与年龄相关的反应时间增加和GABA水平的作用下（前）运动网络的神经生理调节：TMS-MRS双模态研究

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有研究者认为，与年龄相关的GABA能系统的神经化学和神经生理学特性的改变可能是老年人反应时间(RT)增加的原因。然而，在快速运动反应的加工阶段，感觉运动皮层(SMC)中GABA水平在调节大脑半球间相互作用(IHi)中的作用，以及这两种特性如何解释反应时间的个体差异，目前还不完全清楚。

本研究采用磁共振波谱分析(MRS)联和双位点经颅磁刺激(dsTMS)的方法，分别检测双侧SMC的GABA+水平和任务相关的皮质脊髓兴奋性(CSE)、初级运动皮层(M1)-M1和背侧前运动皮层(PMd)-M1的IHi。在延迟选择RT任务的准备阶段和运动前阶段对CSE和IHi进行评估。数据来自25名年轻人(年龄18-33岁)和28名老年(60-74岁)，均为健康成年人。

本研究结果表明，无论IHi的方向如何，与年轻人相比，老年人在准备阶段表现出双侧CSE抑制的减少，以及长潜伏期M1-M1和PMd-M1去抑制的幅度减少。重要的是，老年人的双侧SMC中的GABA+水平部分解释了任务相关的神经生理调节以及RT中的个体差异。相反，在年轻人中，无论是与任务相关的神经生理调节，还是RT中的个体差异，都与SMC GABA+水平无关。

总的说来，本研究的研究要点如下：

1.研究了年轻人和老年人中运动前-运动网络动力学、GABA+水平和反应时间之间的相互影响；

2.老年人双侧SMC GABA+水平降低；

3.老年人表现出与任务相关的GABAB受体介导的缺陷；

4.老年人(前)运动-运动网络动态改变和反应时间减慢至少部分是由较低的SMC GABA+水平解释的。

这篇研究有助于全面初步了解与年龄相关的神经化学性质和神经生理学过程的差异与RT增加之间的关系。

背景

健康衰老的特征是对外界刺激反应的意志性动作的逐渐减慢。当环境中不可预测的变化需要快速的适应性行为时，例如在多种交通情况下，对外部信号快速反应能力的降低可能会对日常生活产生严重的影响。因此，揭示与年龄相关的反应速度下降的神经机制对于促进老年人的功能性独立和生活质量具有重要意义。

通常使用视觉线索选择反应时（RT）任务来评估与年龄相关的反应速度。选择RT范式包括中央加工的不同阶段，包括刺激识别、动作选择和反应过程。经颅磁刺激（TMS）的相关研究已经证明快速动作准备依赖于并行的多个抑制过程。这些过程在精确响应启动时间、竞争过程辅助行动选择以及调节背景噪声以提高信噪比方面发挥作用。

通过将选择性RT任务与初级运动皮层(M1)单脉冲TMS相结合，可以在中央运动反应过程的不同阶段探索皮质脊髓兴奋性(CSE)的调节。更具体地说，CSE的大小反映在运动诱发电位(MEP)的振幅上，该振幅由对侧靶肌肉的肌电图(EMG)电极记录。在预线索选择RT任务的延迟期内，在选择的和未选择的效应器运动表征中都观察到了CSE抑制。此外，我们以前的研究表明，老年人中的CSE抑制没有年轻人明显，这与老年人较长的RTs有关。确实有争论说，与年龄相关的运动功能下降，例如RT的增加，至少可以部分解释为随着年龄的增长，对抑制性运动过程的调节变差。然而，与衰老过程中运动抑制功能失调相关的确切神经生理机制和神经化学性质，以及它们在RTs增加中的作用，目前还不完全清楚。

介导皮层运动抑制的主要神经递质是伽马氨基丁酸(GABA)。GABA与两种受体亚型(GABAA和GABAB)有明显的亲和力，每一种受体的皮质内活性都可以通过M1上特定的成对脉冲TMS范式进行评估。一些研究发现，在老年人中，调节突触GABAA受体介导的皮质内抑制能力与单手go/no-go任务或选择RT任务存在关联。除了皮质内机制，半球间相互作用(IHi)的调节对于快速的单手反应准备以及避免另一只不移动的手的镜像动作也至关重要。IHi可使用双位点TMS（dsTMS）范式进行评估，其中M1的测试刺激（TS）先于对侧半球运动相关脑区的条件刺激（CS）。更具体地说，相对于单脉冲TMS中的平均MEP振幅（仅TS），IHi通过双位点TMS（例如CS+ TS）的平均MEP波幅来量化。

