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琥珀酸的多效性：肠道菌群与心血管疾病的相互作用

iMeta主页：http://www.imeta.science

综  述

● 原文链接DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.124

● 2023年6月19日， 北京协和医学院杨跃进、熊长明和北京大学心血管研究所郑乐民等团队在 iMeta 在线联合发表了题为 “Pleiotropic activities of succinate: The interplay between gut microbiota and cardiovascular diseases ” 的文章。

● 本综述旨在全面概述琥珀酸的特性，包括其生物合成过程，总结其在CVDs中的重要作用和价值，为未来CVDs的管理和控制提供新的思考。

● 第一作者：许靖、杨逸成、李欣

● 通讯作者：杨跃进 (yangyjfw@126.com) 、熊长明（xiongcmfw@163.com）、郑乐民（zhengl@bjmu.edu.cn）

● 合作作者：丁曙思

● 主要单位：北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院、北京大学基础医学院心血管科学研究所、首都医科大学附属北京天坛医院

亮   点

●  心血管疾病 (Cardiovascular diseases, CVDs)是全球死亡的重要因素，造成了巨大的医疗负担，迫切需要加以控制以挽救患者的生命。

●  肠道菌群在宿主疾病的发生发展中发挥重要作用，其代谢产物是关键的调节因子。

●  琥珀酸调控免疫炎症、氧化应激和能量代谢等通路促进CVDs的发生发展。

●  了解琥珀酸的功能对我们理解宿主-微生物的相互作用和研发CVDs的新治疗手段具有重要意义。

摘  要

心血管疾病 (Cardiovascular diseases, CVDs)是引起死亡的重要因素之一，造成了巨大的经济和医疗负担，迫切需要控制该疾病以挽救患者的生命。研究者不断探索CVDs的发病机制，以期找到新的治疗靶点，减轻疾病的全球负担。肠道菌群参与CVDs的发生发展刷新了人们对CVDs发病机制的传统理解，吸引了众多学者的关注。肠道菌群在宿主疾病的发生发展中发挥重要作用，其代谢产物是关键的调节因子。我们团队先前的研究揭示了甜菜碱、腐胺、氧化三甲胺、N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸等特异性代谢产物在治疗和管理CVDs中的潜在价值。因琥珀酸参与了多条与CVDs发病相关的信号通路，包括免疫炎症反应、氧化应激和能量代谢等，该代谢物受到研究人员的广泛关注。此外，我们之前的工作已揭示琥珀酸在管理和治疗主动脉瘤和夹层中的重要价值。这篇综述旨在全面概述琥珀酸的特性，包括其生物合成过程，总结其在CVDs中的重要作用和价值，为未来CVDs的管理和控制提供新的思考。

视频解读

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全文解读

引  言

心血管疾病(Cardiovascular diseases, CVDs)是全球致死和致残的主要原因，带来了巨大的医疗和经济负担。根据最新的2019年全球疾病负担研究，全球有超过5亿的CVDs患者，导致1860万人死亡。尽管人们在医疗保健方面做出了巨大努力，但CVDs的数量仍在持续上升，尤其是在包括中国在内的中低收入国家。因此，迫切需要新的方法来评估和管理CVDs，以实现世界卫生组织制定的可持续发展目标。

近十年来，肠道菌群已成为一个快速发展的研究领域，吸引了微生物学家、生物学家和临床医生的广泛关注。宿主的胃肠道系统居住着大量的微生物群落，由大约100万亿个微生物组成，其中细菌、古细菌、真菌和病毒是主要成员。这些微生物与宿主存在互利关系，参与各种生理作用，如营养吸收、消化、脂肪代谢、能量提供、免疫调节等。这些相互作用有助于维持宿主稳态。得益于21世纪初高通量测序和宏基因组学的进展，宿主肠道菌群与疾病的相关性逐渐被揭示。近些年来，肠道菌群在CVDs中扮演的角色成为新的研究热点。与健康人相比，高血压患者中肠道菌群的丰富度和多样性显著下降，以普雷沃菌占主导。肠道菌群在心力衰竭、动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）和肺动脉高压的发生中也发挥着至关重要的作用。

