人类完整基因组测序意味着什么

2022年三月底，《科学》杂志连发6篇封面文章，宣布人类完整基因组测序计划正式完成。这项跨越3年的研究成果，填补了20年前测序结果留下的空白，是人类基因组研究的一个重大里程碑。这次的完整测序和分析，是114位科学家共同完成的。这些科学家来自不同国家的33个科研机构，他们也被称为“端粒到端粒联盟”（Telemere-to-Telomere Consortium, T2T）。

填补8%的空白并确定重复区域

对人类基因组的研究，已经有50多年的历史。其中最有名的研究项目，是1990年启动的“人类基因组计划”。2003年4月14日，多国实验室耗费10多年的时间和30亿美元的资金，完成了人类基因组计划的测序工作，首次绘制出了人类基因组的图谱。当时的测序工作，大大推动了基因组学的研究，增加了我们对人体和疾病的理解。

但是，当时人类基因组计划得出的序列中，仍然留下了大约8%的空白，其中包含了很多高度重复的DNA序列，加起来有一条染色体那么长。

人类的1至22号染色体 | Andreas Bolzer et al.

这8%的缺失，源于20年前测序技术的限制。当时使用的测序方法是“短读长测序”技术（“short-read" technology），一次只能读取很短的一段基因序列。打个比方，如果把基因组的一部分想象成段落中的一句话，比如“今天早上小明吃了个包子”，通过短读长测序，研究者能得到很多简短的小部件，比如“今天”、“小明”、“明吃”、“包子”；再经过“拼图”式的分析，他们就可以拼凑出这句完整的话。

然而，研究者虽然能知道这段基因里含有的简短小序列，却无法知道这段基因被重复了多少次。也就是说，研究者能够拼凑出“今天早上小明吃了个包子”这句话，但却不知道这句话在整个段落里是否重复出现、重复了多少次。正因缺少这些信息，在过去的20年里，重复序列一直是基因组学研究的一大难题。

直到两种新技术诞生，人类基因组学的研究才迎来了转折点。这两种技术都属于“长读长测序”技术（“long-read" technology），一种是牛津纳米孔测序（Oxford Nanopore DNA sequencing），它可以一次读取多达100万个DNA碱基，准确度中等；另一种是PacBio HiFi测序，一次只能读取2万个碱基，但准确度近乎完美。这两种技术，都可以一次性测出大块的DNA序列，研究者可以直接看到一整个句子甚至段落，也就能知道某个序列连续重复了多少次。

T2T联盟的联合主席凯伦·米加（Karen Miga）和亚当·菲利比（Adam Phillippy）| T2T Consortium

从2019年初开始，T2T联盟的科学家将这两种新技术结合起来，致力于攻克这些重复序列，填补缺失的空白。2020年底，他们公布了阶段性成果——X染色体和8号染色体的完整组装。经过之后2年的努力，现在，他们终于揭开了真正完整的人类基因组序列，从端粒到端粒，包含了每一条染色体。

我们可以看到全部的基因遗产

2001年，人类基因组计划公布的参考基因组被称为GRCh38，之后又在不断地被完善和修改；这一次，T2T联盟公布的新参考基因组叫做T2T-CHM13，是GRCh38的升级版。新增加的DNA序列总计近2亿个碱基对，不仅填补了之前空缺的5个染色体短臂，还揭晓了基因组中最复杂的区域——在端粒和着丝粒周围的高度重复的DNA序列。

用HiFi测序测出的CHM13基因组的示意图 | 参考文献[1]

这次完整测序，还纠正了以前的很多错误，比如一些之前没能被检测到的片段重复。这些长链重复DNA曾被认为是基因组里的“垃圾区”，没有什么实际的作用。但是，近年来，越来越多的研究都表明，这些重复序列对人类的进化和疾病可能是非常重要的。这一次，科学家们找到了基因组的最后一块拼图，终于拼凑出了打开宝箱的钥匙，接下来就可以研究其中尚未为人所知的宝藏了。

参与此次研究的其中一个实验组，来自美国加州大学圣克鲁斯基因组学研究所。研究所所长大卫·豪斯勒（David Haussler）说：“现在我们可以站在山顶，俯瞰下面的所有景色，看到我们人类全部的基因遗产。”

完整基因组数据已经在NCBI和GitHub上公开 | NCBI

下一步，研究者们将会重点关注从前难以研究的重要区域，比如着丝粒。这次新增加的基因组序列，90%都来自着丝粒。着丝粒对基因信息的遗传极为重要，在减数分裂中，成对染色体就是从着丝粒开始分裂的。科学家认为，很多与疾病相关的基因变异，就藏在着丝粒的长段重复DNA之中。

科学家们还将尝试测序出更多的完整基因组。T2T会和人类泛基因组参考联盟（Human Pangenome Reference Consortium）合作，计划测出350个人的完整基因组序列，创建一个“人类泛基因组参考”，从基因组的角度来呈现和解读人类种群的多样性。

T2T 联盟的联合主席亚当·菲利比（Adam Phillippy）认为，完整基因组的测序和分析，对每个人都有好处。在不久的将来，对一个人的完整基因组测序会变得更便宜、更简单，研究者和医护人员也能从中识别出所有的基因变体，找到与疾病有关的部分，从而为人们的医疗与生活提供建议。

参考资料：

https://www.science.org/toc/science/376/6588

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