值>1表示促进性IHi，值<1表示抑制性IHi。在静息状态下，使用阈下CS可以在特定条件下引起促进性IHi。使用阈值以上的CS可以引起抑制性IHi，然而，在特定的任务相关条件下，IHi可能会变成促进性。使用阈上CS的IHi通常可以使用短潜伏期(s-IHi；isi≈8-10ms)或长潜伏期(l-IHi；isi≈40ms)进行评估，后者被认为是由单独的神经通路介导的。关于受体水平的机制，神经生理学(TMS)研究表明，s-IHi和l-IHi都是由突触后GABAB受体活性介导的。虽然药理学研究强烈支持GABAB受体参与l-IHi的证据，也有证据表明GABAA和GABAB受体都参与了l-IHi，s-IHi的结果仍然不确定。有研究认为s-IHi和l-IHi主要通过胼胝体通路，而对于l-IHi来说，这些通路可能是间接的(例如，多突触)。

特别是在需要双手间动作选择的选择RT任务中，IHi的调节有望发挥关键作用。因为M1和背侧前运动皮层(PMd)被认为是运动准备过程中的关键脑区，在双手间选择RT的任务下，研究同源M1s(M1-M1)和PMd-M1之间的任务相关IHi调节是特别有趣的。一项研究报告说，在一项简单的单手RT任务中，衰老对调节M1-M1 s-IHi和l-IHi的能力没有影响，而老年人表现出比年轻人更大的PMd-M1 l-IHi的调节，而PMd-M1 s-IHi的调节程度较小。此外，老年人中PMd-M1 IHi的更大调制预示着RTs更快，这表明衰老可能与更多地依赖PMd来补偿与年龄相关的RTs减慢有关。值得注意的是，到目前为止，双手选择RT任务中的(前)运动-运动IHi调节只在年轻人中进行了研究。到目前为止，还没有研究使用在选择RT任务中评估M1-M1和PMd-M1 s-IHi和l-IHi调节方向的设计。

虽然TMS确定相位突触GABA受体介导的活性，而磁共振波谱(MRS)可以可靠地量化体内特定脑区的总GABA+(即，由共同编辑的大分子贡献的GABA)浓度。到目前为止，旨在确定与年龄相关的GABA+水平变化的研究结果尚不一致。一些研究表明，多个大脑区域的GABA+水平随着年龄的增长而降低，其他研究未能得到这一结果。此外，运动相关区域的GABA+水平与行为之间的关联也被证实。然而，局部的GABA+水平和任务相关的相位神经传递是否以及如何相互作用仍然知之甚少。过去的研究主要集中在TMS衍生的皮质内突触GABA传递的测量和MRS衍生的SMC内总GABA+水平之间的联系，并报告两者之间的相关性很低或者没有相关关系。只有赫曼斯和其同事研究了静息状态M1-M1 IHi和起始SMC中GABA+水平之间的关系，但没有报道相关关系。值得注意的是，IHi被认为是由兴奋性谷氨酸能投射介导的，这些谷氨酸能投射穿过胼胝体和突触，与对侧靶区M1中的局部GABA能中间的神经元相连。然而，到目前为止，“任务相关”的IHi调节和靶SMC中GABA+水平之间的联系尚未被研究。总而言之，在运动任务的计划/执行过程中，结合MRS和TMS衍生的IHi测量的双模态方法应该能够补充和更全面地理解这些神经化学特性和神经生理过程是如何预测人类运动行为的。

方法和材料

参与者

25例健康青年[年龄18~33岁，22.08±4.40；12名男性]和28例健康老年人[年龄60~74岁，67.29±4.16；12名男性]。所有参与者都是右利手[偏侧系数：91.16±12.39]，无神经、精神、心血管或神经肌肉疾病的病史，没有使用精神活性(例如，抗抑郁药、精神病药物、癫痫药、镇静剂等)药物，视力正常或矫正视力正常。所有参与者接受了TMS和磁共振成像禁忌症的筛查。

实验设计

本研究包括一次MRS扫描阶段和随后的两次TMS阶段。两次TMS治疗之间的时间间隔为7天(中位数)，四分位数范围为4至11天。在MRS期间，获得每个参与者的T1加权结构图像，并使用GABA编辑的MRS测量双侧SMC中的GABA+水平。在随后的两个阶段中，选择RT任务与dsTMS程序相结合，评估M1-M1和PMd-M1 IHi中与任务相关的调节。在一次TMS过程中，从左到右和从右到左半球都检测到M1-M1或PMd-M1的IHi调节。两次TMS分两天进行，中间间隔至少48小时，参与者之间的顺序是平衡的。

磁共振波谱(MRS)