肠道菌群代谢物在宿主的生理和病理中发挥重要的调控作用。肠道菌群相关代谢物包括胆汁酸、短链脂肪酸、氨基酸和三甲胺/三甲胺N-氧化物 (Trimethylamine N-oxide, TMAO)等（图1）。代谢物参与CVDs的发生发展，可能是治疗的潜在靶点。在我们之前的研究中，我们已经证明了腐胺和TMAO途径中的各种代谢物，包括TMAO、甜菜碱和N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸对CVDs的影响。

图1. 肠道菌群相关代谢物

肠道菌群相关代谢物包括短链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸和TMAO相关代谢产物如TMAO、三甲基赖氨酸和N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸。琥珀酸能由某些肠道细菌产生，参与氧化应激、炎症反应、能量代谢等信号通路。

最近，人们越来越关注琥珀酸在CVDs中的作用，包括高血压、AS和心肌肥大。我们先前的工作揭示了琥珀酸是一种潜在的生物标志物，并证明了其在治疗主动脉瘤和夹层（Aortic aneurysm and dissection, AAD）中的可行性。在这篇综述中，我们总结了琥珀酸的特性，强调了其在CVDs中的重要作用，为CVDs的治疗和管理提供新的思路。

人体细胞和肠道菌群的琥珀酸生物合成

琥珀酸是一种C4二羧酸，能在人体细胞和肠道菌群中合成（图2）。图3展示了琥珀酸的合成途径。

图 2.琥珀酸在人体内的生产和运输

琥珀酸能由人体细胞和肠道菌群合成。琥珀酸的带电性质使其能够跨膜转运，主要由Na⁺依赖性转运蛋白的SLC13家族辅助。琥珀酸通过与 G 蛋白偶联琥珀酸受体 (SUCNR1) 结合后在细胞外信号传导中发挥至关重要的作用。

图 3. 人体细胞和肠道菌群中琥珀酸的生物合成途径

(A) 在肠道菌群中琥珀酸通过碳水化合物发酵过程中三羧酸循环的部分分支产生，此外还可通过乙醛酸盐分流途径和3-羟丙酸途径产生。(B) 在人体细胞的线粒体中琥珀酸通过三羧酸循环过程产生琥珀酸；在缺氧条件下，通过三羧酸循环的还原分支，γ氨基丁酸分流和谷氨酰胺回补产生琥珀酸。PEP，磷酸烯醇丙酮酸；pyk，丙酮酸激酶；fumABC，富马酸水合酶；mdh，苹果酸脱氢酶；frdABCD，琥珀酸脱氢酶；acnAB，乌头酸酶；sucABCD，琥珀酰辅酶A合成酶；icd，异柠檬酸脱氢酶；gltA，柠檬酸合成酶；mcr，丙二酰辅酶A还原酶；acc，乙酰辅酶A羧化酶；pcc，丙酰辅酶A羧化酶；pcs，丙酰辅酶A合成酶；mmcEM，甲基丙二酰辅酶A差向异构酶和变位酶；pta，磷酸转乙酰化酶；pfl，丙酮酸甲酸裂解酶；ackA，醋酸盐激酶；adhE，乙醇脱氢酶；fdh，甲酸脱氢酶；ldhA，乳酸脱氢酶；GABA，γ-氨基丁酸；α-KG，α-酮戊二酸；SSA，琥珀酸半醛；FAO，脂肪酸氧化；UQ，泛醌；GAD，谷氨酸脱羧酶；GLUD，谷氨酸脱氢酶；GABA-T，GABA转氨酶；KGDHC，酮戊二酸脱氢酶复合物；SSADH，琥珀酸半醛脱氢酶；SUCL，琥珀酸-CoA连接酶；FH，富马酸水合酶；SDH，琥珀酸脱氢酶；IDH，异柠檬酸脱氢酶；MDH2，苹果酸脱氢酶亚型2。

