麦克林托克和转座基因

1.伟大的发现

转座基因(transposition gene)，又称为转座子(transposon,Tn)，是染色体上一段可移动的DNA片段，它随机分布在染色体上，可从染色体的一个位置跳跃到另一个位置，甚至从一条染色体跳跃到另一条染色体。Tn是可自主复制和移位的基本单位，而且可重复移动。转座基因的移动是生命体对内外环境的改变所做出的反应，并且在生物的生长与演化过程中扮演极为重要的角色。转座子参与染色体基本结构形成，或许构成了进化的基因机制，因此转座基因对生物基因和基因组多样性的形成起关键作用。这是在生物学史上首次提出基因调控模型。

麦克林托克(Mclintock)不仅发现了转座基因和转座基因的Ac-Ds调控体系，而且认为基因突变正是Ac-Ds体系的作用显结果。她认为基因突变受某种控制因子的制约，这种控制因子正式Ac-Ds体系，原因是玉米的Ac-Ds系统能控制许多相异的基因行为，因此一个重要推断是Ac-Ds也能控制任何其它基因的行为，基因的突变可能是此控制体系活动的结果。转座基因改变了孟德尔关于基因固定排列在染色体上的概念，并且在分子水平得到证实。

麦克林托克发现了玉米的Ac/Ds、Spm/dSpm控制体系，以及后来的研究者发现的金鱼草的Tam3转座子。Ac全长4.5kb，两端为11bp反向重复序列，Ds的大小为0.4-4kb，是缺失的Ac。人类基因组序列有35%的转座子序列，大部分与疾病有关。

转座基因对分子生物学和分子遗传学，以及DNA重组技术的生物基因工程、癌症研究和人类基因组技术的发展，具有重要的意义。转座基因与DNA双螺旋结构被生物学家认为是二十世纪最重要的两项生物遗传学发现。

2.麦克林托克

1983年获诺贝尔医学和生物学奖授予麦克林托克，赞誉她在冷泉港实验室独立自主的科研成果“移动的控制基因学说”。她此时81岁，是第一个独立研究获奖的女性科学家。诺贝尔评奖委员会评价她：“在不被同时代的人所理解的情况下，独自一人完成了研究工作。”并称赞说，麦克林托克的成功，其意义远远超越了科学本身，“对于当局来说，保证科学的独立研究是多么重要；对于年轻的科学家来说，则证明简单的手段也能作出巨大的发现。”

最应该注意的是，麦克林托克始终保持科学的好奇心和研究工作的旺盛热情。

麦克林托克1902年出生在美国康涅狄格州首府哈特福德市。从少年时代起，就对事物原理和知识表现出浓厚的兴趣。在二十世记初的美国，开始表现出自由主义的欣欣向荣，尽管后来受到第一次世界大战的影响。麦克林托克的父亲是医生，母亲爱好艺术。父母对儿童的发展主张不压制孩童天性，她的父亲曾打电话给学校说，学生一天在学校6个小时已经够累了，不该再布置家庭作业了。父母不强迫麦克林托克按照社会流行的观念成长，例如：女孩要弹钢琴，学习家政等等。若是这一对独立思考的父母的观点得到流行，单亲家庭而贫困的大学生鲍林就不能在大学遇到他的富有的家政系上学的后晋夫人了。她的母亲喜欢把她带在身边工作，干家务活，幼小的麦克林托克一边看一边思考，事情为什么是这样。

但是，她的父母并没有像费曼的父母一样有意识培养费曼成为一个科学家。费曼的父亲教给幼年的费曼用瓷砖拼起有颜色的图案。费曼后来说，数学就是图案，这是我父亲教给我的观念。1965年47岁的费曼因为费曼图而获得诺贝尔物理学奖。科学的思维有很多，然而费曼通过图案进入科学的世界，这是家庭的良好影响。当麦克林托克显示出智力上的要求时，母亲却忧心忡忡，担心她变成一个大学教授，从而是一个“不属于社会的人，一个奇怪的人”。麦克林托克却发现自己对知识和各种事物的道理有浓厚的兴趣，解答问题的方法出人意外，她感到寻找答案的过程是“一种纯粹的快乐”，得到父亲的支持，最终获得母亲的承认，去康奈尔大学上学。她的父母曾支持她不喜欢某个老师就休学，而且教给她“学校仅仅是成长的一小部分”，这为她将来在盛名后度过漫长的学术孤立期打下了良好的心理基础。她显然也认为科学上的承认和传统的遗传学观念“仅仅是科学的一小部分”。