在飞利浦3T Achieva MR扫描仪上进行扫描，带有32通道磁头线圈接收器。T1加权结构图像(TR=9.6ms；TE=4.6ms；体素大小=0.98×0.98×1.20mm3；视野=256×256mm2；矢状切面160mm2；翻转角度=8°)。使用MEGAPRESS光谱编辑方法获取GABA编辑的MRS数据：以1.9(编辑开启)和7.46(编辑关闭)ppm的14ms编辑脉冲；TR=2000ms；TE=68ms；320个平均值；2048点；2 kHz频谱宽度；MOIST水信号抑制。对于每个体素，自动采集16个水信号未抑制的平均值。水信号被用作内部浓度参考。将左右SMC体素(30×30×30 mm3)放置在把手区域上，与前后轴平行。基于matlab的(R2019b)Gannet(3.1.5版)软件工具包用于离线数据处理和GABA+量化。Cuypers和Verstraelen等人详细描述了处理步骤和参数选择。使用SPM12获得每个SMC体素的组织部分(灰质、白质和脑脊液)。这些组织部分被用来确定每个体素的组织校正GABA+水平。来自Harris等人的Alpha校正被用来解释这样一个事实，即灰质中的GABA含量大约是白质中的两倍。此外，α校正的GABA+水平被归一化为每个年龄组的平均体素的组织成分。年轻人和老年人的SMC体素的组织成分的组平均值和拟合的GABA+模型的拟合误差如表1所示。

表1

经颅磁刺激(TMS)和肌电图(EMG)记录

TMS条件

有5种不同的TMS测量方法：CSE、M1-M1 s-IHi、M1-M1 l-IHi、PMd-M1 s-IHi和PMd-M1 l-IHi。在选择RT任务的三个不同的时间点对这些测量进行了评估(有关这些时间点的详细描述，请参见图1A和“实验方法”部分)。使用单脉冲TMS(仅TS)在两个半球的M1上评估CSE。对于M1-M1IHI和PMd-M1 IHi的评估，使用了dsTMS程序，其中起始半球M1或PMd上的CS先于目标半球M1上的TS在三个不同的ISIs处：10ms(M1-M1 s-IHi)、8ms(PMd-M1 s-IHi)和40ms(M1-M1 l-IHi和PMd-M1 l-IHi)。CS和TS由两个8字线圈(内径50 mm)提供，连接到Magstim BiStim2刺激器。从两个方向检查了IHi：非优势M1至优势M1(M1ND-M1D IHi)；优势M1至非优势M1(M1D-M1ND IHi)；非优势PMd至优势M1(PMdND-M1D IHi)；或优势PMd至非优势M1(PMdD-M1ND IHi)；参见图1B。

图1（A；B；C）

为每个参与者定义TS传递的M1“热点”，在游泳帽上标出一个正方的1×1cm2坐标网格，参考解剖学头部标志(即左右外耳道、鼻根、枕骨隆突和头顶)。然后将热点定义为连续5次刺激在对侧松弛的第一骨间背侧肌(FDI)产生最高和最一致的平均运动诱发电位(MEP)的头皮位置。TS的刺激强度被设置为在静息的FDI肌肉中唤起~1 mV峰-峰MEP所需的刺激器输出。线圈从中线向外旋转45°，手柄指向后方(图1B)，在M1处诱发前后电流。M1上的CS是在M1热点上传递的，而PMd本地化是基于与Bäumer等人使用的方法定义的。具体地说，PMd位于同侧M1热点前方8%的鼻根-枕骨隆突距离处。对于M1或PMd上方的CS，线圈的方向垂直于中线，手柄指向外侧，以在大脑中诱发侧向内侧电流(图1B)。对于所有dsTMS条件，CS强度被设置为个体静息运动阈值(rMT)的110%。rMT被定义为在刺激热点时，10个连续试次中至少5个试次，在静息FDI肌肉中诱导幅值大于50µV的MEP所需的最低刺激强度。表2汇总了两次TMS半球和年龄组的平均rMT。

表2

为了能够对刺激区域进行精确的在线监测，将从MRI中的每个参与者的T1加权解剖图像输入神经导航系统以指导TMS。与头皮上的刺激部位相对应的平均MNI坐标汇总在表3中。

表3

肌电图记录

使用EMG连续监测来自左右FDI肌肉的EMG信号。为了进一步确保放松手部肌肉组织，同时监测双手小拇指外展肌。对原始肌电信号进行放大（增益1000）、滤波（带通4-1500Hz），消除50/60Hz噪声，将5000 Hz的频率数字化，并存储在实验室计算机上以供离线分析。

选择RT任务

使用预先线索的双手选择RT任务。参与者坐在椅子上，前臂内旋在平台上，由两对接触开关组成：即两对主按钮开关和两个目标开关。如图1A所示，在参与者前方1米处放置了一个信号装置，该装置由位于顶部中央的红色发光二极管(LED)和位于右下角和左下角的两个绿色LED组成。红色LED用于显示中性警告信号(WS)，而左右绿色LED用于显示优势(右)食指反应、非优势(左)食指反应、双侧食指反应或无反应的命令信号(IS)。

参与者的食指放在各自的主页按钮开关上。在每次试次开始时，WS显示500ms(“准备期”)。然后，关闭WS并立即呈现IS，持续1000ms。根据显示的信息系统，参与者被指示通过将他们的优势和/或非优势食指朝向他们各自的目标开关来尽可能快地做出反应。每次试次结束后，参与者都会被指示将手指重新放置在主页按钮上。在“无反应”试次中，在WS之后没有任何绿灯，提示参与者不要移动食指。RT被定义为起始和释放HOME按钮开关之间的时间。这一时期被称为“运动前期”。试次间间隔(即两个WS之间的时间)在4到6秒之间随机变化。

