发展认知科学EEG研究: 新视角与挑战

1.介绍

研究早期大脑的发展与功能有助于理解认知功能，脑电图(EEG)在发展研究中用于理解时域上的大脑活动，了解典型和非典型人群认知过程的时间特征。值得注意的是，特定技术和方法下，EEG也可以提供婴儿、儿童头皮水平活动之下的神经发生器(neural generator)的空间信息。EEG是研究新生儿（0至1个月）、婴儿（2至24个月）和幼儿（2至4岁）大脑活动的重要工具，与其他神经影像学技术相比具有明显优势，如与磁共振成像(MRI)相比，EEG更实惠、对运动的容忍度更高、更灵活（可在睡觉、坐着、站着或躺着时使用），且更符合实验伦理要求。不过，采集高质量的婴幼儿EEG数据相当困难：

1.婴儿的注意力有限，很多广泛使用的实验范式在学龄前、学龄儿童中不可用。研究发现，婴儿视觉注意力在出生后第一年内被限制在几分钟内。

2.语言前儿童(preverbal children)可产生的行为较少。需要语言反应或有意识的运动行为（如按键选择一个选项）的实验任务不适用于小婴儿研究。

以上两点只是婴儿EEG研究必须应对的众多挑战的一小部分。这些问题不可避免地缩小了实验设计的范围，迫使研究人员只能选择某些类型的刺激，减少实验条件的数量，以保证良好的信噪比(SNR)。

关于发育中人群的EEG数据处理，不同方法可提供不同的人类大脑功能的理解。一种分类方式是锁时(time-locked)和连续的EEG数据记录。

锁时: 事件相关脑电位(ERPs)与事件发生的时间锁定，如刺激起始时，ERPs可以将大脑活动与特定事件关联，具有精确的时间分辨率。

连续: 时频(TF)变换可以分析休息期间或响应外部事件时的大脑振荡。连续EEG的TF分析主要应用于临床或描述大脑的一般状态，不过也可以用于研究婴儿在更类似自然生活场景下的大脑活动。

本文概述了早期认知发展的代表性EEG研究，以帮助研究人员在开始前考虑每个处理步骤。我们报告、讨论了发展EEG研究的主要挑战和特殊性，提供了一些操作方法指导，以最大限度提高相关研究的成功率。本文发表在Neuroimage杂志。

2.婴幼儿研究的难题

发展研究与成人研究在一些方面有所不同，设计发展研究EEG实验时必须考虑这些。

2.1.运动伪迹和损耗

（1）运动伪迹
由于年龄较小，婴儿的行为更难控制和预测，这会导致EEG数据质量不佳。伪迹在婴儿EEG研究中非常普遍，尤其是运动伪迹。年龄（从12个月起，婴儿往往更活跃，可能会试图抓住电极）、EEG设备（与成人研究的帽子相比更容易移动）、范式（视觉范式鼓励头部运动）、实验设置（孩子在父母膝上时更有可能移动）都会增加数据采集过程中出现运动伪迹的可能性。孩子的状态也影响SNR（信噪比）：实验在一天中的哪个时间段进行、前一晚的睡眠质量和持续时间、情绪状态、喂食后的时长以及其他外部事件都可能产生影响。比如警觉水平和睡眠阶段的EEG，受孕35周后婴儿会循环出现活跃和安静的睡眠期，可通过行为观察和EEG检测到。在活跃睡眠期，新生儿大脑功能更加活跃，类似于清醒状态，相反，安静睡眠期间皮质激活减少，这表明睡眠阶段可能显著影响自发EEG和事件相关活动。虽然有一些证据支持，但其他研究没有报告显著的睡眠影响，因此新生儿/小婴儿的EEG/ERP活动采集的最佳睡眠阶段仍未达成共识。尽管如此，我们依然建议仔细考虑这一点，并在可能的情况下报告睡眠阶段EEG频段功率和分布，或ERP幅度和潜伏期的一致性。

总的来说，实验前必须做好充分准备，确保电极和数据采集的状态最佳，从而最大限度减少伪迹，优化数据质量。研究人员也要调整自己的行为、语调、对孩子的敏感度。可以选择一个积极、熟练的人辅助实验。在不同于实验室的房间中开展实验可以让被试更好地适应环境，该房间应让父母和孩子都感到愉悦，因为它会影响家庭的总体感觉（图1为婴儿实验室示例）。注意，要为父母提供一个特定空间来喂养婴儿或换尿布。

