RDkit二：利用RDkit筛选进行化学小分子2D药效团筛选

首先介绍一下做药效团筛选的背景：

计算机辅助药物设计的主要方式包括两种：

1.基于受体的药物设计；

2.基于配体的药物设计；

由于大量蛋白质的晶体结构仍然是未知的，尤其是膜蛋白，膜蛋白及其疏水的特性使其纯化结晶变得很困难。对晶体结构的未知靶点，当存在多种的结构类似的配体时，可以使用基于药效团的药物设计方法。

接下来介绍一下什么是药效团，关于药效团，书中是这样介绍的：在成药靶点中必定存在着与药物结合的特异性结合位点。对某个靶点发挥活性的化合物在结构特征上必定有相似之处。这些化合物的最普遍的共有特征被定义为药效团。IUPAC将药效团定义为“确保与特定生物靶标的最佳相互作用并触发其生物反应”所需的空间和电子特征的集合。

RDkit是诺华公司开发的一款处理化学信息学问题的工具包，底层由C++编写，其中集成了多数化学信息学处理方法及工具。

rdkit中的药效团信息是以分子指纹的形式呈现的，以SMART编码的形式呈现，具体可参考这篇文献：

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci7003253https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci7003253其中分子结构信息是以一个三元组的形式存储下来的，包含所有可行的组合：（参与原子数point，原子类型patterns，距离distance bins）均为一位(bit)，形成具有固定长度的药效团指纹(pharmacophore fingerprints)。

