Review | 科学禁食时代的来临

科学挨饿，有益身心健康

文献导读

随着健康性问题日益严峻，间歇性禁食，逐渐在全球流行起来，掀起一股风潮。禁食这个健康概念并非由现代社会创造出来，几千年前的《黄帝内经》中就有食忌疗法、饥饿疗法的记载。起源于先秦的辟谷养生，禁食就是其中一个基本要求。只不过，辟谷中的禁食要求不吃东西、只能喝水，还要在禁食的基础上进行服气、导引等气功练习。《红楼梦》中也有针对断食治病的描写，比如第53回中写道：“无论上下，只略有些伤风咳嗽，总以净饿为主，次则服药调养”。有研究表明，挨饿时，免疫系统会试图节省能量，方法之一就是更换掉不需要的免疫细胞，尤其是那些受损的。禁食2~4天就迫使身体进入“生存模式”，耗尽体内储存的脂肪和糖分，分解掉老细胞。之后，人体就会发出信号让干细胞重生，重建整个免疫系统。不过，间断性禁食是否真的健康，仍然存在一些争议。很多营养专家认为，每日坚持平衡饮食才是健康之道。但目前为止，大部分关于间断性禁食的研究均来自于欧美地区。由于不同地区饮食结构存在着差异，比如西方人肉类摄入量明显高于中国人，抗饥饿能力会相对更强，因此基于西方学者的研究提供的间断性禁食疗法不一定适合国人，如果要尝试也应进行一定的矫正。

参考文献信息

英文标题: A time to fast
中文标题：科学禁食时代的来临
作者: Andrea Di Francesco (First Author), Rafael de Cabo (Corresponding Author)
专业领域：Longitudinal Studies，Experimental Gerontology，Drug Design and Development Immune Cells，Inflammation
单位： Translational Gerontology Branch, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, MD 21224, USA.
期刊: Science;
影响因子:【41.058】
Doi号:10.1126/science.aau2095

摘要

营养成分和热量摄入通常被用于设计适用于各种生命阶段的膳食结构。饮食多少和频率的调整已成为改善、预防疾病发作和延缓衰老的有力工具，而禁食期间，无论是否有能量摄入的减少，都可以对机体健康产生深远意义。这些潜在的生理过程涉及到了能量代谢的周期性变化，促修复机制，细胞和生物体最优化的能量利用。未来的研究工作应针对营养膳食均衡，膳食量、模式以及禁食期的整合，以制定更好的策略来预防，延缓和治疗一些与衰老相关的慢性疾病。

背景介绍

发达国家和发展中国家正面临着由老年人口不断增加及其伴随的慢性疾病所带来的社会和经济负担所带来的挑战。老龄化研究的主要目标是改善老年人的健康状况，设计和测试可能预防或延缓与年龄有关的疾病的干预措施。社会经济地位，能量摄入，环境质量和遗传是人健康和长寿的主要决定因素。虽然环境质量和遗传不在我们的直接控制之下，但能量摄入却可以人为调控。食物的消耗提供维持生命所需的能量和营养，促进生长，修复和繁殖。适当的营养水平可以影响健康和生存并延迟或预防慢性病的发生和发展。然而，营养不良和营养过盛都有可能增加慢性病和过早死亡的风险。此外，通过改变热量摄入或进餐时间来均衡饮食，可以有效预防疾病的发生，促进大多数生物体的健康状况和寿命。
一般而言，每日卡路里摄入量的持续减少和周期性禁食都能延缓疾病的发作并促进长寿。在模式动物中，热量限制（CR）对健康和存活提供益处。然而，有报道指出慢性CR会对一些品系的小鼠产生不良影响，并且可能会使人进入接近厌食的状态。一个新兴的研究方向是调查膳食量变化（通过控制能量摄入）和进餐频率（通过控制喂食和禁食的时间）与多种年龄相关疾病的发病率或改善疾病状态之间的关系，包括心血管疾病，糖尿病，癌症和痴呆症。这些研究逐步揭示，健康和寿命跨度的延长并不需要进行总体热量摄入的减少来实现。
本文讨论了通过改变能量摄入或禁食和喂养食期来改善哺乳动物的健康状况的实验策略。（I）经典CR，其中每日热量摄入通常减少15％至40％;（II）限时喂养（TRF），限制每日摄入的食物的时间为4至12小时;（III）间歇或定期全部或部分禁食和（IV）模拟禁食（FMDs），通过减少热量摄入和改变饮食构成模拟生理禁食状态（）。