不过，有一些伪迹是不可避免的，如眼球运动、眨眼、面部肌肉活动、心脏活动、呼吸等非大脑活动。心脏活动和呼吸是有节奏的，易于识别，可以从信号中检测和去除。虽然在特定指导下成年人可以避免或大程度减少眼球运动、眨眼和面部肌肉活动，但婴儿并非如此。因此，这些伪迹通常会出现在婴儿EEG信号中，比成人更难分离出来。

吸吮奶嘴有时可与行为实验相适应，但舌头运动会引起有节奏的低频EEG，不易与背景活动(background EEG)区分开。不过，婴儿在使用安抚奶嘴后通常会平静下来，数据质量上升。此外，与有营养的吸吮相比，无营养的吸吮对新生儿EEG数据没有显著影响。心脏活动是可以记录的，而将外部电极放置在面部也可以检测到头皮上的所有非大脑活动。例如，通常用一个电极检测眼部伪迹（眼睛附近），一/两个用于面部肌肉运动（脸颊和嘴巴附近）。理想实验要通过控制刺激、实验操作来避免伪迹。为了最大限度地减少数据丢失，实验者可以将实验设计为可随时暂停，重复某些刺激的模式。一种依赖于眼动仪的方法可允许婴儿驱动实验控制程序。眼动追踪系统通过软件与EEG放大器连接，根据儿童的眼睛行为控制实验条件的时间和类型。这种方法可以准确监测出伪迹，且引导孩子将视觉注意力放在目标刺激上。

总之，伪迹对婴儿EEG信号的影响大于成人。研究通常将伪迹去除，但这会导致数据丢失，降低SNR。最近一项研究显示了数据编辑对婴儿视觉ERP质量的影响。基于动作感知范式采集19个10月大婴儿的EEG数据集，研究员对数据的编辑在（i）可用被试数量、（ii）可用trial数量、（iii) 标记为插值的通道上出现了差异。使用视频-EEG监测儿童行为可减少编辑差异（见图2），该技术将视频与脑电图同步，因而运动伪迹（如眨眼和眼球运动、头部转动、吸吮或手臂运动）与其他环境伪迹（如电噪声、质量差）很容易分离开。用这种方法可以向父母或婴儿提供反馈（即吸引注意力的图片或声音），调整数据的采集质量。当视频-EEG不可用时，也可以让研究助理使用响应按钮在EEG记录中手动插入标记来发现运动伪迹。

图1. 接待婴儿及其家人的房间。开始实验前要通过儿童友好型家具、玩具和游戏使婴儿习惯环境。

图2. 一名5岁儿童执行认知任务时的视频-EEG快照。左侧为实时EEG记录，右上为地形图，右下为与EEG同步的眼睛运动。

特定的信号处理算法，如独立成分分析(ICA)可以校正伪迹。ICA在校正连续EEG伪迹上特别有效，不过这种方法需要空间固定的脑区的快速、短暂激活，因此它在ERP研究中可能比连续EEG更加有效。此外，虽然ICA在1-2Hz高通滤波后分离信号的表现最好，但这也可能很大程度影响几个ERP成分。因此，一个更好的方法是在一个数据集的ICA分析前使用高通过滤器，选择、保存代表伪迹的独立成分(IC)，并用其校正另一个使用更合适的过滤器的数据集。尽管婴儿研究较少使用ICA伪迹校正，但一些研究表明它适用于几个月大的被试。图3展示了一个与眨眼相关的IC（成分）示例，很容易从四月大婴儿的EEG信号中识别和移除。

图3. 独立成分分析

图片显示了4月大婴儿(a)和成人(b)的眨眼相关IC。图左显示了IC的频谱、时间、空间特征。蓝线和红线描绘了有/没有IC的EEG信号。拒绝该IC可靠地去除了眨眼伪迹，且不会丢失太多EEG信号。

基于脑电成分的伪迹校正方法适合高密度EEG(成人研究常用)，但某些标记出来的成分仍可能包含大脑活动。在低密度EEG中，这种情况更有可能发生，因为传感器的数量远小于脑源(brain source)数量，导致多个脑源的活动混合到一个成分中。在这种情况下，去除伪迹IC可能删掉来自脑源的数据。此外，去除哪些IC、去除多少IC也要认真考虑，这一步非常主观，过于依赖操作者。去除的IC应仅限于被明确提及过的可识别伪迹IC，如眨眼、心跳、网络噪声(network noise)。这在成人研究中看起来相对简单，但婴儿EEG数据并不总能轻松检测到伪迹IC。
小波-独立成分分析(w-ICA)是为婴儿EEG数据开发的，提高了成分分离的效率，减少了去除伪迹时数据丢失的可能。ICA的一个常见问题是需要长数据集来实现最佳功能，而婴儿的数据通常较短。盲源分离(BSS)可以有效分离大脑与脑外源信号，不过最终结果主要取决于伪迹类型和数量，以及BSS算法的选择。如Romo-Vázquez等人指出的，不同算法组合是最强大的伪迹分离方案。然而，考虑到发展研究的固有伪迹和其他不可控事件，数据丢失（和损耗）是无法避免的。

