粪菌移植的临床应用与潜力

文献导读

FMT是将健康个体的粪便微生物移殖到患病个体的胃肠道（GI）。作用机制尚未完全了解，但修复紊乱的微生物群（也称为生态失调，这是CDI发病机制所必需的）似乎是观察到的治愈效应的基础。生态失调也可能参与许多其他疾病的发病机制，如炎症性肠病（IBD），肠易激综合征（IBS），多发性硬化症（MS），肝性脑病（HE）和代谢综合征。虽然FMT似乎安全且易于执行，但仍应谨慎使用，因为长期效果仍未知或无法识别。目前粪菌移植（FMT）仅用于治疗复发性艰难梭菌感染（CDI），治愈率可达80%-90%。然而，许多临床试验正在研究FMT对其他病症的影响，因此FMT可能很快成为治疗IBD、HE和其他病症患者的方法之一。

文献介绍

英文标题：Clinical Application and
Potential of Fecal Microbiota
Transplantation
中文标题：粪菌移植的临床应用及其潜力
IF:14.970
年份：23 October 2018
期刊：Annual Review of Medicine
第一作者：R.E. Ooijevaar
通讯地址：Department of Gastroenterology and Hepatology, and Department of Medical Microbiology
and Infection Control, VU University Medical Center, 1181 HZ, Amsterdam,
The Netherlands

摘要

粪菌移植（FMT）是治疗复发性艰难梭菌感染的一种行之有效的方法。由于粪便库，FMT已成为一种更容易获得且有用的新治疗选择。
目前的知识表明除艰难梭菌感染之外，肠道微生物群的生态失调还涉及到其他几种疾病。随机对照研究显示FMT在治疗溃疡性结肠炎、肠易激综合征和肝性脑病方面也有一定的疗效。
此外，FMT还有益于治疗其他几种病症，如根除多重耐药菌和移植物抗宿主病。
尽管还需要进一步的研究，但是我们预计FMT很快将作为几种新适应症的治疗策略来实施。

肠道紊乱作为靶向治疗

肠道菌群被定义为定居于肠道的细菌，病毒，寄生虫和真菌的全部种群，成人肠道菌群由2000多种细菌组成，其中密度和多样性从胃到结肠逐渐增加。健康的肠道微生物群是一个具有多样化，稳定，抗性和有弹性的微生物生态系统。生态失调是由环境和宿主相关因素驱动的菌群功能和组成紊乱所造成。菌群主要由环境因素形成，拟杆菌和厚壁菌门是两个主要的门，共占微生物群的90%。处于紊乱的肠道菌群越来越多地牵涉到许多疾病的发病和进展。然而，生态失调是反映了疾病本身引起的变化，还是应该被认为是发病机制中的驱动步骤，并不总是被理解。生态失调导致一些代谢途径的紊乱，从而影响肠道内外的免疫和机械功能，并损害定植抗性，这些过程可能会被FMT还原，如图1所示。

注：示意图中展示了FMT的机制（通过FMT如何恢复正常微生物组成使其发挥作用）。直接途径与宿主无关，与FMT转移。宿主相关因素参与间接途径。观察到的FMT的临床效应与一种或多种途径的扰动有关，临床试验中列出的病症发现了FMT的影响。缩写：FMT，粪菌移植；IBD，炎症性肠病；IBS，肠易激综合征；MDRO，多药耐药菌；SCFA，短链脂肪酸。

定植抗性

定植抗性是健康微生物群对入侵细菌病原体和共生细菌过度生长提供的保护。虽这一过程我们知之甚少，但其似乎是通过直接（宿主无关）和间接（宿主相关）途径发生的。直接途径包括营养竞争，细菌素（通常由细菌产生的具有窄谱抗微生物特性的肽）的产生，噬菌体（能裂解细菌细胞的病毒）和VI型分泌系统的存在，间接途径包括由先天性免疫受体和短链脂肪酸（SCFA）代谢介导的上皮屏障维持，以及胆汁酸代谢，胆汁酸代谢可影响细菌的萌发、生长及孢子形成。

