辨证论治失眠疗效评价的医生队列研究

【摘要】：1. 目的以失眠为例,评价医生辨证论治失眠的效果,分析不同医生的疗效差异及疗效特点；探索应用医生队列研究构建辨证论治疗效评价的基本方法。2.方法2.1研究设计建立以医生为核心的全样本、纵向数据的前瞻性队列,每个医生建立各自队列。医生队列建立原则是基于中医睡眠医学专业委员会推荐,具有地域代表性,而且医生治疗失眠具有地方影响力。2.2受试人群采用公认的DSM-V诊断标准,纳入以失眠为主诉,满足失眠障碍诊断,18-65岁之间,可以合并中轻度抑郁,知情同意的患者。排除其他疾病尚未得到有效控制或者极为严重疾病的患者,严重抑郁或精神病有自杀倾向的患者,怀孕及哺乳期患者。样本量收集医生一年内门诊符合标准,且自愿参加研究的全部患者,即一年内医生诊疗失眠患者的全样本。规定医生收集病例的下限：每个队列至少完成100例符合诊断、完成疗程、具有明确疗效评价的完整病例。医生纳入标准：中医药治疗失眠相关疾病20年者；患者人群较为固定；门诊配备电脑,且可以时时录入连续合格病例；门诊拥有专门的科研助手(或者研究生)协助课题开展；愿意参加研究且依从性较好。2.3结局指标主要疗效评价指标选择临床医生公认的PSQI和TST治疗前后有效率(PSQI判效标准：有效指PSQI总分≤7分或PSQI总分下降≥4分；无效指PSQI总分下降4分。TST判效标准：有效指TST≥7小时或TST提高率≥15%；无效指TST提高率15%)。2.4干预措施干预措施包括辨证论治的处方药物、煎服方法、失眠联合治疗及合并病治疗等。根据医生和患者的具体情况决定患者每次的就诊时间和治疗疗程,地点为医生日常门诊。对照包括患者治疗前后疗效的比较、不同医生间指标有效率的比较。2.5数据分析数据分析由三部分组成：评价医生间辨证论治疗效、发现辨证论治规律和治疗特点、比较医生个体与医生间辨证论治差异。评价医生间辨证论治疗效指比较4名医生辨证论治患者PSQI和TST有效率,探索辨证论治失眠的规律和特点,分析影响医生辨证论治疗效的因素。发现辨证论治规律和治疗特点指通过医生临床经验寻找临床实际的类方,挖掘其核心方药、对应人群特点和疗效变化等情况,形成医生辨证论治失眠的证治效关系。明确证治效关系的基础上,比较医生个体与医生之间证治效的相关性,比较医生个体临床方案与数据挖掘结果的异同,比较医生之间辨证论治方案证治效的异同。2.5.1评价医生间辨证论治疗效主要统计描述队列概况,应用logistic回归分析不同医生间主要疗效评价指标有效率的差异。通过Logistic对失眠分类和分组的交互作用判断,证实了专家假设失眠分类可能是医生辨证论治的疗效特点,因此对失眠分类进行亚组分析；由于样本限制只对比较结果进行统计描述。分析影响疗效的因素通过多因素logistic回归对TST和PSQI判效的分组进行分析判断,并根据脱落病例无效的假设进行脱落与在研病例的首诊信息的对比,差异性的指标作用可能影响疗效的因素。P0.05有统计学差异,多重比较时进行P值校正。2.5.2通过数据挖掘的方法整理证治效的关系,分析流程分为6步：步骤1,采用Java软件计算专家文本方中药物与临床实际数据库中药物的相似度Jaccard系数,并根据Jaccard系数分布决定阈值,使用Gephi 0.8.2 beta软件的社团划分法分析Jaccard系数的分布特征,将相似度较高的药物结合在一起形成专家文本方对应的类方。步骤2,挖掘类方的核心方及加减药物：选取类方对应诊次,采用Liquorice系统数据挖掘平台的分层网络分析法,调整两个参数Layer Number=3, Degree Coefficient=2,对网络进行层次划分形成三层药物：第一层最重要,被认为是核心方组成,第2,3层被认为是对核心方的补充,即加减药物。