1919年，17岁的麦克林托克在康奈尔大学农学院上学。麦克林托克对感兴趣的课程表现出惊人的专注。当期终考试时她一看到特别感兴趣的课程试题就兴奋不已，拿笔即答。兴许是太过投入，写名字的时”她居然想不起来自己是谁“。当时的康内尔大学是玉米遗传学的中心，在大三的秋季学期，麦克林托克对遗传学课程的浓厚兴趣，引起了植物育种学家和遗传学家C.B.哈钦森教授的注意。有一天，哈钦森教授打电话给她，建议她选修为研究生设置的遗传学课程。“显然，这通电话决定了我未来的命运，从此之后，我就跟遗传学结下了不解之缘。”与此同时，麦克林托克选修了细胞学课程，研究“遗传因子载体”的染色体。1927年，麦克林托克获得康奈尔大学植物学博士学位，1927年~1931年留校担任讲师。在担任细胞学家兰道夫(Lowell F.Randolph)的助教，发现了玉米细胞中每条染色体的形态特征。

1931年，她与学生哈丽特·克赖顿发表了一项研究《玉米细胞学与遗传学交换之相互关系》，用试验证据证明了遗传重组是细胞减数分裂（配子形成）过程中染色体物质互换的结果。这成为证实基因存在在染色体上的最后一个证断，相关实验则奠定了现代遗传学研究的基础。同期，麦克林托克还对X射线长时间照射引发基因突然变异的现象进行研究，发现了染色体的一种重复行为模式“断裂-融合-桥接循环”。

1936~1941年任职密苏里大学。1941年到华盛顿卡内基研究所遗传部，在纽约冷泉港实验室工作。她的“跳跃基因”学说指出：基因可以从染色体的一个位置跳跃到另一个位置，甚至从一条染色体跳跃到另一条染色体。1938年麦克林托克提出跳跃基因(jumping gene)的概念，转座基因调控系统是她从1944年起，用了6年时间研究玉米的Ac-Ds控制系统，并清晰掌握。根据她的理论，基因在染色体上能够移动位置，进行“转座”或“跳跃”。

1939年当选美国遗传学会副会长。在得到一个稳定的工作前，麦克林托克进行了可称为艰难的求职。

1944年麦克林托克观察到，夏天种植的那批玉米的籽苗幼叶上出现一种奇特的基因变异现象，在幼叶上的一对同源区域中，一半表现为色素减少，而另一半则表现为色素增多。从这一逆向关系中，麦克林托克领悟到，可能是在细胞有丝分裂期间，两个有序关联细胞中的一个得到了另一个细胞所失去的控制因子，而该因子与调节基因突变频率有关，它控制解离因子的染色体解离事件，所以同源区域的色素呈现出逆向关系，这就是Ac因子(Activation，激活)。解离因子是Ds。Ac与Ds构成一个控制体系，其中Ac的活动是自主的，能够自发转座（移位），并控制Ds影响其它基因的表达；Ds的活动是非自主的，因为中间部分缺失，没有转座酶，失去了自发移位功能，只有当基因组上有同一族的自主因子Ac存在时，Ds的跳跃能力才能发挥作用，表现出来解离作用。

遗传学交换实验表明，Ac相当于一个显性因子，它在9号染色体短臂上，Ac与Ds隔开一段距离，却能控制Ds。当精确定位Ac时，发现Ac也可移动，又是一个转座因子。后来的实验又进一步表明，Ds除了能导致染色体解离之外，它还可能引起邻近基因的突变。当Ds跳跃到显性有色基因C附近时，将使C突变为无色隐性基因c，抑制了C的显色功能，于是，在籽粒有色的背景上就出现了无色区域；另一方面，当Ds跳跃到隐性无色基因c附近时，导致c突变为C，于是，在籽粒无色的背景上显示出有色区域。Ds的跳跃非常快，所以它控制的颜色基因时开时闭，在现象上，表现为玉米籽粒上的斑斑点点。当然，这一切都需在Ac存在的情况下才会发生。