细胞中的生物合成途径

三羧酸（Tricarboxylic acid, TCA）循环是氨基酸、糖和脂肪的最终代谢途径，在机体代谢中起着至关重要的作用。在宿主细胞内，琥珀酸在线粒体中产生，并作为线粒体氧化磷酸化的底物。在有氧环境下，丙酮酸在丙酮酸脱氢酶复合物的催化下发生氧化脱羧，产生乙酰辅酶A（Acetyl coenzyme A, CoA）。随后线粒体乙酰CoA的氧化过程会合成琥珀酸。在琥珀酸脱氢酶的作用下，琥珀酸进一步脱氢代谢为延胡索酸。另一方面，在依赖有氧糖酵解途径产能或在缺氧条件下的细胞中，会通过替代途径如三羧酸循环的还原分支，γ氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid, γ-GABA）分流和谷氨酰胺回补等途径积累琥珀酸。

肠道菌群中的生物合成途径

琥珀酸还被认为是在肠腔和粪便中的一种肠道菌群代谢产物。研究表明，无菌小鼠的粪便中未检出琥珀酸，突出了肠道微生物在琥珀酸生物合成中的重要作用。在微生物体内的碳水化合物代谢过程中，琥珀酸主要通过TCA循环生成。与在人体细胞中的合成相似，TCA循环的还原分支是厌氧条件下琥珀酸形成的途径。然而，与人类细胞不同的是，乙醛酸分流途径是肠道菌群中琥珀酸的重要生物合成途径。

琥珀酸合成菌和琥珀酸消耗菌的发现和鉴定为揭示该代谢物在人体生理和病理状况下的具体作用提供价值。值得注意的是，拟杆菌科、副拟杆菌、韦荣球菌和普雷沃菌是主要的琥珀酸产生菌。拟杆菌是人体菌群中最普遍的成员，属于厌氧性革兰阴性菌，呈杆状，不形成孢子。它们与人类共存，有助于食物消化、能量产生和营养供应，包括碳水化合物发酵、含氮物质的利用，以及胆汁酸和类固醇生物转化。许多肠道细菌拥有糖酵解能力，使其能够通过碳水化合物的水解获得能量和碳源，琥珀酸、乙酸和异戊酸是其厌氧呼吸的主要副产物。此外，某些瘤胃球菌菌株，如黄色瘤胃球菌和白色瘤胃球菌，也能产生琥珀酸。相反，琥珀酸消耗菌包括梭状芽孢杆菌、琥珀酰乳杆菌等。表1概括了一些琥珀酸合成菌和消耗菌。

表1. 合成和代谢琥珀酸的肠道菌群总结表

琥珀酸作为信号递质在疾病中的多方面功能

肠道微生物来源的代谢物由于其关键的调控功能，引起了研究人员的极大兴趣。琥珀酸是一种重要的信号分子，在多种生理活动和疾病发病机制中发挥作用。随着研究的不断深入，琥珀酸在CVDs中的作用在过去十年中得到越来越多的揭示。本研究阐述了琥珀酸在CVDs中的具体作用（图4）。

图4. 琥珀酸对CVDs的影响

目前的研究表明，琥珀酸参与血管内皮损伤、VSMC生长和迁移、缺血再灌注损伤、主动脉瘤和夹层、肾素-血管紧张素系统调节和心肌肥大等方面的发生。简言之，琥珀酸可诱导巨噬细胞ROS，促进主动脉瘤和夹层的进展；其还可通过上调ROS水平加剧内皮细胞功能障碍，从而影响一氧化氮的血管舒张作用，激活RAS，增强血栓形成（左下蓝色矩形所示）。积累的琥珀酸可通过RAS激活、HIF-1α积累和NF-kB通路促进刺激SMC生长和迁移（右下角黄色矩形所示）。此外，琥珀酸刺激树突状细胞和巨噬细胞产生促炎性细胞因子，加速动脉粥样硬化。琥珀酸与SUCNR1的相互作用可破坏血管紧张素Ⅱ的负反馈环，通过PKA通路激活、Ca²⁺瞬变和心肌细胞凋亡促进心肌肥大及高血压的发生。最后，积累的琥珀酸可以驱动复合物I处ROS的产生，诱导缺血再灌注损伤。SUCNR1，琥珀酸受体1；ROS，活性氧；JGA，球旁器；DC，树突状细胞；MD，致密斑；PGE2，前列腺素E2；NO，一氧化氮；PKA，蛋白激酶A；PHD，脯氨酰羟化酶结构域；HIF-1α，缺氧诱导因子1-α；NLRP3，结节样受体3；TNF，肿瘤坏死因子；IL，白细胞介素；IFN，干扰素；RAS，肾素-血管紧张素系统；TCA，三羧酸；Ang-II，血管紧张素II；α-KG，α-酮戊二酸；SDH，琥珀酸脱氢酶；ERK1/2，细胞外信号调节激酶1/2；eNOS，内皮型一氧化氮合酶；GP，糖蛋白；COX-2，环氧合酶-2；VSMC，血管平滑肌细胞；EC，内皮细胞；AT1R，血管紧张素II 1型受体；NF-kB，核因子κβ；SMAD，针对十截瘫蛋白的果蝇母亲；EDGF，表皮生长因子；PDGF-BB，血小板衍生生长因子-BB。