短链脂肪酸

SCFAs由肠道菌群通过发酵难消化的淀粉和复合糖所产生，肠道中最常见的SCFAs是丙酸盐，乙酸盐和丁酸盐。拟杆菌主要产生丙酸盐和乙酸盐，而厚壁菌主要产生丁酸盐，与SCFAs相关的免疫调节作用包括增强屏障功能和肠道上皮细胞的增殖，减少促炎性细胞因子的诱导以及刺激调节性T细胞的存在，这些细胞的增加可促进粘膜内稳态和防止结肠炎症。而短链脂肪酸可改善肠道上皮细胞和白细胞的炎症状态。FMT可能通过解决生态失调或直接转移SCFAs来影响SCFA代谢，这可能是观察到的FMT在代谢综合征、HE和IBD中的作用的基础。

胆汁酸代谢

95%的初级胆汁酸在回肠末端被重新吸收再用于肠肝循环，5%不能被肠肝循环重吸收的酸通过7α-脱羟基作用作为次级胆汁酸再进行相关循环。由某些细菌介导，初级和次级胆汁酸在防止细菌过度生长，免疫调节和诱导肠道上皮完整性方面发挥着重要作用，缺乏G蛋白偶联胆汁酸受体-1的小鼠对结肠炎的易感性表现出增加效应，此外，胆汁酸通过抑制促炎细胞因子的产生来抑制人巨噬细胞的炎症反应，在CDI中，生态失调导致初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化减少。初级胆汁酸可能促进艰难梭菌的萌发，而次级胆汁酸阻止其发芽， FMT可能通过纠正生态失调或直接转移原发性和继发性胆汁酸来恢复胆汁酸代谢。

粪菌移植的方案和标准化

迄今为止，FMT不是一种标准化的治疗方法，根据当地程序的不同，方案也有所不同，此外，有关FMT的立法也不统一，尽管FMT用于rCDI是许多国家公认的治疗方法。FMT的优选给药途径仍然是讨论的话题， FMT可通过上消化道途径，经十二指肠管或胶囊口服，或通过下消化道途径，经结肠镜检查或灌肠进行。尽管FMT通过灌肠需要反复尝试，但无论给药途径如何，FMT用于解决CDI的功效似乎都大致相同。最近的一项研究表明，口服胶囊化FMT治疗的患者治愈率高，这种方法可能会减少患者的不适，但是该方法需要吞服大量胶囊且这些胶囊不易获得。一般建议在上消化道, FMT之前用较少量的聚乙二醇溶液进行肠道灌洗，尽管它对观察到的疗效的贡献是有问题的，因为口服胶囊化的FMT在没有事先肠道灌洗的情况下似乎也是有效的。其他药物，包括质子泵抑制剂，也会影响微生物群，它们是否影响FMT结果目前尚不清楚。

粪便库

随着人们对FMT的兴趣日益增加，需要标准化和易于获取供体粪便悬液来治疗患者。为了满足这些需求，我们提倡使用粪便库。==粪便库的主要目标是从预先筛选的、明确定义的供体中提供高质量、即用型的供体粪便悬方案

注：运行粪便库的流程图。在分发冷冻、即用型供体粪便悬浮液前，对（潜在的）供体进行广泛的筛选和复筛。捐献后，应尽快（6小时内）处理粪便以维持供体微生物群的活力。在粪便悬浮液中加入冷冻保护剂，以便在-80℃中充分贮存。在发生SAE的情况下，应存储等份试样进行潜在分析。缩写：FMT，粪便微生物移植；SAE，严重不良事件。

艰难梭菌感染（CDI）的粪菌移植

毋庸置疑的是与肠道菌群生态失调有关的疾病的模型是CDI。艰难梭菌是革兰氏阳性厌氧芽孢形成的菌。CDI发病过程中主要有两个表现：（a）以微生物群多样性和丰富性丧失为特征的生态失调，使个体易于孢子萌发和定殖艰难梭菌。（b）艰难梭菌的过生长及毒素产生。由艰难梭菌引起的感染可表现出从轻度腹泻到严重假膜性结肠炎的症状。用抗生素治疗后，20％首次CDI发作的患者发现复发，随后疾病复发率增加，复发似乎与一部分患者肠道微生物群恢复不足有关，这使得抗生素耐药艰难梭菌孢子重新生长。几个随机对照实验（RCTs）展示了FMT治疗复发性艰难梭菌感染的方法优于抗生素治疗。最近的一项荟萃分析得出结论，FMT可以在多达90%的患者中临床解决CDI症状。