（2）损耗(attrition)

人类参与的研究必然有损耗，尤其是年幼的被试。数据丢失可能来来自个体间/内差异、实验特征、数据采集中的技术问题、应被试要求中断数据记录或其他测量问题。损耗减少了可用样本量，降低了统计效力和实验的有效性。婴儿研究的损耗通常高于成人，对数据可靠性有负面影响。EEG采集过程中的损耗在发展中往往呈倒U形，不过尚未明确发育研究中可能导致数据丢失的因素。一项婴儿ERP研究做了损耗的元分析，发现刺激的性质是主要影响因素，而年龄不是，涉及视觉刺激的研究显示出最高损耗。然而，也有研究发现损耗可能取决于实验范式和被试年龄。这些相互矛盾的结果显示婴儿EEG研究中对损耗的了解仍不充分。

尽管如此，损耗也有办法解决，比如招募更多被试、适当的实验设置、建立招募策略或数据库、在实际数据采集前进行预实验。加速纵向设计(accelerated longitudinal design)是纵向研究的替代方案，因为纵向研究通常呈现高损耗率。该方法需要招募多组被试，每组年龄不同。这一方法对给定年龄范围内的所有年龄进行研究，比经典纵向设计的时间短，也降低了损耗率。不同文献显示的损耗率变化很大，可以比较类似研究来估计预期的数据损耗量。在任何情况下，尽管有伪迹校正的方法可用，记住研究人员应以最合适的方式准备实验任务，设置实验环境，尽量减少噪音。换句话说，发展EEG研究最关键仍是防胜于治。

2.2.经典范式与时域分析

为发展人群设计实验的第一个挑战是提供有趣的实验，以吸引孩子的注意力，避免他们感到无聊。如果要提供刺激，必须仔细选择，可以在trial间显示引人注目的内容（图片、视频、声音）。由于婴儿的注意力、认知和行为能力有限，第二个挑战是使用适合该年龄段被试的特定任务。与成人不同的是，婴儿几乎不能遵循指示。在休息或被动范式期间采集EEG可克服这一限制（见图4）。给被动任务分block有助于在婴儿研究中获得高质量数据。当实验设置分成block时，行为状态的变化不会对整个实验产生负面影响，只影响单个block。

图4.可用于发展EEG研究的方法。

2.2.1.听觉范式

（1）oddball范式
听觉oddball范式是婴儿EEG研究中最常见的范式之一。出现双音、语音等听觉刺激时，可以在前中央电极上观察到一系列皮质听觉诱发电位(CAEP)。Wunderlich等人采集了新生儿 (N = 10)、幼儿 (N = 19)、儿童 (N = 20) 和成人 (N = 9) 的CAEP，使用纯音或复杂语音（如辅音-元音-辅音）诱发的CAEP，结果显示随年龄增长，P1和N2的峰值幅度降低，而N1和P2的峰值幅度增加。oddball范式也被称为失匹配负波范式(MMN)，预先注意异常检测引起的大脑反应在刺激开始后170到250毫秒之间达到峰值。oddball范式依赖于大脑对一系列重复标准刺激中伪随机呈现的罕见异常刺激的敏感性。与标准刺激(出现概率通常为0.75-0.90)相比，异常刺激出现的概率较低。大量研究应用oddball范式结合声音时长、频率、强度、语音特征、复杂音乐或语音序列等刺激。发展研究oddball范式首选错配反应(MMR, mimatch response)，因为其具有很高的被试间变异性。MMR在年幼婴儿中往往是积极的(有时学龄也是)，这取决于儿童的发展状况。2至6月大婴儿研究发现了正的和负的MMR，表明与成人研究相比，婴儿实验的小样本量更可能导致错误结果。这一范式已经有基于研究目的和婴儿年龄的各种版本，如熟悉度测试oddball范式，适用于更复杂的刺激(如单词、非单词或更长的声音序列)，这种范式还可以让一次实验包含多种异常类型。多种异常刺激(也称多特征Oddball或Optimum 1)是发展EEG研究的理想选择：