主动脉瘤和主动脉夹层

主动脉瘤，常被称为“沉默杀手”，其特征是动脉壁破坏和主动脉扩张，通常伴有主动脉夹层和急性主动脉并发症。主动脉夹层的发生可归因于高血压、高龄、男性患者和吸烟人群。AAD是一种危及生命的疾病，其发病突然，死亡率高。相当数量的主动脉瘤在没有既往症状的情况下发生，导致主动脉破裂和猝死。根据全球疾病负担研究的数据，2019年因主动脉瘤导致的全球死亡人数为172,427例，与1990年的数据相比增加了82.1%。然而，面对这种高度致死性疾病，目前预防或阻止AAD进展的治疗方式仍然是有限的。

值得注意的是，我们的前期研究引入了一个完全新颖的角度，为AAD的预防和治疗做出了重要贡献。本研究首次应用非靶向代谢组学表征AAD患者的代谢情况，从而确定琥珀酸在疾病中的关键作用。总的来说，与健康个体相比，我们发现AAD患者中琥珀酸水平升高。当将其与急性心肌梗死(AMI)和肺栓塞(PE)患者进行比较时，这种趋势持续存在，表明琥珀酸可能用作AAD诊断的生物标志物，并能将AAD与伴有胸痛的AMI和PE患者区分开来。此外，添加琥珀酸能加速小鼠AAD的发生和进展，主要通过过量产生ROS导致死亡率增加、AAD事件率升高和主动脉直径扩大。我们的证据还表明，p38a–环磷酸腺苷反应元件结合蛋白1–酮戊二酸脱氢酶轴调节巨噬细胞中琥珀酸的生成，并且p38a缺陷抑制AAD的发展，进一步证明了琥珀酸在AAD中的潜在治疗作用。琥珀酸在未来AAD管理中的价值和潜力是非常有前景的，需要进一步的研究来充分阐明这种代谢物在疾病中的作用。

动脉粥样硬化

AS作为各种心血管疾病，特别是冠状动脉疾病的主要基础病理，随着血管内膜上脂质条纹的形成而启动，并进展为粥样斑块的发生。AS的进展主要由炎症和氧化驱动。与AS过程相关的炎性细胞因子可触发内皮细胞功能障碍，从而启动AS的进展。此后，活化的内皮细胞释放生长因子和促炎趋化因子，导致血管平滑肌细胞转化，促进AS病变和纤维斑块的发展。活化的内皮细胞在募集炎症细胞中起着关键作用，如巨噬细胞和树突状细胞，它们粘附在内皮细胞上，随后侵入内膜。这些细胞之间的相互作用促进AS损伤进展和斑块破裂，可能导致心肌梗死和死亡。

动脉粥样硬化中过量琥珀酸蓄积

越来越多的证据表明，在高脂血症背景下琥珀酸水平显著升高，过量琥珀酸在与AS相关的几个病理过程中发挥关键作用。AS中琥珀酸上调可归因于高水平的脂肪、葡萄糖和脂多糖，其损害琥珀酸脱氢酶的活性并导致琥珀酸作为反应底物蓄积。此外，通过“γ-氨基丁酸分流”途径，谷氨酰胺向琥珀酸的转化增加，更多的异柠檬酸通过乙醛酸分流途径代谢为琥珀酸。

