Cerebral Cortex:全脑功能动力学追踪抑郁症状的严重程度

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20%的人口报告抑郁症状，与大规模脑网络功能完整性改变有关。瞬时的大脑功能和抑郁症状之间的联系，以及这些关系对临床和社区人群的影响，仍然有待研究。本研究在一个大的社区样本中调查了脑功能动力学和亚临床至轻度抑郁症状之间的关系，这些样本包括有或没有精神病诊断的成年人。本研究使用了Nathan Kline研究所- rockland样本增强型数据;445名年龄在18到65岁之间的参与者完成了10分钟的静息状态功能磁共振成像扫描。用共激活模式分析来检查抑郁症状和全脑状态之间的维度关系。抑郁症状水平的升高与默认模式网络频率和停留时间的增加有关，默认模式网络是一种与自我参照思维、评估判断和社会认知相关的大脑网络。此外，抑郁症状严重程度的增加与与认知控制和目标导向行为有关的混合大脑网络较少出现有关，这可能会削弱抑郁个体对消极思维模式的抑制。这些发现表明，时间动态技术为亚临床和临床意义抑郁症状学下的时变神经过程提供了新的见解。

1 简介
重度抑郁症(MDD)是世界范围内功能性残疾的主要原因。在美国，重度抑郁症仍然是一个持续存在的公共健康问题，每年有10.4%的人患有抑郁症，20.6%的人在一生中的某个时刻患有抑郁症。据估计，20%的人经历了严重程度的当前抑郁症状，其中许多人没有得到正式诊断，因此仍未得到治疗。近年来，美国的抑郁症发病率有所上升，年轻人、老年人以及社会经济地位较低的人群的发病率上升更快。
综上所述，许多先前研究抑郁障碍和症状学的静态和动态神经相关因素的研究都依赖于病例对照设计，通常是在小样本的情况下。很少有研究采用RDoC所强调的精神病理学的维度视角来描述大脑行为关系，基于充足的效力样本中抑郁症状严重程度。因此，本研究试图通过应用分类维度方法来解决文献中的这一空白。通过这一观点，抑郁症状学和潜在大脑关系之间的持续关系得以保留，同时也允许在抑郁症状连续体中有意义的点发生变化。本研究应用CAP分析大样本的参与者(n = 445)内森•克莱恩研究所的公开数据库检查CAPs动态和抑郁症状严重程度联系的模式，在一个当前有或没有精神病学的诊断的成年人社区样本。

2 方法简述
2.1 图像预处理
使用FSL,AFNI,SPM,DPABI进行静息态数据预处理。包括去掉前5时间点，去峰值，对齐和标准化到3mm MNI空间，6mm半高宽高斯核平滑，ICA除噪，协变量回归（Friston 24 motion 参数和线性趋势），0.01-0.1Hz滤波。

2.2 全脑分区和ROI选择
为了确保在多个脑分区方案中结果的稳健性，我们将三个独立的全脑分区应用于数据以获得感兴趣区域(roi):两个分区用于静息状态功能连接分析，其中包括皮层和纹状体的17个网络功能分割，以及杏仁核的解剖图谱。roi显示在补充图1中。

2.3 动态CAP分析
CAPs通过k-means聚类对所有被试和所有roi的串联时间序列计算(图1)，三个分区分别计算。用这个方法得到的CAP代表了在整个静息态扫描期间ROIs的共享激活。Schaefer分区的5聚类结果见图2.计算个体水平持续时间、状态频率、个体在每个状态平均持续时间点。
频率代表了每个脑状态在扫描期间的时间分数。切换代表了整个扫描期间不同脑状态之间的切换次数。由于每个CAP度量本身都是相互关联的，因此我们将CAP度量作为因变量进行研究，以避免过度共线性引起的担忧。

图1 CAP计算框架

图2 5聚类k-means得到的CAP状态

3 结果
3.1 聚类分析产生5个反复出现的CAPs
从聚类中得到的CAP状态在所有三个全脑分区中都是一致的(图2和补充图4)，每个状态所涉及的大脑区域也是一致的。状态的频率和大脑区域的强度在不同分区中出现了细微的变化，而Schaefer分区展示了状态之间最清晰的描述。

3.1.1 CAP拓扑
状态1以内侧PFC、后扣带回、顶叶下叶、颞中回、颞上沟和颞下沟共激活为特征。顶叶上小叶和楔前叶在各个区域都很活跃，尽管在Kaiser分区中最为显著。这与M-FPN(或DMN)的区域很好地吻合，M-FPN参与更新联想、自我参照思维和社会认知。
状态2包括外侧、内侧PFC和外侧顶叶皮层。其中额中回、额下沟、顶下小叶和额上回在该状态下表现出较强的共激活。这与侧额顶网络(LFPN)密切相关，后者通常也被称为认知控制或中央执行网络，最典型地涉及执行功能和目标导向活动。
状态3涉及枕叶外侧和枕叶内侧的共激活，广泛而清晰地表示一个视觉网络(VN)。
状态4类似于一个参与运动过程以及躯体感觉和听觉加工的中心周围网络(PN)，包括中央前和中央后回、中央沟、并置小叶和颞上回。状态5包括前额叶、颞叶和顶叶各亚区显著的共激活。最活跃的区域包括背侧和眶PFC的外侧和内侧部分、顶叶下小叶、后扣带回、颞中下回和颞下沟。这种状态似乎代表了L-FPN和DMN状态的混合，这与之前的CAP分析一致。