1.它能将概率的影响与异常的性质分开，使用三个不同的偏差（如持续时间、音高、强度，每个10%）可以直接比较不同异常刺激，同时保持SNR不变。
2.它允许在一个session中测量多达四/五个不同的异常刺激，从而根据刺激特性获得广泛的大脑反应信息。
事实证明，这种实验范式对于研究婴儿的语言发展特别有用。

oddball范式的另一个修改版本对婴儿早期语音处理研究特别有用，这个版本包含四种标准、五种刺激的多组训练和一个最终异常刺激，可根据局部/全局感知特征而变化。该范式可以将反应习惯化对重复的影响与异常相关过程分开。研究证明同时呈现听觉和视觉刺激的oddball多模式版本也可用于评估5月大婴儿的视听整合。

（2）启动范式(priming paradigm)

启动范式特别适用于研究发展人群的词汇语音处理，该范式分析“启动”刺激对随后呈现目标的影响，这些目标在发展早期提供有关语音和语义相互作用的信息。Becker等人研究了幼儿语音表征和预测处理。他们向6至24月大的婴儿展示了在语音上与目标词一致（“妈妈”之前的“ma”）或不一致（“妈妈”之前的“so”）的词首启动子。正如成人研究所预期的，在一致的条件下发现了不成熟的N100，关联抽象语音处理。不过，他们仅在24月大的婴儿组发现类似P350的效应，这表明语音处理可能不会在两岁之前与词汇处理相互影响。

具有视觉刺激的多模式启动范式用于研究发展过程中的单词识别和语义启动。Friedrich和Friederici发现，19月大的婴儿在不一致的情况下出现N400，这表明语义处理与生命早期的单词识别机制相互作用。

发展EEG研究还有其他范式，如基于统计学习的语音分割能力评估，观察被试依赖检测统计规律来分割连续语音中包含单词的能力。例如，Bosseler等人发现新生儿大脑对韵律信息和语音分割的音节位置很敏感，这表明生命最初几天就可以观察到统计学习过程。总之，各种听觉范式已成功应用于婴幼儿、儿童研究，帮助我们理解听觉通路成熟过程中发生的早期神经生理变化。

2.2.2.视觉范式

启动或重复抑制范式主要用于研究婴儿对面部、动作或类别的处理。成人研究中呈现面部可以观察到N170，且倒立面部比直立面部的反应更大。在发展过程中，N290可能是N170的前身，因为它的潜伏期从3到12月时从350毫秒减少到220毫秒。婴儿的N290可能仅在该年龄后六个月承担与成人相同的功能，其对面部倒置也并不敏感。3月到12月大的婴儿的后侧电极可以观察到另一种对面部敏感的ERP—P400，这也被认为是成人N170的前身，因为它显示出类似的依赖面部的振幅调制(amplitue modulation)。不过，这两个ERP成分具有不同的形态、极性和头皮分布，这表明潜在的神经活动发生器在生命第一年可能发生巨大变化。虽然尚未完全了解N290和P400的确切功能含义，但这两种ERP已成功用于预测典型和非典型的发展。

Pb波(positive before)在刺激开始后200到400毫秒间，与视觉oddball范式的刺激预期/上下文处理有关。随着年龄的增长，Pb的潜伏期减少，幅度和对实验变化的敏感性增加。Nc最初与视觉范式中的刺激熟悉度和频率相关，近期研究将Nc与注意力分配联系起来。在新生儿中，Nc在刺激开始后1000到1200毫秒显示最大振幅，而12月大婴儿中是500毫秒左右。也有近期研究报告称即使在12个月以下的婴儿中，Nc的峰值也在400到600毫秒间。最后，熟悉面孔与不熟悉面孔相似时可能出现正慢波（PSW，刺激后1000毫秒），这可能代表了视觉工作记忆的更新。

表1.发展研究中经典EEG范式获得的主要ERP，数据包含成人研究，因为早期发展过程中的ERP源自未成熟的大脑，被视为成人ERP的前身。NI为无信息，ISI为刺激间隔。

3.前沿方法

EEG数据有助于理解支持早期大脑振荡出现、发展的过程。发展EEG研究的关键在于大脑结构、功能的变化支持了越来越复杂的行为。有趣的是，距离远的脑区的同步活动可能支持了学习，而大脑振荡的内在层次组织可能促进刺激处理。此外，研究已发现不同脑区之间的相位同步出现在特定认知任务中，支持了信息的远程交流。因此，在研究高级认知功能时，使用TF分析可能比ERP更相关，且信息更丰富。