琥珀酸在参与动脉粥样硬化进展的不同细胞中的发病机制

琥珀酸的蓄积通过影响各种类型细胞（包括内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）在AS进展中发挥作用。

内皮细胞

琥珀酸已被证明可显著加重内皮细胞功能障碍。其中一种方式是通过胞质Drp1易位到线粒体外膜来导致线粒体内ROS水平的升高。此外，琥珀酸的氧化形式能够通过一种称为反向电子转移的过程增加ROS的产生。这一过程影响了一氧化氮对内皮的血管舒张作用，从而促进了内皮功能障碍；同时，ROS水平升高也可破坏一氧化氮合成，进一步加剧内皮功能障碍。除对ROS的作用外，琥珀酸通过与琥珀酸受体1的相互作用刺激肾素-血管紧张素系统(RAS)。这种相互作用导致血管紧张素II水平升高，促进血管收缩并抑制一氧化氮生成，进而导致内皮功能障碍。而且，琥珀酸和血小板上GPR91之间的相互作用增加了血栓素A2的产生，触发血小板活化。这种激活在启动和进展AS中发挥关键作用。血小板粘附于内皮可损伤内皮细胞，引起促炎反应，并可能导致血栓形成事件。另一个值得注意的代谢物是TMAO，其与血小板反应性增加相关。这种现象是由细胞内储备的Ca²⁺释放增加而导致的，从而将TMAO与AS相关联。考虑到琥珀酸和TMAO对AS风险的影响，未来有必要对其联合作用进行更彻底的研究。

平滑肌细胞

研究发现，在AS的进展中，琥珀酸蓄积可刺激平滑肌细胞 (SMC) 生长并侵入内膜。SMCs的病理进展可归因于3条主要途径。首先，琥珀酸可刺激RAS的活化，导致血管紧张素II的释放，通过 SMAD通路刺激纤维化、SMC生长和肥大。此外，血管紧张素II可增强促炎因子和生长因子的生成，从而促使平滑肌细胞从收缩型转变为合成型。一旦转化，平滑肌细胞产生促炎性细胞因子和细胞外基质(ECM)成分，这些过程共同加剧AS。第二种途径涉及琥珀酸水平升高，通过Fe²⁺的氧化促进缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的积累和转录。HIF-1α的增加通过促进各种生长因子和线粒体分裂刺激SMC生长。第三种途径的特征是琥珀酸通过NF-κB配体的激动剂激活该信号通路。这种激活加剧了SMCs中细胞骨架蛋白的合成，并通过NF-κB/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径驱动其表型分化、增殖和迁移。

免疫细胞

琥珀酸还可激发促炎表型巨噬细胞的极化，从而促进AS的进展。琥珀酸水平升高导致HIF-1α升高，随后触发白细胞介素(IL)-1β的产生。此外，琥珀酸产生ROS以及琥珀酸和GPR91之间的相互作用促进促炎因子的生成，如IL-1β、IL-18、TNFα和TNFβ，诱导促炎表型巨噬细胞极化。树突状细胞也参与AS的发病机制。琥珀酸可通过激活树突状细胞表面表达的GPR91激发这些细胞产生促炎性细胞因子。树突状细胞产生的细胞因子TNF-α和IFN-γ可促进AS并维持促炎表型的巨噬细胞。最近的证据表明，淋巴细胞（包括B细胞和T细胞）的作用对AS的发病机制至关重要。B细胞对损伤、应激和感染具有独特的功能，包括细胞间接触、细胞因子生成和抗原呈递。这些细胞与促进AS进展的局部和全身免疫相关。具体来说，在血脂异常的背景下，覆盖AS斑块的活化内皮细胞使B细胞产生的各种免疫球蛋白能够穿透斑块区域，从而执行不同的功能。此外，B细胞能够产生一系列因子，包括TNF和IL-10等进一步促进疾病进展。近年来，多种T细胞亚型被确定为AS疾病进展的参与者，发挥着多样的作用。包括促炎性CD8 T细胞、多能CD4 T细胞和抗炎调节性T细胞。最近的研究结果表明，在AS斑块内的免疫微环境中，一些T细胞外周免疫检查点受损，这可能是推动AS疾病进展的关键因素。在过去的几十年里，越来越多的证据表明免疫细胞与AS的致病机制之间存在联系。但琥珀酸与淋巴细胞在AS中的关系仍未被探讨。琥珀酸通过调节B细胞和T细胞功能与AS发病机制之间的潜在相关性为未来的研究提供了一个新的方向。