冷冻粪便悬浮液的使用似乎与新鲜悬浮液一样有效，对于rCDI患者建议使用FMT；然而FMT的最佳时机尚不清楚。虽然一般建议将其作为第三次CDI复发患者的治疗，但FMT也可能对第二次甚至第一次复发的患者有益，这取决于临床过程和患者的合并症情况。首次发作CDI的患者是否可能从FMT中获益尚不明了。然而，在首次发作抗生素难治性或严重CDI的患者中，FMT是成功的，甚至有可能挽救生命。一项研究描述了111例严重CDI患者，其中包括66例接受FMT治疗的患者和45例未接受FMT治疗的患者。在接受FMT治疗的患者中3个月内的死亡率为12%（8/66），而在接受标准治疗(未用FMT)的患者中为42%（19/45）。(p<0.001)

炎症性肠病（IBD）

溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病(CD)是影响胃肠道部分的慢性炎症性疾病，越来越多的证据支持肠道微生物群在IBD发病机制中的作用，事实上，IBD患者存在着肠道微生物群的生态失调现象，微生物多样性的减少和厌氧菌的缺失证明了这一点，这可能是一种新治疗策略的目标。关于益生菌在IBD治疗中的疗效，初步研究显示了令人失望的结果。然而，4个随机控制实验（RCTs）研究FMT作为轻度或中度UC活动患者的诱导治疗时，显示了一小部分患者的可喜结果。如表1所示：

注：缩略词：FMT粪菌移植；GI肠胃；RCT随机对照实验；UC溃疡性结肠炎

在CD中，缺乏RCT；只进行了小的无对照研究，结果不一。一项荟萃分析报道：71位接受FMT治疗的CD患者的合并缓解率为52%，且缓解率主要归因于一项大型队列研究。此外，唯一报告CD内镜结果的研究显示FMT后8周内镜下无缓解。

由于观察到的效应非常有限，FMT仍应被视为IBD的实验方法。未来的研究可能必须实施合理的供体选择（使用超级供体）、选择更有可能反应的患者以及供体粪便的厌氧处理。此外，对于IBD患者FMT的时机知之甚少：应该作为诱导治疗还是在诱导治疗开始后应用，针对上述问题的研究可能为FMT作为UC和CD患者的未来治疗方法铺平道路。

肠易激综合症（IBS）

IBS以腹痛和排便习惯改变为特征。虽然IBS的病理生理学尚未完全阐明，但研究人员越来越认为肠道微生物群的生态失调参与其中。产生SCFA的细菌似乎减少了，这可能是肠道炎症状态的原因所造成, 且IBS已证明与肠道中受损的上皮屏障功能相关。以IBS患者粪便细菌定植的无菌小鼠发生肠屏障功能障碍和先天性免疫激活（58），这提示微生物群在IBS病理生理学中的直接作用。

首次的RCT探究在IBS病人中进行FMT的效应。患者接受1次供体FMT输注新鲜或冷冻粪便（50-80g）或自体FMT输注，FMT在盲肠内通过结肠镜传递。65%的（36/55）患者在接受FMT 3个月后IBS严重程度评分显著下降，而接受自体FMT治疗的患者（对照组）有43%（12/48）。（p=0.049）然而，FMT后12个月，组间差异不明显。冷冻FMT悬液不逊于新鲜悬液。总的来说，小部分的IBS的病人能从FMT中获益，未来的研究应该阐明哪些IBS患者应该选择FMT，哪些供体微生物群是有效的。另外，需要定义IBS的最佳FMT方案。同时还没有确定是否需要（抗生素）预处理以及FMT需要重复多久。

肝性脑病（HE）

肝性脑病是终末期肝硬化的并发症，肝硬化患者存在肠道微生物的生态失调，这种情况可能导致肠道内的炎症环境和相对丰富的产氨菌如肠杆菌科和链球菌科。目前针对HE的治疗已经针对肠道微生物群，由乳果糖和或不可吸收的抗生素rifaximin组成。在一项随机对照试验中，10名肝硬化和复发性HE患者通过保留灌肠联合标准护理接受单一FMT治疗，FMT是用合理选择的单一供体进行的，该供体具有较高的毛螺菌科和瘤胃球菌科的相对丰度。FMT后，观察到较少的严重不良事件（SAE）（2/8，p<0.02）和新发作的HE（0/6，p<0.03）；FMT后的两个SAE似乎与干预无关，因此FMT在那些脆弱的患者中似乎是安全的。这个小研究的结果是可喜的但也需要未来研究的证实。综上所述，迄今为止的数据表明，HE可能是FMT的一个重要指征，并可能导致未来开发针对微生物群的更复杂的策略。