3.1.频域-时域分析传统方法

EEG数据经典TF分析通过计算特定频段中的绝对功率、相对功率、相干性、半球不对称性来估计不同频率的动态幅度和相位调制。TF变换可用于静息态或与任务相关数据，分析诱发的脑振荡活动。傅里叶变换可以分解不同频段的信号，例如delta波 (<3.5 Hz)、theta波 (4-7 Hz)、alpha波 (8-13 Hz)、beta波 (13-30 Hz)和gamma波 (>30 Hz)。婴儿EEG研究中描述的这些频段略低于成人研究，但可能支持类似的认知过程，如注意力、记忆力和情绪。

不同实验范式和不同年龄的研究发现了theta、alpha、beta和gamma波，结果显示在整个发展过程中都有功率和相位同步的调制。婴儿中，频率为6-9Hz的alpha波与视觉注意力、情绪表达、工作记忆、抑制控制有关。Bell和Wolfe采集了50个婴儿（8个月和4岁）工作记忆任务期间的EEG数据进行TF分析。结果显示，相对于基线，八个月大时工作记忆与所有电极的alpha波功率增加有关，但在4岁时只与内侧额叶电极相关。这种更集中的活动被解释为发展增加的功能专业化。感觉运动皮层中观察到的mu节律（alpha波的一类，成人为8-13Hz）与通过镜像特性理解他人行为有关。

TF分析适合在偏自然环境下研究婴儿认知能力，帮助捕捉经典ERP分析无法观察到的大脑活动。成人休息时观察到增加的alpha波活动，而认知要求高的任务期间alpha波减少。此外，theta波增加与高注意力、情绪负荷有关。Orekhova等人分析了8到12月大婴儿与成人互动或探索新玩具等注意力要求较高的情况下的TF变换结果。与基线相比，在注意力要求更高的情况下，alpha波明显减少，theta波增加。

与被动学习相比，对话或游戏等互动性更强的任务可能提高孩子的兴趣，延长数据采集时间。例如，蹒跚学步的幼儿观察看护人轮班交谈的动作可能抑制mu节律。偏自然实验范式中的TF分析为更多社会驱动的认知过程研究提供了新视角，这是ERP研究几乎无法探索的。

此外，还可以结合不同分析方法来研究特定认知过程大脑反应。例如，TF结合ERP有效分析了听觉MMN范式下睡眠新生儿的大脑反应，TF分析发现多个头皮位置和潜伏期中异常刺激的theta波功率增加，但ERP未能检测到标准和异常刺激的差异。同样，TF结合功能连接发现运动镜像期间运动区和枕区的mu去同步化，表示这两个大脑网络间存在功能耦合。EEG数据的经典TF分析支持我们研究偏自然情况下的早期大脑功能，最近开发的前沿分析方法可能有助于进一步分析早期大脑功能。

3.2.频域-时域分析新方法

静息态/任务相关功能连接测量源自TF分析，在发展研究领域备受关注。Tokariev等人研究了38名新生儿活跃、安静睡眠期间的19通道EEG，结果表明警觉状态和年龄很大程度上调节了功能连接。Mariscal等人观察了98名3个月至3岁儿童的静息态EEG的频谱变化，分析了alpha、beta和gamma频率的相位幅度耦合(phase-amplitude-coupling)，发现前部和后部电极的优先耦合模式相反，且随年龄的增长而增加，这代表了早期区域相位优先耦合的建立。最近的一项研究观察了59名婴儿(6、8、10、12个月)持续注意范式的EEG，将图论分析应用于(i)头皮电极之间计算的加权相位滞后指数(wPLI)测量，(ii)源重建数据的种子脑区连接(seed-based connectivity)测量。源水平上的种子连接分析表明，持续注意力导致背侧注意力和默认模式网络的alpha波减少。重要的是，仅在特定大脑网络（视觉、体感、背侧注意力和腹侧注意力网络）中，alpha的功能连接强度随着年龄的增长而增加。这些结果表明，早期持续注意力的发展伴随着不同的大脑功能连接模式，这些模式代表了不同的功能性大脑网络，这些拓扑结构可能在早期发展过程中经历了快速变化。传感器空间分析上，wPLI可能使体积传导的影响减少，因为分析忽略了零滞后同步，结果不基于共享神经源。在解释年幼被试的功能连接结果时必须小心，因为电极数量限制了测量的准确性，记录的持续时间也会影响测量。此外，由于发育过程中发生物理变化，头皮水平的同步分析可能会包含潜在大脑网络的相关信息，因此将头皮水平的一致模式转化为源空间功能连接时一定要谨慎。