实验方法

TMS部分的过程如图1C所示。每个实验组块由78个选择RT试次组成，这些试次以随机顺序呈现，其中72个试次用TMS进行。在使用TMS的试次期间，TS传递的时间点是在WS开始时，在IS开始时，或者是在响应的FDI肌肉中自发的EMG发作的预期时间的75%（称为时间点75%EMG）；见图1A。第一时间点（WS）用作基线测量。选择第二个时间点（IS）是因为CSE抑制预期在IS预期中变得最为突出。最后，之所以选择第三个时间点(75%肌电图)，是因为预计CSE促进(如果FDI被选择用于单向或双向移动)或抑制(如果目标FDI没有被选择用于移动，无论是在非目标FDI的单一响应期间还是在没有响应期间)将在该时间点左右达到峰值。具体地说，使用TMS的72个试次包括在时间点WS提供的12个TMS试次；在时间点IS提供的12个TMS试次；以及在时间点75%EMG的48个试次。在时间点WS的12个TMS试次，每个试次包括4个(总是由一个优势手、非优势手、双手和无反应试次组成)仅TS试次；4个CS+TS试次，用于s-IHI评估；以及4个CS+TS试次，用于l-IHi评估。在75%肌电图时间点的48次试次中，包括16次单纯TS试次(包括4次优势手试次、4次非优势手试次、4次双手试次和4次无反应试次)、16次CS+TS试次(用于s-IHi评估)和16次CS+TS试次(用于l-IHi评估)。最后，每个实验区的其余6个试次(即2个优势手试次、2个非优势手试次和2个双手反应试次)在不使用TMS的情况下进行。纳入没有TMS的试次是为了获得对RT的准确测量，因为已经表明在自发运动开始之前进行TMS会影响RT。

数据处理

在这项研究的28名老年人中，有两名老年人没有进行TMS，因为他们的RMT>80%。因此，RT数据来自26名老年人[60~74岁，67.42±4.29；11名男性]。RT是从没有进行TMS的试次中计算出来的，因为TMS脉冲会影响RT。有错误或反应过早的试次和RTS超过1400ms的试次被删除。这些标准使年轻人和老年人RT数据的无效率分别为6.72±11.37%和10.56±8.43%。

对于TMS分析，在超过80%的选择性RT试次中，一名老年人在TS分娩前表现出过度的肌肉活动，因此被排除在TMS数据分析之外。因此，TMS数据分析的老年人样本包括25名参与者[年龄60-74岁，67.48±4.37；11名男性]。在以下情况下，MEP被排除在分析之外：(1)过早或不正确地响应选择RT任务；(2)如果它们发生在FDI或ADM肌肉中的自愿EMG活动开始之后；(3)如果它们没有出现在TMS开始后10-50ms的窗口中；（4）如果在紧接TS发作之前的50 ms期间（即高背景EMG），四个被监视肌肉中至少一个肌肉中EMG信号的均方根超过20μV。总体而言，在年轻人MEP有8.67±10.98%被排除，在老年人中有13.72±8.64%被排除（p=0.004，Wilcoxon秩和检验）。(详细数据处理过程见原文，公众号后台回复获取原文)

数据分析

使用统计软件RStudio(1.3.959版)进行所有统计分析。

年龄效应

使用线性混合效应模型（nlme软件包，版本3.1131）分析年龄效应。使用Tukey HSD事后成对比较进一步探索最终模型中的显著交互作用和主效应。显著性水平设定为α < 0.05。

选择RT性能

RT采用2[年龄：年轻人vs.老年人]x3[反应：非优势手vs.优势手vs.双手]线性混合模型进行分析，年龄和反应为固定效应。

与任务相关的TMS测量

为了分析CSE、M1-M1和PMd-M1 IHi中的任务相关调节，增加了目标半球因素。目标半球有两个级别(“优势”和“非优势”)，被定义为进行TS的半球。对于CSE，两个TMS过程之间与任务相关的MEP大小没有差异(p>0.42)。因此，两阶段的CSE数据都被压缩，以增加进一步分析的统计能力。

通过2[年龄：年轻人vs.老年人]×2[目标半球：优势与非优势]线性混合模型分析CSENORM（prep），其中年龄和目标半球为固定效应。为了分析M1-M1 IHiNORM（prep）和PMd-M1 IHiNORM（prep），我们另外添加了固定效应IHi类型（2个级别：s-IHi与l-IHi）以区分两种类型的IHi评估。