移植物抗宿主病（GVHD）

异基因造血干细胞移植后,移植物抗宿主病(GVHD)可能影响任何器官，特别是GVHD的肠道定位降低与高死亡率有关。在小鼠模型中，肠道GVHD中的生态失调导致肠上皮细胞中丁酸盐浓度降低,这可能增加肠道的炎症风险。已知增加丁酸水平的17株梭状芽胞杆菌的FMT可显著逆转这些小鼠的GVHD表型。这些发现提供了GVHD的FMT的合理证据。总之，FMT可能是激素难治性GVHD患者的一种挽救性治疗方法，未来的研究可能会解决靶向微生物群是否能够在更早阶段预防或治疗GVHD。

多重耐药菌（MDRO）

多重耐药菌（MDRO）的定植可能随后在脆弱患者中引起感染，是一种日益增加的医疗保健威胁。研究人员假设FMT可以增加对MDRO定植的抵抗力，从而预防感染性并发症。这一结果首次在FMT治疗rCDI患者的粪便中观察到，其中抗微生物药物耐药基因的数量和多样性下降。这一结果主要是通过增加拟杆菌和厚壁菌的正常丰度和减少变形菌的数量来实现的，其中主要发现抗生素抗性基因。是否需要合理选择供体还未确定，还需要未来的探究。

代谢综合征

代谢综合征常被描述为一系列症状，包括胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和腹围增加。代谢综合征中肠道菌群的生态失调与炎症状态和粘膜屏障功能受损有关，通常称为漏肠综合征。两项小型随机对照试验表明，瘦的供体粪便的FMT可增加肥胖白人男性代谢综合征患者的葡萄糖清除率，尽管研究人员没有发现在临床参数上有益效应，但是这些研究暗示代谢综合征中的微生物群可能是治疗的潜在目标。

孤独症谱系障碍（ASD）

自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders,ASD)的特征是社会交往和交流障碍，具有限制性、重复性的行为模式。GI症状如便秘或腹泻常与ASD同时出现，与对照组相比，患有包括ASD在内的神经精神疾病的患者在儿童早期使用抗生素的频率更高。这些观察支持了肠道生态失衡与ASD有关的假说。在小鼠中，肠道菌群的变化导致了行为改变的发生和GI屏障功能受损，两者都与神经发育障碍有关。

在一项调查FMT对ASD和胃肠道症状影响的开放标签研究中，7岁至16岁的儿童通过口服或直肠给药接受强化FMT方案治疗，出现GI和神经精神症状均明显下降，治疗后持续8周。菌群分析表明部分供体微生物群被植入受体，这些结果值得进一步研究调节ASD患者肠道微生物群的疗法。

其他潜在的未来适应症

肠道微生物群的策略可能会影响观察到生态失调的疾病进程。如果微生物群的重置对临床过程有长期影响，FMT似乎是合适的。然而，更有针对性的方法可以定期重复，也可能适用于慢性病。迄今为止，已发表有关FMT治疗多种疾病的病例报告，包括显微镜下结肠炎、乳糜泻、便秘、囊袋炎和多发性硬化。此外，临床前证据表明，靶向微生物群可能对许多其他疾病有益，在这种情况下，FMT是严格实验性的，不应该在复杂的环境之外提供。

结语

FMT是一种迅速兴起的新疗法，其应用范围远远超出其治疗rCDI。如下表所示：

越来越多的临床证据支持FMT作为广泛疾病治疗策略是很有潜力的。但是，FMT是一种非标准化的治疗方法；它应该被认为是证明针对某一特定疾病的微生物群靶向策略潜力的有力尝试。随后，更复杂和标准化的替代方案应取代FMT作为标准治疗方法。在一段时间内，FMT方案应针对每一个单独的适应症进行优化和标准化，FMT的长期安全性有待进一步确立。粪便库需要促进安全的FMT并提供质量保障，对安全性和结果数据进行控制和中心登记，以确定可能的未知不良反应。最后，许多潜在的未来迹象还强调需要集中协调和统一立法（遵循血库模式），以便进一步发展这种有前景的FMT治疗策略。

文章意义

本综述针对CDI患者的FMT的临床应用，并总结了目前对其潜在未来适应症的认识，推动FMT应用于疾病的进程。

文章链接及参考文献

点击查看原文献
Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ, Eur. Soc. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium
difficile infection. Clin. Microbiol. Infect. 20(Suppl. 2):1–26
McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, et al. 2018. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile
infection in adults and children: 2017 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin. Infect. Dis. 66:987–94

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