步骤3,挖掘类方对应人群的分布特点：相似度分析阶段,专家共识纳入31个人群特点作为变量,使用SPSS主成分分析法降维、筛选对相似度贡献较大的指标并加权；模块度划分分析阶段,采用Gephi 0.8.2 beta软件的社团划分法分析加权后代表人群特点的变量,根据节点、边、边权重值、模块度和平均度等参数的变化判断社团的划分情况。分析使用SPSS和EXCEL对计量资料进行t检验,对计数资料进行卡方检验,校正P值0.05/n有统计学差异,n代表筛选变量数。步骤4,使用Liquorice系统数据挖掘平台中的互信息算法分析核心方及其加减药物与人群特点的相关性,进而计算药物-症状和药物-证型的互信息值,筛选、纳入互信息值≥1.00的关系。步骤5,核心方及其加减规律对应的人群特点：核心方(第一层药物)对应的人群特点是社团中频率较高的前2位证型和前20位；加减规律的人群特点分析阶段,首先确认类方对应诊次是否只对应一组人群特征,若只有一组人群特征则考虑该类方对应的核心方没有加减药物对应的人群特征；若至少2组人群特征,且与核心方对应的人群特点没有覆盖,则考虑差异性检查得到的人群特点是该类方对应核心方药物加减对应的人群特点,在此基础上通过药物-症状、药物-证型互信息值(药物的第2层、第3层)选择特征性人群特点(证型、症状)对应的药物。步骤6,确认医生辨证论治方案清单：检索类方对应的诊次ID,按照医生个体化辨证论治治疗方案清单内容抽提病例信息中的关证-治-效信息。2.5.3辨证论治证治效关系的比较医生个体与医生之间证治效的相关性分析包括定量和定性两类,定量的相关性分析指计算症状相似度Jaccard值分别与药物、证型、治法相似度Jaccard均值的皮尔逊相关系数(P0.05有统计学差异)。定性相关性分析指症状相似度Jaccard值分别与药物、证型、治法overlap匕值的关系(正相关、负相关),overlap比值指症状相似度区间上(Jaccard值0的配对数)／区间所有配对数的比值。数据挖掘结果的表达基于证治效模型,因此医生个体临床方案与数据挖掘结果在证治效模型中比较。医生之间的表达基于辨证论治清单的框架,因此医生之间辨证论治方案证治效在清单框架中比较。2.6方案实施与质控方案实施流程包括方案设计、建立结构化电子病历模板、测试优化结构化电子病历模板、临床采集数据、数据预处理、制定分析计划、分析挖掘、解释经验成果及指导临床实践。数据收集与管理包括方案设计、建立结构化电子病历模板、测试优化结构化电子病历模板、临床采集数据、数据预处理、制定分析计划、分析挖掘、解释经验成果及指导临床实践。质量控制包括制定标准化操作流程文件及确保执行以上文件的具体措施。2.7通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会获得伦理批件,并在ClinicalTrials. gov注册方案(GZR81230086)。3. 结果3.1队列概述建立4名医生的队列,历时1年,地域分布福建、湖北、河南和山东。队列筛选病例962例,纳入600例(1417诊次),纳入分析359例(777诊次)。基线上,患者睡眠评估显示：队列2患者的睡眠总时间(TST)最少,队列1患者的夜间觉醒时间(WTDS)和早醒(EMAIS)问题较重,队列4患者的睡眠效率(SE)较重。4个队列中,PSQI显示患者睡眠质量差,ISI和CGI-S判断大部分患者为中轻度失眠,失眠症状从高到低排序依次为入睡困难、睡眠维持障碍、担心睡眠程度、醒后疲劳,精神因素是失眠主要诱因。3.2证治效相关指标描述共纳入31个证型,医生A有11个,医生B有18个,医生C有4个证型,医生D共有6个。共纳入93个症状,医生A有69个,医生B有70个,医生C有56个,医生D有65个。共纳入19个治法,医生A有12个,医生B有26个,医生C有12个,医生D有20个。