空军军医大学西京医院陶凌/张富洋团队揭示支链氨基酸

导读

间充质干细胞（MSCs）移植被认为是治疗缺血性心脏病最有临床应用前景的策略之一。尽管动物试验已证实MSCs移植可减轻心肌梗死后病理性重构与心力衰竭，MSCs移植治疗缺血性心脏病的临床效果却尚不理想。移植后MSCs无法耐受局部缺血心肌微环境，细胞大量死亡、定植率低被认为是限制MSCs心肌修复效果的瓶颈问题。

支链氨基酸（BCAA）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是一组可在心脏被高度分解代谢的必需氨基酸。陶凌/张富洋教授团队前期研究发现，心梗后心肌BCAA分解代谢通路显著受阻，导致BCAA在缺血心肌内异常蓄积，进一步引起心肌细胞死亡、病理性重构及心力衰竭。后续临床研究观察到BCAA升高程度与心梗患者不良心血管事件风险呈正相关。然而，BCAA异常蓄积是否影响移植进入缺血心肌MSCs的命运及心肌修复效果仍不清楚。

近日，空军军医大学西京医院陶凌/张富洋教授研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了名为“Excessive branched-chain amino acid accumulation restricts mesenchymal stem cell-based therapy efficacy in myocardial infarction”的研究论文，旨在探讨缺血心肌微环境BCAA的蓄积对移植后MSCs命运和心肌修复效果的影响及潜在机制。

研究人员对WT小鼠和PP2Cm KO（BCAA代谢障碍）小鼠进行心肌梗死（MI）+脂肪来源间充质干细胞（ADSC）心肌点注射的造模。结果显示，与WT小鼠组相比，ADSC在PP2Cm KO小鼠中定植明显减少，抗心肌细胞凋亡、促血管新生和减轻心室重构的心脏保护效果完全丧失，提示缺血心肌高BCAA微环境限制移植后ADSC的存活和心肌修复效果。

图1 缺血心肌BCAA蓄积限制ADSC的存活和心脏保护效果

为了进一步探究BCAA限制ADSC存活和心脏保护效果的机制，研究人员在H2O2模拟的损伤模型下使用梯度浓度的BCAA（0-3.432mM）对ADSC进行孵育，发现BCAA浓度依赖地加剧ADSC的死亡和衰老，并限制其旁分泌修复效果。

图2 BCAA浓度依赖地加剧ADSC的死亡和衰老，并限制其旁分泌保护效果

为进一步探究BCAA对ADSC负面效果的机制，研究人员对0或3.432mM BCAA孵育的ADSC进行转录组测序。GO富集分析和GSEA结果提示细胞死亡、细胞衰老相关条目显著富集，与之前观察到的现象一致。此外，H3K9修饰显著富集，提示BCAA引起了ADSC表观遗传的变化。H3K9me3的丢失与MSC的衰老密切相关。进一步结合免疫荧光、WB和CUT&TAG测序实验，发现BCAA可以浓度依赖地加剧ADSC的H3K9me3丢失。

图3 BCAA浓度依赖地加剧ADSC H3K9me3的丢失

为进一步探究BCAA导致H3K9me3丢失的机制，研究人员检测了BCAA孵育下调控H3K9me3的甲基转移酶和去甲基化酶表达的变化，发现BCAA可显著上调去甲基化酶KDM4E的表达。使用siRNA敲低KDM4E的表达后BCAA所引起的H3K9me3丢失、细胞死亡和衰老表型被显著逆转。进一步结合转录因子预测和生信分析发现BCAA通过mTORC1-DUX4-KDM4E轴调控了H3K9me3的丢失。

图4 mTORC1-DUX4-KDM4E调控H3K9me3的水平

为探索提高ADSC对缺血心肌高BCAA环境耐受能力的手段，研究人员对ADSC进行了PP2Cm的过表达，以期增强ADSC的BCAA代谢能力。体外实验证实PP2Cm过表达减轻了BCAA引起的H3K9me3丢失、细胞死亡和衰老表型。体内实验证实PP2Cm过表达增加了ADSC在体的定植和心肌修复效果。

图5 ADSC的BCAA代谢能力决定了其心肌修复效果

综上所述，缺血心肌BCAA代谢障碍导致BCAA蓄积，通过mTORC1-DUX4-KDM4E-H3K9me3这一“代谢物-信号通路-表观遗传”轴引起了ADSC的死亡和衰老，并制约了ADSC的心肌保护效果。通过增强ADSC的BCAA代谢能力（如过表达PP2Cm）使其耐受缺血心肌高BCAA微环境可以增强ADSC的存活/定植和心脏修复效果。

图6 文献模式图

该研究工作：

（1）首次明确了缺血心肌微环境中蓄积的高BCAA是限制移植后MSC存活和治疗效果的关键代谢因素； 

（2）首次发现BCAA对MSC死亡和衰老的“代谢物-信号通路-表观遗传”调控机制； 

（3）首次证实增强MSC的BCAA代谢能力可以提高MSC对缺血心肌的治疗效果，为临床MSC治疗疾病的转化和应用提供了新的思路。

空军军医大学西京医院心血管内科陶凌、张富洋教授为本文通讯作者，张富洋、胡洸瑜、陈希瑶为本文共同第一作者。该研究工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

期刊： Signal Transduction and Targeted Therapy 影响因子 ： 38.104 客户单位 ：空军军医大学西京医院心血管内科 文章作者 ：空军军医大学西京医院心血管内科博士胡洸瑜 通讯作者 ：空军军医大学西京医院心血管内科陶凌、张富洋教授

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