婴儿EEG研究也可以使用连续的自然语音、音乐、电影作为实验材料，也可以采集婴儿和护理人员互动期间的双人EEG。大多数相关研究包含了婴儿和看护之间的互动环节，来分析婴儿面对物体或复杂的成人行为的大脑行为。这些范式允许我们使用更符合自然生活的条件，但通常更难控制，数据也更难分析。

演讲、音乐、电影、现场互动的EEG时域分析可以研究偏自然环境中的大脑发育。这类方法使大脑振荡活动适应周期性呈现的视/听觉刺激的节奏。例如，成人研究中连续刺激（如语音或音乐片段）期间采集的头皮/颅内EEG成功证明输入的特定频率中存在神经调谐。通常，成人大脑活动在听、视和体感连续输入刺激的频率处显示明显峰值。EEG时域分析已用于听、视觉连续刺激的各种范例中。例如，一项成人研究表明听觉皮层EEG活动可以通过神经同步来稳健地跟踪语音包络(speech envelope)来达到特定速率，如音节和短语速率。这种神经跟踪可以用不同方法量化，通过：(i)计算听觉输入和脑电信号的相干性，(ii)分析trial的功率和相位变化，(iii)频率标记(frequency tagging)，量化频域中神经反应的节律性。连贯性依赖于EEG信号与长刺激特定特征（如音乐片段或自然句子）之间的线性相关。这种方法忽略了相位信息，在刺激期间进行神经跟踪的整体估计。在婴儿中，频率标记用于研究高级认知过程的发展，例如语音分割、语法规则学习、音乐节拍处理、面部处理。

多变量时间响应函数(mTRF)用于研究大脑功能早期发展，使用连续、偏自然环境的刺激。mTRF使用线性回归来量化连续EEG信号和刺激间的关系，该方法已成功用于婴儿EEG分析，以揭示电影/口语等自然刺激的感觉处理机制。总之，mTRF允许以正向和逆向的方式在映射连续刺激特定特征和相应神经反应。正向/编码建模根据特定输入特征预测神经反应，已被用于破译早期发育过程中语音听觉特征的逐渐加权。相比之下，逆向/解码建模能以多种方式进行相反估计，仅基于EEG数据预测感觉输入。在发展EEG研究中，解码建模能比较神经跟踪的数量，效果取决于注意力水平或语言环境。

另一个前沿方法是估计传感器空间获得活动背后的皮层发生器。通过使用适合婴儿的高密度EEG系统，可以基于分布式/偶极源模型对不同年龄的多个ERP成分进行准确源定位(source localization)。例如，Xie等人采集5岁、7 岁和12个月大的婴儿在面部呈现过程中的横断面EEG数据，成功实现了梭状回和后扣带皮层N290和P400/Nc的脑电源重建。Mento和Valenza进行了15名9个月大婴儿的持续面部预期关联性负变(CNV)的源重建。通过躲猫猫游戏模拟在时间上预测这些面孔时，面孔出现前约一秒，分布式额顶叶皮层网络被激活。值得注意的是，小婴儿中刺激预期ERP活动的存在强调了目标刺激前大脑活动的重要性，可以让我们在发展研究的角度研究预测认知(predictive cognition)。