GABA+水平

采用2[年龄：年轻人与老年人]×2[体素：SMCD与SMCND]线性混合模型分析双侧SMC的GABA+水平，年龄和体素作为固定效应。

SMC GABA+水平与任务相关TMS测量的关系

探索性相关分析被用来研究与任务相关的TMS测量与目标SMC中GABA+水平之间的相关性。如果数据满足正态分布假设(Shapiro-Wilk检验)，则计算皮尔逊相关系数。否则，采用Spearman相关分析。

RT的预测

建立多元线性回归模型，分别用于预测年轻人和老年人的单手优势手和非优势手反应的RT。使用逐步选择程序，采用基于向前-向后F检验的组合选择标准。为了控制多重共线性，计算方差膨胀系数（VIF）得分，如果>10，则认为存在问题。对于优势手RT模型，包括的预测可能是TMS衍生的CSENORM（prep），D，M1ND-M1D s-IHiNORM（prep），M1ND-M1D l-IHiNORM（prep），准备期间的PMdND-M1D sIHiNORM（prep）和PMdND-M1D l-IHiNORM（prep）；CSENORM（prem），D，M1ND-M1D s-IHiNORM（prem），M1ND-M1D l-IHiNORM（prem），PMdND-M1D s-IHiNORM（prem）和PMdND-M1D l-IHiNORM（prem）在前运动期间进行单一选择优势手FDI；和MRS衍生的SMCD GABA+和SMCND GABA+。对于非优势手RT预测，分别为CSENORM（prep），ND，M1D-M1ND s-IHiNORM（prep），M1D-M1ND l-IHiNORM（prep），PMdD-M1ND s-IHiNORM（prep）和准备期间的PMdD-M1ND l-IHiNORM（prep）；CSENORM（prem），ND，M1D-M1ND s IHiNORM（prem），M1D-M1ND l-IHiNORM（prem），PMdD-M1ND s-IHiNORM（prem）和PMdD-M1ND lIHiNORM（prem）在试验期间进行单一选择非优势手FDI；SMCND GABA+和SMCD GABA+。

结果

年龄效应

选择RT性能

图2显示了年龄组和反应条件上的表现。年龄×反应的交互效应显著，表明反应对RT的影响在年龄组之间存在差异。事后Tukey对比显示，在所有反应条件下，老年人比年轻人慢。仅在老年人中，双手反应的RTs比非优势手反应的RTs快。一个年龄组内反应条件之间的所有其他成对比较均无显著差异。

图2

任务相关TMS测量

CSE调节

准备期和运动前阶段的CSENORM结果如图3A所示。

对于准备期的CSE调节，年龄×目标半球相互作用没有达到显著性。年龄有显著的主效应，年轻人的CSENORM（prep）显著低于老年人。对年龄×目标半球交互作用因子的探索性事后检验表明，年龄的主效应主要是由非优势半球的CSENORM年龄差异驱动的，而不是优势半球（见图3A）。目标半球的主效应不显著。

运动前期CSE调节模型仅产生手部动作的主效应。当目标FDI在单手操作或双手反应期间被选择移动时，与在单手操作（“非选择手动反应”）中要求目标FDI不移动时相比，事后Tukey检验对比产生了显著更高的CSENORM（prem），或“无反应”状态，不考虑年龄组和目标半球。其余两个对照组无显著差异。所有其他主效应和交互效应均不显著。

研究结果表明，与年轻人相比，老年人在准备期的双侧CSE抑制减少。在运动前期，预期单手（选择）或双手反应的易化CSE调节在年龄组和大脑半球之间没有差异。

M1-M1 IHi调制

图3B显示了预备期和运动前期间的M1-M1 IHiNORM结果。准备期间M1-M1 IHi调节的模型产生了两个显著的主效应。年龄的主效应显著表明，无论目标半球和IHi类型如何，年轻人的IHiNORM（prep）高于老年人。另一项探索性分析显示，M1-M1 IHiNORM的年龄差异在M1ND-M1D l-IHi中最大（见图3B）。IHi类型的主效应显示l-IHi组的IHiNORM值高于s-IHi组。目标半球的主效应和交互效应均不显著。

运动前期M1-M1 IHi调制模型产生了两个显著的交互作用。年龄×手部动作交互作用显著。然而，经过Tukey校正后的比较结果表明，两组（年龄×手部动作）之间没有进一步的差异。显著的手部动作×IHi型交互作用效应的事后检验表明，当选择目标FDI进行单手运动时，s-IHi的IHiNORM（prem）值高于l-IHi。类似地，在双手反应期间观察到s-IHi比l-IHi的IHiNORM（prem）值更高。所有其他交互作用和目标半球的主效应均不显著。

总之，在准备阶段，与s-IHi相比，l-IHi的双向去抑制M1-M1 IHi调节更为显著。在老年人中，这种去抑制调节的幅度低于年轻人。相比之下，无论年龄大小，当需要单手（选择）或双手反应时，s-IHi在运动前期的双向去抑制性IHi调制比l-IHi更显著。