结果

热量限制
早期观察到食物摄入量的减少与健康和生存状态的改善之间存在关联，已有一个世纪的历史。有研究显示限食饲喂的大鼠比自由采食（AL）喂养的同窝小鼠的寿命要长得多。在这些初步研究后近一个世纪，CR对健康和寿命的益处已经被记录在许多模式生物中，包括单细胞酵母，线虫，果蝇，小鼠和灵长类动物等。
CR干预逆转了几种与年龄相关的病理生理变化，包括降低代谢率和氧化损伤，增强细胞更新和蛋白质稳态，以及改善与年龄相关的代谢紊乱（中心性肥胖，胰岛素抵抗，血脂异常和高血压）。CR干预在营养敏感和应激反应途径中引起了代谢和分子变化，如生长激素，胰岛素和胰岛素生长因子（IGF）信号，雷帕霉素机制性靶标（mTOR），腺苷5’-单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和叉头盒蛋白（FOXO）等（）。没有营养不良的CR可以通过长期减少AL条件下15％至40％的能量摄入来实现，同时保持足够的维生素和矿物质的摄入。在啮齿类动物中，在某些特定情况下，CR可以延长寿命达50％。人们习惯性认为饮食结构和遗传背景被认为对CR引起的寿命延长具有很小的效应。最近有在小鼠和灵长类动物中的研究表明，CR对寿命延长的影响并不普遍。实际上，某些小鼠重组近交系菌株对CR后的寿命几乎没有影响。
对身体成分的分析表明，在生命第二年保留脂肪存储的小鼠获得了存活率最高，这表明CR的有益效应是基于最低水平的肥胖。在CR方案中，性别，年龄和遗传背景对小鼠健康和存活的结果有影响，人类在内的长寿生物也是如此。来自两项独立灵长类动物研究，对CR介导的存活效益进行对比，结果不一。对这两项研究产生的不同结果的可能解释揭示了遗传背景，干预时间点，喂养方法和饮食结构的重要差异。在人类的一些短期试验，如减少能量摄入的长期效应的综合评估（CALERIE）研究，居住在冲绳的百岁老人的观察性研究表明，CR介导了这些老人与长寿动物许多相同的生理和代谢。长期CR可以通过改善几种健康标志物来保持更年轻化的生理功能，包括减轻体重；代谢率和氧化损伤；降低心血管疾病和癌症的发病率;胰岛素-Akt-FOXO信号通路的活性降低。尽管这些研究结果清楚地表明减少热量摄入可能是改善人类健康和预防疾病的有效干预手段，但是从实验研究向标准医疗实践的转变仍存在障碍：（I）缺乏临床数据支持CR在老年人群中效应的一致性，以及对这些干预措施的年龄特异性影响尚不完全理解;（II）感染，受伤或手术后缺乏储备能力以及可能导致老年人骨质疏松症发生的骨质疏松有关的安全性问题（III）难以遵守极端限制;（IV）个体的体重差异，特别是较瘦体重，与脆弱性密切相关。目前的“致肥胖”社会大环境使个人很难长时间坚持严格的饮食方案和生活方式。
限时喂食
最近有研究表明，CR的益处并不总是与卡路里的减少有关。在CR的许多实验模型中，能量摄入的减少促使动物在非常短的时间内消耗其全部每日食物的允许量，从而促进比在消耗标准热量或高热量AL时更长的禁食期。尽管啮齿动物主要在夜间进食，但它们也倾向于在白天进食，这会导致体重的增加。基于这些观察，提出了一个问题：食物消费的时间（喂食持续时间或昼夜节律时间）是代谢健康的决定因素，与总热量摄入和卡路里质量无关。因此，每天或在特定时间触发禁食响应本身可能是有益的。这可以解释为什么饮食稀释（其中老鼠通过整天进食以弥补他们饮食中的低密度能量）不会导致寿命延长。因此，慢性CR可以通过延长的禁食期部分地改善健康状况。
TRF是指每日食物摄入时间的限制，从4到12小时，而不减少热量摄入。虽然TRF对寿命影响的数据尚未公布，但在啮齿类动物的研究中表明，TRF可以通过减轻体重，增加能量消耗，控制血糖和胰岛素水平，降低肝脂肪和高脂血症，减少炎症反应来保护典型西方饮食带来的的几种有害代谢影响。膳食模式对代谢健康的影响的分子机制与空腹喂养时间和昼夜节律之间的同步有关（）。生物钟提供了一种保守的机制，使生物体能够预测和应对环境变化。这种永恒的节律导致时钟控制基因的及时表达，特别是那些介导生理和代谢功能的酶和调节分子的基因。生物钟与新陈代谢之间存在着密切的关系，因为它们共享一些调节因子。
在猴子的CR实验表明，遗传背景，干预年龄和饮食结构不足以解释在控制饮食和CR下观察到的寿命差异。。尽管与AL组相比，CR和每日单餐喂食（MF）小鼠均显示出寿命延长，但其效果与饮食结构无关。