琥珀酸在AS中的潜在治疗前景

以琥珀酸为靶点的治疗策略有望成为管理AS的新模式。抑制琥珀酸诱导的NF-κB激活可以减轻基质金属蛋白酶-9的水解，抑制平滑肌细胞的迁移，从而提供对斑块破裂的保护。此外，桂皮醛能够抑制琥珀酸诱导的HIF-1α和IL-1β的生成，也可以减弱琥珀酸在AS中诱导的炎症反应。这些发现强调了基于琥珀酸的治疗在AS中的临床转化的有前景的潜力。

肾素-血管紧张素系统与高血压

琥珀酸能够激活GPR91，也称为SUCNR1，通常存在于肾脏血管腔内，主要存在于入球小动脉和肾小球血管中。GPR91的激活可增加环氧合酶-2的生成，最终合成和分泌前列腺素E2。然后，这与位于颗粒细胞中的EP2/EP4受体相互作用，刺激肾小球旁器颗粒细胞产生肾素，导致入球小动脉扩张。琥珀酸和GPR91之间的关联绕过了血管紧张素II的负反馈回路，可能导致高血压。通常，肾素的释放由血管紧张素II介导的负反馈环控制。血管紧张素II与其受体的相互作用通过钙蛋白激酶C途径抑制肾素的释放。然而，在高血压病理状态下，GPR91信号和GPR91诱导的肾素释放有助于血管紧张素II的形成，其可触发小管中肾素（原）的合成。肾素（原）与其受体之间的通讯，加上活化的GPR91的作用，增强了细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化，导致肾小管细胞增殖和肾小管间质纤维化。

心肌肥大

琥珀酸能够通过直接激活心肌细胞中的GPR91受体诱导心肌细胞肥大。在肾脏中，GPR91在肾血管腔、肾小管和Henle袢内表达。心室中GPR91受体主要位于心脏内心肌细胞的T小管和肌膜内。琥珀酸与GPR91在心肌细胞中的结合激活了引起心肌肥大的细胞内信号通路。一种涉及MAP/ERK激酶的刺激，导致ERK1/2的磷酸化。细胞核内的磷酸化ERK1/2可启动与心肌肥大相关的基因转录。第二种途径涉及磷脂酶C的激活，磷脂酶C产生甘油二酯和肌醇-3-磷酸。3，4，5-三磷酸肌醇与其受体的结合促进Ca²⁺释放到胞质中。这种释放触发钙/钙调素依赖性蛋白激酶IIδ活化，使组蛋白去乙酰化酶5磷酸化，将其移动至细胞核，随后促进肥大相关基因的转录。

除了激活心肌细胞中的GPR91，琥珀酸还通过激活肾脏中的GPR91促进心肌肥大，然后激活RAS并增加平均动脉血压。啮齿类动物研究表明，RAS拮抗剂氯沙坦可缓解琥珀酸诱导的平均动脉压升高，但不能逆转琥珀酸引起的心肌肥大。这表明，虽然琥珀酸可以激活RAS，但这种激活只是琥珀酸诱导心肌肥大的几种途径之一，此外琥珀酸诱导的心肌肥大具有GPR91依赖性，当GPR91被敲除后，琥珀酸的干预则不会导致心肌肥大的发生发展。

再灌注损伤损害

心脏在全身循环血液中起着至关重要的作用，对氧气的依赖性很高。当氧的供应变得不足时，就像缺血的情况一样，心肌代谢可以受到深刻的影响。这种心脏灌注不足导致ATP缺乏和几种代谢物蓄积，包括乳酸盐和琥珀酸。