1944年当选美国科学院院士，1945年当选美国遗传学会主席。

在1950年发表的《玉米易突变位点的由来与行为》和1951年发表的《染色体结构和基因表达》论文中，麦克林托克提到转座子可能存在于所有的生物体中，起着保证遗传多样性的作用。在1951年的冷泉港生物学专题讨论会上，麦克林托克向同行报告了她的新理论“移动的控制基因学说”，提出遗传基因可以在细胞中自发地转移，能从染色体的一个位置跳到另一个位置，甚至从一条染色体跳到另一条染色体上。她把这种能自发转移的遗传基因称为“TransposableElements”，并进一步阐明，TEs除了具有跳动的特性之外，还具有控制其他基因开闭的作用。

在Ac-Ds体系的背后蕴藏着许多奥秘。麦克林托克发现，Ds-Ac系统在5个已知位点上出现，其中3个与色素形成有关，第4个与淀粉组成有关，第5个与籽粒的形态有关。Ac-Ds体系能控制如此相异的基因行为，麦克林托克由此做出一个重要的推断，它也能控制任何其它基因的行为，所谓基因的突变也许正是它们活动的结果。她的这一推论意义深远，因为经典遗传学的中心概念是把基因的突变看作是随机的、不受控制的，而麦克林托克却猜测突变受某种控制因子的制约，而这种控制因子的行为又是对细胞内外环境的改变所做出的反应。不久她又发现了被称为Spm的另一转座突变调节体系。玉米遗传学方法是与摩尔根的另一种遗传学并列的方法。她坚持用玉米进行研究，而不是果蝇和细菌。

1982年获得诺贝尔医学与生理学奖。

麦克林托克：“倘若你认为自己迈开的步伐是正确的，并且已经掌握了专门的知识，那么，任何人都阻挠不了你。不必理会人们的非难和品头论足。”

麦克林托克说：“我觉得自己获得这种意外的奖赏似乎有些过分。多少年来，我在对于玉米遗传的研究中已获得很多的快乐。我不过是请求玉米帮助我解决一些特殊的问题，并倾听了她奇妙的回答。”

麦克林托克：“我发觉到我越深入研究，它们就越庞大。当我真的进入状态时，我已不再是旁观者，我就在那里，成为整个系统的一部分。和它们在一起，一切都变得庞大。我甚至能看到染色体的内部构造，每个细节都一清二楚。我自己也感到诧异，因为我真的觉得自己跟它们在一起，而它们全都是我的朋友。”

麦克林托克终生未婚，人们尊敬地给了她一个“玉米夫人”的封号。

著名科学期刊《自然》评论麦克林托克写道：“麦克林托克博士独自工作习惯、完全独立的思想，以及把问题彻底弄清楚的非凡业绩，使她在人们的心目中升至先知的崇高地位。”

3.转座基因原理

原核生物和真核生物的基因都有转座子。转座子的类型有：简单转座子、复合转座子和巨型转座子。复合转座子有编码转座酶基因(transposase)和一到数个基因（例如表型基因、调节基因即解离酶、抗抗生素基因、G区倒位酶）。转座酶催化转座子跳跃到新的位置。

高等植物基因组含有大量各式各样的串联重复序列和出现频率很高的散布重复序列（是否可用分布函数），命名为转座子、反转座子、短散布核元件，以及新发现的小型转座子。研究他们中具有移动能力的转座基因对生物基因组多样性的形成所发挥的作用，是现代分子生物学领域的重要内容。例如，玉米的Mu转座子、Ac转座子和矮牵牛的dTpH1转座子。

传统的看法是，而且在一定范围内仍然起到作用，基因和基因间的距离非常稳定，交换和重组只发生在等位基因间。然而转座基因学说认为，在染色体上具有固定位置和顺序的基因，不需通过交换重组或突变，也能进行“跳跃”。1951年麦克林托克首先在玉米中发现了转座基因或转座子Tn。在Ac/Ds调控体系中，Activator自主转座子，而Dissociation非自主转座子。Ds的跳转能力（频率）和转座时间很重要。Ac能使Ds因子活化、转位，并通过Ds控制结构基因的表述。Ds是Ac的缺失突变体，称为解离因子。

