态网络的发育轨迹也支持了这一观点，该网络在出生的最初几年会出现分化，并会因早期白质损伤而被破坏。不过成人研究发现结构连接[使用弥散张量成像(DTI)评估]和功能连接之间没有直接关系。

新生儿的静息态网络(通过睡眠期间皮层区域神经活动在时域上的时相关波动来定义)与成人完全不同。成人的默认网络有很强的半球间、半球内相关，包括许多高级或相关皮质区(例如后扣带回、内侧前额叶、内侧颞叶，还有海马、顶叶皮层)。该网络不存在于婴儿大脑，至少不涵盖如此广泛的脑区和两个半球。相反，婴儿的静息态由感觉运动区主导。这些脑区在半球内表现出很有限的局部连通性(包含于同一脑叶或基本皮质结构内的相邻体素)，某些情况下连通另一半球的同源/位区域。因此，婴儿静息态的多个神经网络主要位于基本的感觉运动区，且仅限于半球内、跨半球的单个皮质区。随着年龄的增长，长距离与半球间的功能连接增加。Smyser等人指出，靠近中线的区域有更大的同源半球间相关，这表明白质纤维束不成熟限制了婴儿早期静息态网络的空间范围，白质纤维束用于长距离传播信号。

虽然大多数静息态研究都是使用fMRI，最近的一项fNIRS-fMRI多模态研究表明，我们可以使用fNIRS在成人脑中检测到fMRI所识别的静息态网络。此外，三项高精度fNIRS研究估算了围绕婴儿头部圆周排列的近100个通道间的功能连接，这些研究揭露了新生儿、3月大、6月大婴儿之间静息态连接(睡眠期间)的变化(如半球间相关增加)，以及婴儿从静息态到清醒、呈现听觉刺激的静息态网络的变化。

最后，即使是接近足月、没有与早产相关的健康并发症(如白质损伤)，研究发现早产儿的静息态网络也异于健康婴儿。早产儿有发育不良的风险，他们在静息态网络上的差异与成人神经精神疾病的发现相似。这是一个重要的发现：首先，它加深了我们对静息态网络作用、功能的理解；其次，它也许能为可能发育不良的婴儿提供神经生物标记。

5. 开放性问题、未来研究方向

本文得出的两个结论：

(a)从清醒婴儿中采集到可靠fMRI数据很困难

(b)fNIRS在揭示婴儿认知的神经机制上前景广阔。

我们最后讨论一些新方法，这些方法可以使fNIRS成为更强大的工具，更好地了解认知的发展。

5.1.新型问题和新设计

如同成人fMRI研究第一个十年的情况，婴儿fNIRS 研究的第一个十年努力于建立稳定的实验范式、克服技术问题、创建一套开源且经过实验室验证的统计软件包。例如，成人的血流动力学响应在时域近似线性，因此有可能在以短于10秒的脉冲响应函数呈现离散刺激的情况下，仍然能检测到可靠的血流动力学响应(尽管幅度较小)。时间间隔随机的事件相关实验设计中使用这种简短刺激是很常见的，与需要血流动力学响应在每个刺激呈现前返回基线的block设计相比，该范式可以加速数据的采集。尽管fMRI研究已有标准，这种事件相关设计在fNIRS研究中依然很罕见，一部分原因是非神经的血管噪声降低了目标神经血管信号(如来自皮质)的信躁比。由于运动、头发、光学探头设计造成的伪迹，婴儿fNIRS研究从block设计开始，对比睡眠新生儿对简单刺激、无刺激的反应。目前，fNIRS婴儿研究领域已克服了这些限制，实验可以包含较大的婴儿，并像fMRI研究一样采用事件相关范式，在限定的时间范围内(如5–15分钟)实现更复杂的多因素设计。