在各种动物模型中，如缺氧兔乳头肌和离体大鼠心脏，已证实缺血条件下琥珀酸水平显著升高，可作为再灌注期间ROS生成的电子来源。与正常情况下通过脂肪酸和葡萄糖衍生碳氧化柠檬酸循环生成琥珀酸不同，在再灌注损伤期间，琥珀酸也通过氨基酸的线粒体反应合成。缺血状态下琥珀酸的异常积聚主要归因于两种途径。首先，由于缺血引起的NADH/NAD⁺比值升高，α-酮戊二酸通过琥珀酰辅酶A正常转化为琥珀酸明显受损。这已在动物模型中得到证实，该动物模型显示α-酮戊二酸在缺血和缺氧条件下不能转化为琥珀酰辅酶a。其次，复合物Ⅱ的反向作用，又称反向电子传递，有助于缺血再灌注损伤时琥珀酸的产生。这是琥珀酸从还原型辅酶Q接收电子的地方，使复合物I能够泵出不依赖于氧的质子。这两种缺血性琥珀酸生成途径已在体外和体内动物实验中得到验证。

再灌注期间积累的缺血琥珀酸促使复合物I产生ROS。琥珀酸除了产生ROS外，还诱导细胞内钙的过度释放。积累的琥珀酸可激活蛋白激酶A，导致细胞内钙瞬变释放增加，峰值和频率更高，从而损害心肌细胞收缩。由于蛋白激酶A的活化增强、细胞内钙离子释放过多和ROS，心肌细胞凋亡显著增加。

鉴于琥珀酸在缺血再灌注损伤中的关键作用，靶向琥珀酸生成途径提供了潜在的治疗选择。根据体内实验，给予5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸和氨基氧乙酸酯——分别抑制α-酮戊二酸转化为琥珀酸和琥珀酸对辅酶Q的电子的接受——可以减少缺血性琥珀酸的生成。而且，复合物II抑制剂丙二酸二甲酯可以降低缺血时琥珀酸水平和ROS生成，随后减少梗死面积。在离体大鼠心脏中输注丙二酸二甲酯也显示出对缺血再灌注损伤的保护作用。这些发现说明了对抗琥珀酸过量产生有害作用具有一定的干预前景，但还需要进一步的临床评价。

结论与展望

琥珀酸不仅在生理性TCA循环中发挥作用，而且驱动许多病理生理过程，如RAS的激活、ROS的过度产生、促炎性巨噬细胞的介导、与GPR91的相互作用和参与能量代谢。TCA生物合成途径和肠道菌群代谢均参与血清琥珀酸水平的产生和调节。琥珀酸的多方面活性有助于各种心血管疾病的发生和进展，包括AAD、AS、RAS活性、高血压、心肌肥大和再灌注损伤所致的损害。琥珀酸信号通路的拮抗剂可以有效地缓解心血管疾病，并对琥珀酸诱导的ROS超负荷和炎症反应提供保护，从而成为有前景的治疗靶点。鉴于肠道微生物群来源的代谢产物在许多疾病中很重要，针对肠道菌群的治疗获得了许多的关注。

尽管菌群移植最初被提出作为各种疾病的治疗策略，但由于人群异质性，结果一直不太令人满意。目前，肠道菌群相关代谢物被认为是调控心血管疾病发生发展的潜在治疗靶点。利用肠道微生物酶以减少“不良”代谢物的水平或促进有益代谢物的产生被认为是一种有前景的治疗方法。归因于琥珀酸在CVDs中扮演的重要角色，琥珀酸及其相关代谢途径被认为是CVDs潜在的治疗靶点。