CR和MF小鼠都自行施加了TRF范例，这些组中的寿命和健康跨度延长似乎与禁食时间正相关。TRF试验对人类的结果似乎也取决于白天的膳食分布和禁食的持续时间。限制食物摄入量到当天中午会减少体重或体脂，空腹血糖和胰岛素水平，胰岛素抵抗，高脂血症和炎症，并产生轻微的热量限制和体重减轻。同样，代谢标志物在一群吃了等热量饮食（早餐较多，午餐较少）的人群中得到改善，低热量饮食的2型糖尿病患者在前半天食用大部分日常分配食物比一天分为六餐获得更好的代谢结果。相反，限制食物摄入到下午晚些时候或晚上会产生无效结果或进食后葡萄糖水平，β细胞反应性，血压和血脂水水平恶化。早期TRF改善了糖尿病人的代谢指标，但体重没有显着降低。当早晨消耗大部分食物，低热量，每日三餐的低热量的人减肥更多。然而，当肥胖和胰岛素抵抗的男性在早晨接受低热量饮食时，未观察到血糖，胰岛素敏感性或呼吸交换比率的显著变化。在癌症方面，有研究发现，超过13小时的禁食期导致乳腺癌复发的风险低于禁食不到13小时的受试者。这些研究表明，每天进食的时间和食物消耗的时间相对于昼夜节律都是至关重要的。
间歇性和定期禁食
间歇性禁食（IF）指在一到几天的时间内不消耗或消耗少量卡路里，然后在剩余的日子里AL饮食。CR和禁食都会促进模式生物（单细胞酵母到哺乳动物）的抗逆性，这可能是通过将能量从生长和繁殖转移到维持，循环和修复以增加对细胞的保护及其存活。从进化的角度来看，禁食是人类和低等生物经常存在的自然现象。尽管野外许多动物仍然长时间食用很少或没有食物，但人类已迅速转变为久坐不动的生活方式，伴随着持续和充足的食物供应。在啮齿动物中，IF可延长寿命并防止肥胖，心血管疾病，高血压，糖尿病和神经退行性疾病。它还可以延缓肿瘤的生长，并使一系列癌细胞对化疗敏感。IF的其他益处包括胰岛素敏感性的改善，与总食物摄入和体重减轻无关，脑功能的增强。当给动物喂食几乎完全由脂肪组成的生酮饮食时，也获得了类似的结果。在小鼠中，生酮饮食可以改善健康状况并延缓与年龄相关的神经功能衰退，而不会影响寿命。禁食的益处可能是由高度保守的应激反应或营养感应途径介导的，其中器官代谢从储存转向动员，部分是通过增加自噬和细胞水平的循环。随后生产和利用脂肪酸衍生的酮有助于保持大脑和肌肉功能，并使生物体能够承受长时间的食物短缺（）。几项短期人体临床试验表明，隔日禁食在体重减轻和心脏代谢方面可以提供类似于CR的益处，包括减轻体重和改善血脂，降低血压和增加胰岛素敏感性。在癌症患者中，禁食选择性地保护正常细胞而不是癌细胞，防止与化学治疗剂相关的毒性。禁食长达5天，然后进行正常饮食似乎是减少常见副作用的一种安全，可行和有效的策略。
模拟禁食饮食
实施长期卡路里限制或完全禁食对人类来说可能具有挑战性，并且遵从性往往会随着时间的推移而降低。在一项人体研究中，12个月研究中CR和定期禁食（PF）参与者的退出率分别约为40％和30％。长期每日禁食（>15小时）对人类健康有副作用。据报道，这种延长禁食期和不吃早餐与人类死亡率和疾病相关，尽管全球大多数长寿人群都有12至13小时的TRF而几乎没有副作用。为了让大多数人都能接受禁食，Longo及其同事设想了一种低碳水化合物，高脂肪饮食，通过避免完全剥夺食物来增强依从性。FMD的饮食具有低卡路里并提供植物汤，凉茶，能量棒，坚果类零食和补充剂，每个月以5天为一个周期，逐步实施3个月。第一天，热量约为1090千卡（10％蛋白质，56％脂肪和34％碳水化合物），并且在第2天至第5天，仅提供725千卡（9％蛋白质，44％脂肪和47％碳水化合物）。同样的饮食也被设计用于实验室小鼠，其中允许动物在第1天消耗50％植物基粉末供应的AL食物，并在第2天至第4天减少至10％的AL。FMD的目标是维持较低的IGF-1，胰岛素和葡萄糖的循环浓度，同时增加血浆中IGF结合蛋白1和酮体的浓度。FMD方案可以改善疾病和代谢功能障碍的标志，降低癌症发病率，延长啮齿动物的健康度，但不影响最长寿命。最近，已经提出FMD通过促进胰腺β细胞的再生和通过调节蛋白激酶A（PKA）和mTOR途径恢复小鼠中的胰岛素分泌和葡萄糖体内平衡来发挥治疗性，抗糖尿病作用。尽管在健康方面取得了一些积极成果，但FMD并未增加小鼠的最大寿命，并且当把FMD给予年老的动物时，它可能是有害的。