PMd-M1 IHi调节

图3C说明了在准备和运动前期与任务相关的PMd-M1 IHi调节。对于准备期的PMd-M1 IHi调制，IHi类型的主效应显示，无论年龄和目标半球如何，l-IHi的IHiNORM（prep）值显著高于s-IHi。PMd-M1 IHiNORM（prep）的年龄差异显著依赖于M1的目标半球。事后检验表明，无论IHi类型如何，年轻人PMdD-M1ND IHiNORM（prep）均高于老年人，但该结果并未达到显著性。另一项探索性分析显示，年龄×目标半球交互作用主要由PMdD-M1ND l-IHiNORM的年龄差异驱动（见图3C）。所有其他交互作用均不显著。

运动前期PMd-M1 IHi调节模型产生了显著的年龄×目标半球× IHi型交互效应。Tukey校正的事后检验表明，老年人PMdD-M1和s-IHi的IHiNORM（prem）值显著高于年轻人。在老年人中，PMdD-M1ND的s-IHi的IHiNORM（prem）显著大于PMdND-M1D，PMdD-M1ND s-IHi的IHiNORM（prem）显著大于PMdD-M1ND l-IHi。有趣的是，这种模式与手的动作无关。其余交互作用和手部动作的主效应均不显著。

总之，对于准备期间的M1-M1 IHi调制，与s-IHi相比，l-IHi的双向去抑制PMd-M1 IHi调节更为显著。在老年人中，去抑制PMdD-M1ND IHi调节的幅度往往低于年轻人。在运动前期，老年人表现出比年轻人更大的去抑制PMdD-M1ND s-IHi调节，而与即将出现的反应无关。

图3（A；B；C）

GABA水平

图4说明了年龄和体素的个体GABA+范围、示例性体素位置和GABA+水平。线性混合模型的年龄主效应显著，这表明无论体素如何，年轻成人的GABA+平均水平显著高于老年人。体素的主效应和年龄×体素交互效应不显著。

图4（A；B；C）

SMC GABA+水平与任务相关TMS测量之间的关联

当优势手FDI在非优势手FDI的单手反应中被要求不移动时，目标SMC GABA+水平较高的老年人PMdND-M1D l-IHi的IHiNORM（prem）值显著较低（皮尔逊r=-0.62，FDR校正p=0.02，图5）。

图5

RT的预测

在年轻人中，优势手FDI RT模型的建立导致了一个显著的预测因子，即在优势手FDI反应的运动前期内M1ND-M1D s-IHi调制表明，更多的去抑制M1ND-M1D s-IHi调节与更长的RTs相关。对于非优势手FDI的RT，年轻人中的预测候选指标均不显著。

在老年人中，优势手FDI的RT模型构建产生了三个显著的预测因子。该模型表明，优势手FDI的RTs越长，优势半球的SMC GABA+水平越高，非优势半球SMC GABA+水平较低，并且在准备期内有更多的去抑制性M1ND-M1D l-IHi调节。最高VIF得分为1.53。非优势手FDI RT预测模型也产生了三个显著预测因子。更具体地说，在准备期内，更长的RTs与更多的去抑制性M1D-M1ND l-IHi调节有关和更少的去抑制PMdD-M1ND l-IHi调节。在运动前阶段，更多的CSEND便利化预测非优势手FDI响应的RTs更快。

讨论

本研究得出了三个主要结果。首先，TMS衍生的神经生理学调节指标以及初级运动区GABA+水平均存在年龄效应。更具体地说，与年轻人相比，老年人在准备期表现出双侧CSE抑制减少，双向长潜伏期半球间（前）运动去抑制程度降低。此外，与年轻人相比，老年人双侧SMC中的GABA+水平降低。其次，仅在老年人中，探索性相关分析表明SMC GABA+水平与任务相关的神经生理学调节之间存在多重关联。第三，根据回归分析，老年人组（较慢）的RTs至少可以部分由SMC GABA+水平和任务相关神经生理学解释。值得注意的是，在年轻人中，生理性（前）运动调节和RTs均不依赖于SMC GABA+水平。

年龄相关的神经生理调节差异导致反应时间增加和SMC GABA+水平的作用

准备期间

与运动前期相比，准备期的神经生理学年龄相关差异最为显著。根据先前研究的结果，本研究结果表明，在准备期内CSE受到抑制。重要的是，与年轻人相比，老年人的CSE抑制降低。