3.2 CAP拓扑和抑郁症症状
各状态停留时间和频率与抑郁症状呈回归关系。抑郁症状与头部运动、年龄、性别、精神药物使用情况均无统计学意义。每个CAP指标与症状严重程度之间的关系是显著的非线性关系(图3);每种关系的方向性似乎在低抑郁症状和高抑郁症状之间存在差异，在中度症状严重程度处是拐点。因此，分段回归的结点在一个有效的阈值(BDI-II 14)，该阈值最能区分健康和抑郁个体(BDI-II 14)，用于检查症状严重程度和CAP指标之间的非线性关系。这种结点拟合与过去的心理测量学分析一致。几个非线性关系在所有三个部分是一致的(见补充材料和补充表3 11)。具有重要影响的状态显示在图3中。状态转变和抑郁症状之间没有显著的关系，不管分割情况如何。满足模型假设，残差服从正态分布;残差密度图在补充资料中显示(补充图7)。
状态1:DMN共激活
对于那些在结点以上的抑郁症状升高的人来说，其斜率是显著的，并且与DMN状态出现的频率更高呈正相关，这表明对于有显著抑郁症状的个体来说，DMN出现的频率越高，症状的严重程度越高。对于症状较低的个体，症状严重程度和DMN CAP指标之间没有关系。
状态2:L-FPN共激活
在轻度或重度抑郁症状时，CAP指标与L-FPN状态之间没有关系。
状态3:VN共激活
相对于VN，抑郁症状在低症状停留时间和频率上的斜率为负，而在高症状时为正;严重程度与VN持续时间越短相关，直到症状达到较高程度，此时抑郁症状与VN持续时间越长相关。
状态4:PN共激活
状态PN状态停留时间和频率与轻度和重度抑郁症状均显著相关。症状严重程度越低，抑郁症状越严重，PN驻留时间和频率越长，而症状越高，驻留时间和频率越短。
状态5:L-FPN/DMN混合状态共激活
抑郁症状升高的个体的斜率在混合LFPN/DMN状态的驻留时间和频率上都是负的。抑郁症状越严重，L-FPN/DMN状态的驻留时间和频率越低，症状越严重。

图3 从抑郁症状分段回归预测停留时间和频率
4 讨论
本研究调查了社区成人参与者亚临床和轻度抑郁症状下的大脑活动的时间模式。静态功能连接分析有助于阐明扫描中大脑区域之间的整体连接关系，而动态分析允许调查大脑功能的更细微的变化，这可以补充和竞争静态功能连接文献报告的结果。动态指标及其与精神症状严重程度的关系可能会被静态方法所忽略，静态方法在整个扫描中聚集了大脑活动。因此，动态方法可能提供一个神经区域之间时间变异性的更微妙的表征。此外，在诊断知情的节点上进行分段回归可以评估连续关系，同时识别CAP状态变化与抑郁症的分类一致。
结果显示，作为抑郁症状的函数，CAP状态组织存在显著差异，症状严重程度升高的个体出现显著变化。一般来说，症状严重程度和CAP指标之间的关系在抑郁程度较高的个体和抑郁程度较低的个体中是相反的。这种广泛的模式表明，显著的神经生物学变化更多发生在抑郁个体，并可能提供了对疾病轨迹和治疗背后的神经模式的洞察力。此外，该研究赞扬了临床神经影像学研究的最新进展，提倡综合分类维度视角，为神经精神过程提供了更细致的研究。
进一步的纵向研究是必要的，以了解大脑状态过程在短时间内的测量和更长期的抑郁症状表现之间的相互作用，这可能会持续数周或数年。这些发现对理解抑郁症症状背后的神经生物学机制具有重要意义，并促进我们对精神疾病作为大脑网络紊乱的理解，并作为了解大脑功能和精神状况之间纵向关系的基石。精神病学和神经科学研究之间的统一可以为精神疾病的病因学和维持提供信息，并通过精神药理学和精神治疗干预导致更有效的治疗的发展。更多的研究还应该考虑到抑郁症更具体的后遗症背后的大脑动力学，如沉思和执行功能缺陷。此外，考虑到抑郁症症状在精神疾病中的跨诊断表现，进一步研究大脑状态和广泛的精神压力之间的关系是有必要的。
5 总结
利用时间动态神经成像技术和精神病理学连续分类的结合视角，本研究阐明了几种与个体经历抑郁症状的程度相关的大脑状态，而与临床诊断无关。这些发现为理解随着时间的推移神经生物学过程如何影响精神疾病和症状学，以及这些神经生物学变化在多大程度上与治疗理论相一致奠定了基础。最后，随着对脑网络功能障碍技术的持续研究，这项研究可能有助于更好地治疗个体。
参考文献：
Whole-Brain Functional Dynamics Track Depressive Symptom Severity
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