成人/儿童fMRI研究的三个相对较新的实验设计可以用于婴儿fNIRS研究。

(1)采用计算模型来划分模型预测的脑区。

(2)认知过程(如注意力的变化)的实时预测。这些预测由行为测量指标索引，例如使用眼动仪评估视觉注视或价值决定。

(3)采用连续刺激(如电影)，间隔嵌入离散事件(刺激)。就像事件相关设计一样，这些事件是不规则的，但与没有刺激、二类刺激的实验对比，连续刺激设计的一个关键优势在于电影可以长时间吸引婴儿的注意力，注意力不会被无刺激基线打断。

fNIRS研究的最后一个未来前景是，fNIRS变得足够稳定后可以用于研究行为正常的婴儿。Atsumori等人和Piper等人使用移动式fNIRS设备在自发活动背景下成功提取到了可靠的成人多通道fNIRS信号，且未出现难以处理的运动伪迹，Safaie等人结合了无线fNIRS和EEG。如果技术发展能够让婴儿研究使用类似的方法，我们就可以在未来采集主动行为任务(如伸手、爬行、步行)期间认知的神经相关性。

5.2.新仪器和新分析方法

图4. 使用年龄、头部大小合适的磁共振(MR)模板进行fNIRS通道的空间配准。

fNIRS研究最初十年主要依赖简单的统计分析，而非一般线性模型(GLM)回归分析(fMRI经典分析方法)。一套标准化分析工具(HOMER 2.0)可用于非GLM分析，包括主成分分析 (PCA，消除表明表面血管噪声的通道间相关)。最近几项婴儿fNIRS研究采用了改编版标准GLM统计包，包括fNIRS版本的统计参数映射包。Tak等人对这些统计数据包进行了全面检查，描述了它们的使用历史、利弊以及未来用于婴儿数据分析的前景。

大多数fNIRS研究的一个明显弱点是：没有将估算的功能活动映射到每个被试的潜在大脑解剖结构上。这种空间映射是fMRI的强项，只需要在功能扫描之前或之后进行简单的解剖扫描就可实现。虽然进行特定的解剖扫描并将其转换为标准大脑会出现扭曲，但这些扭曲在成人中相对较小，因为标准脑模板在比例上非常相似。根据近期扫描婴儿解剖结构的研究，将婴儿大脑转换为成人模板显然会导致很大的误差，因为大脑皮层的生长在出生、青春期并不一致。因此，我们需要特定年龄或头部尺寸的大脑模板(见图4)来定位全发育过程中覆盖解剖结构的fNIRS通道。然而，fNIRS的空间分辨率比fMRI低了一个数量级，因此有人认为fNIRS通道定位不需要特定的解剖结构，至少在成人中，仅基于颅骨标志的近似通道位置(如EEG使用的10-20系统)就足够。Tsuzuki等人近期的综述提供了评估基础脑解剖结构配准fNIRS之必要性的指导，特别适用于婴儿研究。

另一种使用fMRI研究脑功能的方法——多元模式分析(MVPA)尚未应用于fNIRS研究。MVPA基于局部体素簇可能不提供两种刺激条件下不同的总激活，但其激活的详细模式可能呈现差异(结果可靠)。因此，该方法不在体素集群之间进行平滑处理，将体素转换为平均大脑模板，而是将原始体素激活输入到回归分析或机器学习算法中，根据体素激活模式预测存在哪种刺激。正如Turk-Browne所指出的，MVPA仅限于寻找可靠分类器，无法确定分类失败是因为给定脑区没有足够的分类信息，还是因为该脑区与其他脑区的功能连接不足。因此，未来目标是将MVPA与静息态、刺激驱动的功能连接估计相结合。

总之，使用fNIRS研究婴儿认知已经成熟，可以执行事件相关和连续呈现实验，并可使用解剖图谱确定通道位置，研究功能连接(睡眠、清醒时) ，以及应用MVPA采集预测特定认知过程的激活分布。与任何技术一样，fNIRS只能提供提出、解答问题的信息量，但fNIRS的前景可观，可以实现更高水平的复杂研究，以新的、有趣的方式推动婴儿fNIRS研究的发展。

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