关于非信息提示后延迟期内双侧CSE抑制的作用，提出了两个并非互斥的假设。首先，抑制CSE可能有助于降低运动准备过程中的噪声，以帮助在更安静的背景下获得兴奋性输入。从这个角度来看，年龄相关的CSE抑制下降可能反映了背景噪声降低的效果较差。更具体地说，大脑去分化是指老年人在各种认知和运动任务中大脑区域的特异性降低和激活增加。有趣的是，Cassady等人的研究结果表明，年龄相关的大脑去分化可能是SMC GABA+水平降低的直接结果。但在本研究中的组水平上，与年轻人相比，老年人双侧SMC中GABA+水平较低。此外，根据去分化假说，非优势SMC中较低的GABA水平（可能意味着噪音增加）预示着老年人组中优势手的RTs较慢。非优势手SMC GABA水平与优势手的RTs之间存在相同的相关性，但该结果未达到显著性水平。第二，潜在选定效应器的CSE抑制可能代表“脉冲控制”机制，这需要一个通过暂时抑制脊髓水平的兴奋性进行操作的过程。因此，脉冲控制允许皮层兴奋性准备过程展开，而不会导致实际运动的过早释放。与这一假设一致，本实验数据表明，在两个年龄组中总体是去抑制，长潜伏期M1-M1和PMd-M1 IHi的发生与目标M1的CSE抑制同时发生。值得注意的是，对于PMd-M1和M1-M1相互作用，老年人的l-IHi去抑制调节（抑制释放减少）明显减少，这显然是由于基线抑制张力降低。有趣的是，静息状态下皮质内抑制的年龄相关性降低被认为可以预测运动任务期间调节抑制过程的能力降低，这与运动功能下降有关。然而，本实验没有在休息时探索基线测量，而是在每次试次开始时，控制与任务驱动的注意力增加相关的过程。未来研究的一个有趣假设是调查观察到的运动表现和（去）抑制性额-运动调节之间的关系在多大程度上是由基线测量的抑制状态驱动的。总的来说，由于静息状态下的l-IHi似乎不受衰老的影响，目前的研究结果表明GABAB受体介导的神经元回路的任务相关调节能力存在年龄相关差异。因此，早期研究报告了在非靶向同源肌肉自发收缩期间M1-M1 l-IHi调节的年龄相关减少，以及在手足协调任务期间对侧静息期的调节减少，表明运动任务条件下GABAB受体活性的改变。

比较有趣的结果是，在老年人的准备期中间，双向M1-M1 l-IHi和PMdD-M1ND l-IHi的调节之间的差异及其与RT表现的关系。更具体地说，在老年人中，较强的长潜伏期M1-M1去抑制与较慢的RTs相关，而较强的长潜伏期PMdD-M1ND去抑制与较快的RTs相关。前者的结果让人出乎意料，因为年轻人表现出比老年人更高的长潜伏期M1-M1去抑制，但RTs更快。因此，可以推测，老年人在准备期的M1-M1去抑制反应了功能失调的激活扩散。这得到了额外的事后分析的支持，该分析将准备期M1-M1 l-IHi调节与准备期CSE调节相关联（见图A.6)。具体而言，结果表明，只有年轻人的M1-M1去抑制潜伏期越长，CSE抑制程度越高，而老年人则没有观察到明显的相关性。

图A.6

由于整个准备期CSE抑制可能有助于M1区域的背景更安静，因此CSE抑制的降低与长潜伏期PMd-M1去抑制的降低相结合，表明目标M1中老年人的信噪比较低。PMdD-M1ND去抑制作用更强的老年人表现出更快的RTs，这一发现支持了这一点。由于各自的PMdD-M1ND l-IHi调节仅与老年人的RT显著相关，而与年轻人无关，目前的研究结果与老年人在准备期间对运动前区的总体依赖性增加一致。

运动前期

与年轻人相比，老年人在准备期的CSE抑制减少，但两个年龄组在运动前期对EMG发作的CSE促进作用相当。更具体地说，在准备阶段的双侧CSE抑制之后，在（选定的）单手或双手反应期间，CSE促进运动前期的肌电发作（另见图A.1)。这一观察结果证实了早期报道的CSE动力学，包括在简单的和选择RT任务。有人认为，选定和非选定响应选项之间的CSE调节差异反映了一个有助于行动选择的竞争过程。但只有在老年人中，非优势半球更多的CSE促进更为快速的非优势FDI RTs。Fujiyama及其同事报告了运动前后期优势半球的CSE易化与在老年人中使用简单的go/no-go任务的优势半球FDI RT之间的类似关联，但在年轻人中没有。

图A.1

至于CSE调节，M1-M1 IHi调制在运动前期不受老化的影响，这与Impend等人使用简单预线索RT任务的结果一致。引人注目的是，在年轻人中，更大的短潜伏期M1ND-M1D去抑制可以预测优势手FDI的RTs较慢。在另一项事后分析中，结果表明，在运动前期，短潜伏期M1ND-M1D去抑制与年轻成人优势手M1的CSE易化性调节较少有关（见图A.7)。综上所述，这些发现表明，调节M1并没有直接通过目标M1 CSE的促进作用来促进随后的运动启动。根据这些思路，最近的一项研究报告，通过MEP恢复曲线，具有更多静息状态M1-M1短潜伏期和长潜伏期半球间抑制的年轻成年人在目标M1中表现出更高的静息状态CSE，表明在目标M1内恢复更多皮质脊髓通路的能力与激活局部抑制回路的能力有关。有趣的是，一些研究表明M1-M1 IHi调节参与维持对运动开始的持续内在抑制状态。在这一观点中，观察到的M1-M1 IHi调节与RT或CSE之间的关系可以解释为调节M1在将目标M1中的背景噪声控制到最佳水平方面的作用，通过CSE调制有助于易化兴奋过程的增加。