讨论

饮食干预已成为代谢综合征，如心血管疾病，癌症甚至神经退行性疾病研究的关注点，尽管具体机制尚未完全了解，但这种周期性的能量摄入缺乏似乎可以改善多种潜在危险因素，并且在某些情况下可以逆转小鼠和人类的患病进程。因此，现在我们需要充分了解这些饮食干预措施的分子机制和疗效，为未来的临床试验奠定基础。

思考

禁食疗法研究领域未来面临的主要挑战包括设计控制良好且随机化的临床试验，以测试这些观察结果是否可以转化为临床实际应用，重视个体遗传变异医学的重要性，以及实施新的饮食方案。

应用

目前，主流的间断性饮食主要分为4个类型：
（1）是隔日断食法，一天正常吃，隔天食量降到25%~50%
（2）5:2断食法，一周中有5天正常吃，其他不连续的两天为断食日，食量降到25%~30%;
（3）果蔬汁断食法，1个月内选择不连续的2至5天断食，只喝白开水、果蔬汁和蔬菜汤，每日摄入热量控制在300~500千卡;
（4）日内断食法，一天的16个小时中不吃东西，其余8小时正常进食。笔者认为，我们应该从个人身体状况出发，适当进行间断性禁食，因为人群之间既有普适性也有个体差异性的存在。因此建议有些群体，尤其是儿童、青少年、70岁以上老人、孕妇、哺乳期女性、肝病患者、体弱者、中枢神经疾病者、严重慢性感染者、肿瘤患者、严重营养不良者、1型糖尿病及其他严重疾病者应该慎用禁食疗法。如果尝试禁食，最好提前咨询医生。

链接：

[1]参考文献链接: http://science.sciencemag.org/content/362/6416/770

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