注：同一个原子可以被分配于若干种原子类型。

# 整体思路
# 利用rdkit在二维角度上搜索药效团，可以分为两个层次：
# 1.第一个层次：生成目标分子的药效团指纹编码(其中就包含了药效团及距离)
# 2.第二个层次：对要筛选的分子生成药效团指纹编码，计算与目标分子相似度，设定阈值选出合适的分子# 代码如下：# 导入需要的包
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import ChemicalFeatures
from rdkit import RDConfig
from rdkit.Chem import Draw
from rdkit.Chem import AllChem
from rdkit.Chem.Pharm2D.SigFactory import SigFactory
from rdkit.Chem.Pharm2D import Generate, Gobbi_Pharm2D# 以下代码部分熟悉BaseFeatures.fdef
# 读取及熟悉rdkit内置药效团文件
fdefName = os.path.join(RDConfig.RDDataDir,'BaseFeatures.fdef')
# 实例化特征工厂
factory = ChemicalFeatures.BuildFeatureFactory(fdefName)
# 27
print(f'fdef.GetNumFeatureDefs():{fdef.GetNumFeatureDefs()}')
# 功能族数量 8
print(f'len(fdef.GetFeatureFamilies()):{len(fdef.GetFeatureFamilies())}')
# 功能族类别
print(f'fdef.GetFeatureFamilies():{fdef.GetFeatureFamilies()}')
# 类型，dict方式呈现
print(f'fdef.GetFeatureDefs().keys():{fdef.GetFeatureDefs().keys()}')# 创建药效团类别的DataFrame
import pandas as pd
family_df = pd.DataFrame(columns=['family', 'definition'])
family_names = fdefname.GetFeatureFamilies()for k,v in fdefname.GetFeatureDefs().items():for fam in family_names:if fam in k:family_df.loc[k] = [fam, v]family_df
# 共含8种药效团，其中在我们的分子中比较关注的是：Donor,Acceptor,Hydrophobe# 查看每个家族中的细分类数目
family_df['family'].value_counts()
# Acceptor和Donor均为一个类别，没有限制，Hyropphone中含有两个类型# 查看字典中的具体的范围过程
for k, v in fdef.GetFeatureDefs().items():print(k,':',v)
# 每一个药效团的编码类型均为：SMART形式的'''-------------------------------接下来部分为正式处理过程-----------------------------''''''第一个层次：生成目标分子的药效团指纹编码'''# 读入目标分子
from rdkit.Chem.Pharm2D import Generate
mol1 = Chem.MolFromSmiles('NC(NCCC[C@H](N)C(NCC(N[C@@H](CC(O)=O)C(N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=O)=O)=O)=N')
Draw.MolToImageFile(mol1,"/Users/lenovo/RGDXXL.jpg")# 使用特征工厂搜索特征
feats = factory.GetFeaturesForMol(mol1)
print(len(feats))
# 搜索到的每个特征都包含了改特征家族（例如受体、供体等）特征类别、该特征对应的原子、特征对应的序号等
for f in feats:print(f.GetFamily(),  # 特征家族信息f.GetType(),    # 特征类型信息f.GetAtomIds()  # 特征对应原子)# 使用特征工厂再来构建指纹工厂signature，factory用于设置指纹参数
# 构建指纹工厂 ：
SigFactory(factory,      # 特征工厂useCounts = False,  # 默认False。False不考虑指纹频数，并生成SparseBitVectminPointCount = 2,  # 默认为2.生成指纹时包括的最少的药效团数量。maxPointCount = 3,  # 默认为3。生成指纹时包括的最多的药效团数量。
)
sigFactory=SigFactory(factory, minPointCount = 2, maxPointCount = 3)
# 对拓扑距离进行分段
sigFactory.SetBins([(0, 2), (2, 5), (5, 8)])
# 去除无需考察的几个基团
sigFactory.skipFeats=['PosIonizable','NegIonizable','ZnBinder','LumpedHydrophobe','Aromatic']
# 每次修改参数后，都要初始化一下
sigFactory.Init()
# 查看指纹长度
sigFactory.GetSigSize()# 生成分子指纹并查看
fps = Generate.Gen2DFingerprint(mol1,sigFactory)
print(f'len(fps):{len(fps)}')
print(f'fps.GetNumOnBits():{fps.GetNumOnBits()}')
# 关于指纹每一位所代表特征的信息、特征的距离矩阵等信息，都可以通过signature factory来查看
print(list(fp.GetOnBits()))
print(sigFactory.GetBitDescription(1))'''第二个层次：对要筛选的分子生成药效团指纹编码，计算与目标分子相似度，设定阈值选出合适的分子'''# 写一个相似度检测函数
def similarityMeasure(fps,mol):#     print(f'first')fps2 = Generate.Gen2DFingerprint(mol,sigFactory)
#     print(f'second')similarityPos = DataStructs.FingerprintSimilarity(fps,fps2, metric=DataStructs.TanimotoSimilarity)if similarityPos>=0.65:print (mol2.GetProp('_Name'), Chem.MolToSmiles(mol2), similarityPos)return similarityPos # 读入数据
suppl = pd.read_excel('generate_molecules.xlsx',header=None)
suppl_list = suppl[0].tolist()
suppl_end = [Chem.MolFromSmiles(x) for x in suppl_list]# 设置阈值筛选分子
pos_x=[]
entry = []
i = 0
for mol in suppl_end:
#     print(f'mol:{mol}')i += 1pos = similarityMeasure(fps, mol)print(f'i:{i},pos:{pos}')if pos>=0.5:pos_x.append(pos)entry.append(i)
print(pos_x,entry)

有些时候，我们需要拓展药效团指纹的定义，面对特定的问题，可能想要定制特定的药效团策略。这里需要阅读SMARTS语法及fdef文件的语法：

Daylight Theory: SMARTS - A Language for Describing Molecular Patterns

The RDKit Book — The RDKit 2022.03.1 documentationj

此处推荐一篇博客处理这类问题：

如何理解与定义药效团指纹(2D Pharmacophore Fingerprints)？——以 rdkit 为例_ZOOEEER的博客-CSDN博客条件基本熟悉 rdkit 的使用。正文概念药效团指纹综合考虑了化学信息和结构信息，从原理上适合于描述分子间的相互作用。化学信息指的是利用SMARTS定义的一套原子类型的指定规则；结构信息指的是通过2D分子图上一对原子间的最短路径，为选取的原子对（二元组）、三元组、四元组等等引入几何信息。下面这张图(ref:10.1021/ci7003253)比较形象地说明了三元组的编码方案。值得注意的是，这篇文献的实现着重强调了一个原子可能被同时分配于若干种原子类型，因此同样的原子组合可能贡献了若干指纹位。所https://blog.csdn.net/qq_37364789/article/details/123357365

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