共纳入32个方剂,医生A使用6个,医生B使用8个,医生C使用5个,医生D使用13个。共纳入191味中药,医生A使用71味,医生B使用83味,医生C使用71味,医生D使用86味。结局指标有效率的范围27.5%-100%,其中EMAISE的病例有效率相对较低,HAMA的病例有效相对较高,其中,医生C各结局指标有效率较高。在TST和PSQI两个主要疗效评价指标上,疗效从高到低的排序是医生C、医生D、医生B、医生A。3.3医生间的疗效分析筛选基线变量失眠类型分类、失眠病因分类、PSQI和TST等14个协变量进入logistic模型进行校正,TST和PSQI有效率在4名医生在TST病例有效率上的差异有统计学意义；根据校正P值0.008相比,医生C与其他医生两两比较的差异有统计学意义,且疗效较好；其他医生比较差异无统计学意义。失眠分类对结局影响的假设在PSQI疗效评价中被证实与组间比较存在交互作用,因此失眠分类亚组分析的结果显示各队列医生善于治疗睡眠时间好于睡眠质量,医生A和D的PSQI、TST有效率在不同亚组间的差异较小,医生B的PSQI、TST和医生C的TST有效率在入睡和维持障碍组疗效好于混合组；但失眠病因分类对医生的辨证论治疗效没有影响。3.4影响疗效因素分析脱落病例与在研病例的差异多表现在患者人口学资料和失眠疾病相关的症状上,而证型相关的症状较少,而且TST和PSQI有效率判效比较的结果显示失眠疾病因素和失眠诱因与疗效成负相关。这说明疾病相关症状是影响辨证论治失眠疗效主要因素。证型相关因素与疗效的关系较复杂：消瘦、便溏、纳少与医生A、B的疗效呈负相关,心脾两虚证、打鼾、易怒与医生C疗效呈正相关,但心烦反之；脉滑、脉枯、易怒、口苦与生D疗效呈正相关,但脉清反之。3.5医生证治效关系的数据挖掘结果数据挖掘结果以医生A为例,在专家文本方的基础上分析得到3个核心类方,通过挖掘类方得到核心方药,对应人群特点和疗效变化特点；在“医生个体化辨证论治诊疗方案”清单规范下比较医生文本方案与数据挖掘的异同,将专家隐性知识显性,最终形成医生个体化辨证论治诊疗方案。结果证明队列试验的设计和实施、数据挖掘和分析等方法是科学且可行的。3.6医生个体与多医生间证治效规律分析医生A个体辨证论治的证治效相关性强于医生间证治效相关性,医生个体证治效关系的紧密程度较高,医生之间证治效关系存在差异,验证研究假说：辨证论治是以医生为核心,证治效紧密相关的个体化诊疗过程。3.7探索构建辨证论治疗效评价基本方法通过对研究流程和关键问题进行梳理,通过对比评价“药”的研究模式突显了中医评价“人”的特点,在此基础上初步探索构建辨证论治疗效评价的基本方法。4.结论以医生为核心的队列研究方法可以评价辨证论治的效果,分析医生辨证论治的规律和特点；体现以医生为核心,证-治-效紧密相关、动态的、个体化与整体调节的辨证论治结局的评价是科学且可行。本研究的创新点：理论创新在于提出以医生为核心的辨证论治疗效评价方法；方法学创新在于形成了以医生为核心的队列研究的设计与实施方案、结构化电子病例采集系统、数据挖掘分析证治效结构的方法和辨证论治临床关键要素的建立。研究存在的不足是每个队列有较多的脱落病例,导致不能以全样本进行分析；队列研究时长较短,尚未展开患者治疗后的随访研究,无法判断辨证论治失眠的长期疗效；受研究时间和样本量限制,研究只纳入情志异常型失眠和生理病理性失眠的患者,这可能是导致失眠病因分类没能成为不同医生治疗特点的原因；研究结果解释和表达的方法尚未突破传统技术。研究展望：研究结果可以尝试以知识图谱的形式进行展示；将每个队列专家的方案清单研制成医生个体化的临床路径；研究对医生核心方的人群特点和疗效变化进行确认,可以选择具有较多样本量且疗效较好的方药,采用RCT对方药的有效性进行验证；医生个体化辨证论治诊疗方案清单有待更加广泛的共识意见。