尽管关于琥珀酸和肠道微生物组的文献越来越多，但许多问题仍未得到解答。例如，先前的研究已经阐明了琥珀酸的优势作用，尤其是其促进棕色和米色脂肪组织产热，作为对抗代谢性疾病的药物。研究表明，琥珀酸给药可增强小鼠的葡萄糖和胰岛素耐量，反映了其对血糖控制的积极影响。此外，琥珀酸在改善肠道炎症中的作用已得到证明。因此，需要进一步研究琥珀酸的剂量效应、代偿效应或器官特异性是否导致这些相互矛盾的作用。目前，肠道中琥珀酸的调控仍不确定，包括其对微生物组的影响是否会根据所消耗的膳食纤维类型而波动。肠道菌群和人类线粒体都调节血浆琥珀酸水平，然而人体细胞和肠道微生物产生琥珀酸的比例，以及它们与发病机制的相互作用，仍需要进一步探索。此外，还需要更多的研究来了解琥珀酸对宿主代谢和免疫功能的长期影响。目前，琥珀酸和肠道微生物的研究中有相当一部分是在动物模型中进行的。因此，有必要进一步在人体上验证这些结果。

综上，探索琥珀酸的作用有助于我们理解宿主-微生物间的相互作用，为全新CVDs治疗模式的开发提供的新思路。

代码和数据可用性

本手稿不生成任何代码或数据。

引文格式：

Jing Xu, Yicheng Yang, Xin Li, Shusi Ding, Lemin Zheng, Changming Xiong, et al. 2023. Pleiotropic activities of succinate: the interplay between gut microbiota and cardiovascular diseases. iMeta 1: e1. https://doi.org/10.1002/imt2.124

作者简介

许靖（第一作者）

● 北京协和医学院阜外医院博士研究生。

● 研究方向：基于多组学的冠心病临床预警及机制研究。

杨逸成（第一作者）

●  北京协和医学院阜外医院博士研究生。

●  研究方向：肠道菌群相关代谢物和心血管疾病的临床和机制研究。

李欣（第一作者）

●  北京协和医学院阜外医院博士研究生。

●  研究方向：肺动脉高压的介入治疗和预后预测。

杨跃进（通讯作者）

● 主任医师，北京协和医学院长聘教授，博士生导师，卫生部有突出贡献中青年专家。曾任中国医学科学院阜外医院副院长、国家心血管病中心副主任。北京医学会心血管病分会主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会主任委员、中国老年医学会心血管病分会主任委员、美国心脏病学院委员（FACC）、欧洲心脏病学会专家委员（FESC）。

● 已主持国家973、863、自然科学基金、教育部和卫生部等基金项目二十多项，发表论文380余篇，其中SCI文章160多篇，主编和参编著作多部。荣获国家科技进步一等奖、二等奖各1项，省部级科技进步奖10项，中国医学科学院科技进步奖、医疗成就奖、全国优秀论文奖多项；曾获美国赛克勒基金青年医师年度奖。

熊长明（通讯作者）

● 北京协和医学院阜外医院教授、博士生导师。

● 发表SCI论文多篇，任中国循环杂志通讯编委，Lancet Respir Med, EHJ, Clinical Respiratory Journal, Life Sciences, 中华医学杂志等多种杂志特约审稿专家。主持和参与20多项国家级和省部级课题；获卫生部科技进步奖三等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖、北京市科技进步奖三等奖等多项荣誉。

郑乐民（通讯作者）

● 北京大学心血管研究所副所长，教育部重点实验室主任助理，基础医学院心脑血管和代谢学科群副主任；心血管代谢与蛋白质组学研究室主任，研究员，博士生导师，专业为病理生理学；现担任中华医学会心血管分会基础学组委员、中国心胸血管麻醉学会精准医学分会副秘书长、北京生理协会血管分会糖脂代谢组组长、中国药理学会心血管药理专业委员会委员、中国病理生理协会青年委员。

● 获得国家自然基金委“优秀青年基金”；中组部“万人计划”青年拔尖人才基金；教育部“新世纪人才基金”。获中华医学奖与省部级奖两项，美国心脏协会“Pre-doctoral Fellowship Award”等。共发表SCI文章123篇，SCI引用超5300次（h-index 37）。

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1卷1期

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1卷4期

2卷1期

期刊简介

“iMeta” 是由威立、肠菌分会和本领域数百位华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表原创研究、方法和综述以促进宏基因组学、微生物组和生物信息学发展。目标是发表前10%(IF > 15)的高影响力论文。期刊特色包括视频投稿、可重复分析、图片打磨、青年编委、前3年免出版费、50万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊发行！

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