图A.7

关于老年人PMd-M1 IHi调节，本研究得出两个显著结果。首先，优势SMC中较高的GABA+水平与PMdND-M1D l-IHi对更多抑制的调节有关，而较低的GABA+水平与对去抑制甚至促进的调节有关。在未来的研究中要检验的一个尚不确定的假设是，更具抑制性的PMdM1 l-IHi调节有助于降低错误率。第二，PMdD-M1ND s-IHi调节在老年人中具有去抑制/促进作用，但在年轻人中没有（见图A.5）。与此结果一致，Impend等人报告，仅在老年人中存在IS发作和反应开始之间存在PMdD-M1ND去抑制调节。运动前期去抑制性PMdD M1和s-IHi调制的年龄相关增加的最合理解释可能是，它反映了老年人运动前区的激活增加。然而，这种PMd的激活增加是代偿性的还是功能失调的很难确定，因为在当前的数据中，与RT没有明显的关系。Impend等人的研究结果表明，在老年人中，准备期早期更多的PMd-M1去抑制与更快的RTs有关，而运动前后期更多的PMd-M1去抑制与较慢的RTs有关。这表明早期PMd-M1去抑制是有益的，而相反，晚期PMd-M1去抑制对快速运动反应是不利的。因此，额外的事后分析结果表明，在两个年龄组中，PMdD-M1D和s-IHi去抑制作用越多，运动前期CSEND易化作用越少（见图A.8）。由于在老年人中，CSEND易化程度较低是RTs速度较慢的预测因素，因此该附加分析间接支持了以下假设，即预期运动反应时PMd-M1去抑制的年龄相关增加是有害的，而不是有益于快速RTs。

图A.5

图A.8

年龄相关的SMC GABA+水平作用差异

与年轻人相比，老年人的SMC GABA+水平至少部分解释了与任务相关的生理调节以及RT。因此，可以推测，当GABA水平低于临界限值时，老年人可能出现这种情况，较低的信噪比成为（前）运动调节能力和运动行为输出有效性的关键因素。另一方面，如果GABA水平达到临界限值以上，GABA水平的进一步增加不会影响生理动力学和运动行为。同样，这也解释了为什么SMC GABA水平既不能预测年轻人的RT，也不能预测任务相关的神经生理学动力学。然而，需要注意的是，不要过度简化GABA水平与其功能之间的相互作用。例如，关于老年人中优势手FDI的RT，目前的研究结果表明，更快的RTs与更多的SMCND-GABA相关，但与更少的SMCD-GABA相关。如果不考虑GABA能系统的其他特性，例如受体利用率，很难解释这种差异，未来的多模式研究需要进一步阐明这种复杂性。综上所述，这些数据强调了与任务相关的神经生理学调节可能只是反映了冰山一角：当考虑到神经生理学动力学和运动行为之间存在/不存在关系时，这最好是根据GABA水平和GABA受体利用率的基于特征的个体间差异来解释。事实上，与神经化学GABA测量类似，在年轻成人中，运动准备期间的神经生理学（前）运动调节总体上不能预测RT表现。这表明，在这组人的运动准备过程中观察到的显著调节可能是大脑生理学的副产品，而不是RT运动行为的因果。

M1-M1和PMd-M1相互作用的半球（不）对称性

本研究中一个重要的新方面是，在一个单一的实验设计中，对源自PMd或M1的两个IHi方向以及优势和非优势半球的CSE进行了探索。无论年龄大小，只有PMd-M1 IHi调制（而不是M1-M1 IHi调制）取决于测量的方向。这表明，与M1相比，运动规划期间的PMd功能更偏侧化。总体而言，无论选择哪只手，这些发现表明PMdD-M1D相互作用比PMdND-M1D相互作用在右利手参与者中更具优势，而同源M1s之间的相互作用更加平衡。

结论

这是一项在预先线索的双手选择RT任务中，对短潜伏期和长潜伏期的双侧CSE和半球间（前）运动动力学进行的比较全面的研究。本研究还探讨了这些神经生理学动力学与SMC中静态MRS GABA+水平之间的关联，及其对健康年轻人和老年人RT的影响。结果表明，老年人在准备期表现出双侧CSE抑制减少以及双向长潜伏期半球间（前）运动去抑制程度降低，表明GABAB受体介导的神经递质缺乏。老年人的任务相关（前）运动调节和较慢的RTs至少可以部分解释为双侧感觉运动皮质GABA水平较低。相比之下，生理（前）运动调节和RTs均不依赖于年轻人的SMC GABA+水平。

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