总之，头皮和源水平的研究表明，EEG也可以作为适合发展研究的神经影像学工具。值得注意的是，由于脑结构差异、脑容量传导、头皮厚度和偶极子方向的差异，很难直接比较不同年龄的脑源重建。使用高密度电极阵列（≥128个）以及其他年龄相关的调整后可以将该方法用于发展研究。然而，发展研究，特别是幼儿的研究仍要相当谨慎。皮质发生器的重建应使用单人个体MRI，尽可能精确定位特定的解剖标志。错误的解剖表征，如不合适的MRI模板可能造成异常的源地图方案。此外，与年龄相关的解剖学特征，如新生儿囟门(fontanel)的情况，可能严重影响逆向建模。考虑到皮质形态的个体差异，一个理想解决方案是获得单被试的MRI扫描，为正向建模提供信息。这个问题非常重要，尤其是在比较不同年龄组时。发展EEG方法研究最具挑战性的目标之一就是建立年龄相关扩散参数的准确模型，该模型考虑婴儿发展中大脑物理特性的变化。由于扩散更快，婴儿ERP往往大于成人，因此较少的trial也可以获得清晰的ERP，不过SNR较低。因此，这样的模型将极大地帮助我们考虑不同年龄的信噪比变化。获取解剖MRI并不总是可行的，因此可以使用公开的MRI年龄模板。有研究对不同年龄的儿童进行了横断面MRI扫描，Sanchez等人基于150多次扫描为出生到4.3岁的13个年龄组提供了特定的MRI大脑模板。另一个团队发布了适用于两周至两岁婴儿的儿科脑表面模板，他们对从年龄段的100个高密度EEG数据集中获得的视觉ERP进行源定位，评估MRI模板的有效性，结果完成了准确的源重建，估计源差异随模板年龄增加。Kabdebon等人观察了16名婴儿（产后 3-17 周）的10-20个传感器放置与潜在大脑结构的关系，基于分布在94个区域的婴儿模板的6个主要皮质沟的解剖学变异性，量化了婴儿间脑电极距离和传感器位置的变异性。结果显示，从枕骨到额叶以及从下到上区域的头皮-大脑距离增加，这也突出了获取单人个体MRI皮质发生器以实现最佳源重建的重要性。

4.标准化处理途径

婴儿EEG研究领域的规模小于成人研究，因此也没有数不胜数的标准化方法工具箱。成人EEG数据可以使用EEGLAB、Fieldtrip、MNE、Brainstorm等处理，或任何兼容的EEG数据处理软件。虽然这些工具箱也有成功用于分析发展EEG数据，但据我们所知，目前为止，专门针对婴幼儿EEG数据的途径只有三个。对婴儿EEG研究而言，特别重要的是检测、纠正短期连续时间段内获得的不良通道/大型伪迹，这影响了成人数据处理表现良好的经典算法的效果。这里我们简要描述各个标准化途径的主要特征和优势。

（1）MADE
MADE(Maryland analysis of developmental EEG pipeline)是一个基于Matlab的工具箱，结合了可定制的EEGLAB函数，非常适合婴儿EEG数据，如trial水平通道插值。 MADE包含不同的预处理步骤，如滤波、错误通道自动识别/拒绝、基于ICA的伪迹识别和去除、epoching处理、使用简单阈值给epoch数据去除伪迹、坏通道插值、重参考epoch数据。坏通道识别基于的多元方法考虑了三个不同参数（Hurst指数、与其他通道的相关、通道方差），组合这三个参数进行归一化以获得Z分数，高于3标记为坏电极。该系统可以更准确地筛选出具有伪迹活动的电极，结果更保守（需插值的电极更少）。该途径的另一个优点是支持工具的调整(EEGLAB也已实现)，可自动标记人伪迹IC（眼球运动、眨眼、肌肉活动、其他）。MADE还能量化每个IC的alpha活动，作为保留成分的约束，这一选项进一步提高了IC分类的可重复性和可靠性。MADE的有效性已在三组（婴儿、儿童、晚期青少年）的静息态和基于任务的EEG数据上得到验证，相较于另外两个传统的处理途径表明，MADE保留了更多的trial。MADE基于自动化处理步骤为婴儿、儿童、青少年EEG数据提供了一个合适的途径，从而确保相较于手动操作处理途径更高的客观性和可重复性。不过，使用低密度EEG采集的数据（少于32个电极）不建议使用MADE，因为这要修改MADE大多数处理步骤使用的最佳默认参数。

（2）HAPPE
HAPPE (Harvard Automated Processing Pipeline for EEG) 优化了短期静息态和任务态的数据处理，适用于不同的电极排布和系统。HAPPE实现了涉及w-ICA的预处理，改善了EEG数据的分解。HAPPE还实现了多伪迹剔除 (MARA) ，可以自动识别伪迹IC，比手动分类更客观。HAPPE还提供了个体数据处理后的报告，其中包含数据质量指标，允许对每个数据集进行客观分类以进一步进行分析。HAPPE的表现在10个婴儿的EEG数据集上进行评估，与除w-ICA和MARA之外使用相同预处理步骤的七种方法进行比较，结果显示，HAPPE在保留相似数据量的同时去除了更多伪迹。作者还基于3到36个月大的867个婴儿数据的处理后数据质量指标，提供了有助于客观分类EEG的规范数据库。不过在比较中，大多方法都依赖1Hz的低通滤波器，这影响了ERP的分析。此外，结合w-ICA/MARA将42%的IC识别为伪迹，仅使用MARA时识别率增加到85%，这表明以婴儿EEG数据自动分类算法还需要进一步改进。有研究提出了适合低密度EEG的HAPPE的改编版本，但没有与其他方法进行比较。