转座因子的工作方式有两种：复制型转座(replicative transposition)和非复制型转座(non-replicative transposition) 。非复制转座不改变大小的跳跃，复制转座是基因增加的重要原因。转座工作机制导致基因增加和删减。在激活因子Ac的控制下，转座基因Ds将跳跃到位点，控制位点基因的作用显示和表达，或者引起该基因的失活，并致使产生突变型。而当转座子再次跳跃或切离这一位点时，失活基因的功能又可得一恢复。遗传分析可确定某基因的突变是否由转座子引起。

Ac-Ds就是非复制转座，转座因子直接从原来位置上跳跃到新位置，并留在此位置上。非复制转座仅有转座酶的作用，它的结果是转座因子从原来的位置上跳跃到新的位置上，好像是基因重组，实际是重排，一种基因控制体系，Ds能跳跃到多个位置。保留（保守）转位（conservative transposition）属于非复制转位，它的特点是转座因子的跳跃类似一种入噬菌体的整合作用，此类transposition所用的转座酶是入整合酶（integrase）家族的，能修复原位置。非复制转座因子都比较大，而且供应方的一部分DNA将随同一起转位。

在实验中发现，非复制转座工作方式有供体-转座子-受体三部分，只需要转座酶。一种方式可以直接从供体分子的转座子两端发生双链断裂，施放转座子分子。然后转座子跳跃到受体分子上产生的交错接口处，这是“切割与黏接”（“cut and paste")的方式。而另一种方式是，转座子同受体分子间形成交换结构（crossover structure），受体分子产生的交错单链缺口连接到转座子单链游离末端，这是转座酶切割后产生的，在跳跃位点上产生正向重复序列；最后，所生成的交换结构通过产生缺口（nick）而使转座子跳跃到受体分子。由DNA聚合酶填补缺口，DNA连接酶封闭缺口。供体DNA分子因双链断裂被降解，或者被DNA修复系统识别而得到修复。Ds缺少转座酶，不能自主移动。Ds是解离因子，控制其他基因的表达和表现。

在复制转座试验过程中，复制转座子需要转座酶和解离酶，解离酶作用于复制后的拷贝转座子。跳跃和切离受体位点是两个独立事件。先是由转座酶分别切割供体和受体DNA分子。转座子的末端与受体DNA分子连接，并将转座子复制一份拷贝，生成共整合体中间体共整合体(cointegrat)有转座子的两份拷贝。然后在转座子的两份拷贝间发生类似同源重组的反应，在解离酶的作用下，供体分子同受体分子分开，并且各带一份转座子拷贝。同时受体分子的靶向(药）点序列也重复了一份拷贝。转座结果产生正向重复序列，并且产生复杂的遗传学效应。Tn3等转座因子对同类转座子的跳跃有排他性。

两种控制转座的方法：反义RNA控制，弱启动子和强启动子；甲基化作用DNA。遗传效应有外显子改组，生物进化等。

4.转座基因应用新技术

转座基因不仅可用在分析生物遗传进化中分子作用引起的一些现象，还为基因工程和分子生物学研究提供了强有力的研究工具和实用技术。转座子标签（transposon tagging），又称为转座子示踪法是转座基因应用的新技术，可对未知基因产物的生化性质和表达模式的情况下，分离复制完整的植物基因。原理是：利用转座子的跳跃造成基因突变，以转座子序列为基础，从突变株的基因文库中筛选出带有此转座子的复制，它必定含有与转座子序列相邻的突变基因的部分序列，再利用这部分序列从野生型基因文库中获得完整的基因。1984年，用转座子标签法首先在玉米中分离了bronze基因，该基因编码了玉米花色素合成途径的关键酶——UDP-葡萄糖类黄3-O-葡萄糖基转移酶。此后还利用转座子标签技术分离了许多植物基因。反转录转座子的转座活动在组织培养中能被激活，因此它们是一类很有潜力的转座子标签体系。

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