（3）APICE

APICE(Automated Pipeline for Infants Continuous EEG) 在预处理之前对连续数据进行伪迹自动检测。APICE基于Matlab的EEGLAB工具箱（用于导入数据、滤波和epoching）和自定义函数，有针对婴儿EEG数据优化的伪迹检测和不同校正算法。具体来说，APICE结合iMARA算法[针对婴儿EEG优化的MARA算法改编版本，用于自动成分选择和降噪源分离(DSS)]执行ICA。APICE的有效性在新生儿、婴儿任务态高密度ERP数据上得到验证。作者比较了APICE、标准处理、MADE获得的trial数和标准测量误差(SME)，结果显示APICE显著保留更多trial，SME值更低。相较于使用APICE的新生儿数据分析，标准处理保留了更多trial，但SME值更高，这表明标准处理的数据质量较低。总体而言，APICE的灵活性高、数据恢复良好，跨群体的可重复性高。

EEG数据用上述途径处理后，再用适当的软件进一步分析。尽管它们不做结果可视化，但提供了关键的个体数据质量指标，允许客观分类和自动识别个体数据。虽然婴儿EEG研究仍大量使用单变量统计，但未来研究应该更偏向成人研究所使用的基于聚类的排列测试（cluster-based permutatipn test）。早期发展过程中记录的ERP成分可能是模糊的，因此传统的峰值选择方法并非最佳选择。基于聚类的排列分析克服了该问题，不对成分的延迟进行先验假设。诸如TRF的多变量分析很适合分析连续感觉刺激期间采集的EEG。可以降低数据维度的空间过滤器，或多路广义典型相关分析(multiway generalized canonical correlation)，可以分析大量高密度婴儿EEG数据。此外，EEG-BIDS格式（Brain Imaging Data Structure）在成人研究中受到关注，因为它提供了统一的元数据，并为类似研究结果的比较提供了通用基线，不过EEG-BIDS格式在发展研究领域没有代表研究，也未包含于上述三个处理流程。

5.结论

发展研究EEG和信号处理的新方法有助于从发展的角度理解脑，逐渐缩小成人神经影像学研究和发展研究的差距。以发展人群为被试显然限制了实验设计、程序、分析相关的很多选择。经典ERP方法能确保结果的可比性和可靠性，确定婴儿早期到成年特定认知过程的发展连续统一，在发展研究中仍然至关重要。然而，ERP可能无法完全捕捉一些特定发展认知变化相关的大脑振荡大脑模式，因此分析静息态、任务态、在偏自然环境下长时间测量的数据时可以使用TF分析。

在提出适用于婴儿EEG数据的标准化处理途径之前，数据处理主要依赖发展研究人员的专业知识。此外，即使有更适合解决特定认知问题的实验设计和程序，适用参数可能随着被试年龄而变化，例如不同年龄段的身体特征。发展EEG研究最具挑战性的一个方法学研究目标是建立与年龄相关扩散参数的准确模型，考虑婴儿发展中大脑物理特性的变化。由于身体特征，婴儿ERP往往大于成人，较少的trial可以获得清晰的ERP，但信噪比较低，而这些模型将帮助我们考虑不同年龄的信噪比变化。此外，纵向和横断面发展研究应更倾向于组内而非组间比较，以确定剔除明显解剖差异后，目标效应如何在不同年龄段发生。此外，发展研究报告的大脑变化应该与行为关联，以控制、最小化这些人群的快速生理变化的影响。

标准化途径提供了最适合每个年龄范围和数据的信号处理方法，有助于提高跨实验、年龄的可复制和可比性。MADE适用于静息态和任务态的高密度EEG，但与低密度EEG不兼容；HAPPE更灵活一些，可以处理使用不同电极布局、系统获得的短期静息态和任务态EEG，但强制性的1Hz高通滤波让HAPPE无法分析低频ERP成分；APICE 更加灵活，提供了广泛的适用于发展数据的降噪工具。早期发展过程中的EEG让我们更好地了解人类复杂认知功能的出现，标准化数据处理、新实验范式和分析方法推动认知发展EEG研究的前进。发展研究面临新的挑战，也毋庸置疑有着令人激动的未来前景。

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